Cibles Et Mécanismes D'action Des Médicaments

Cibles et mécanismes d’action des médicaments
I. GENERALITES
Dans l’organisme, l’effet d’un médicament (ou ligand -> latin
ligandumn = qui doit se lier) nécessite sa fixation (on parle de
liaison) à une macromolécule (qui est la cible moléculaire), le plus
souvent de nature protéique.
Les cibles sont :
- Des récepteurs membranaires
- Des récepteurs intracellulaires
- Enzymes intra/extracellulaires
- Transporteurs, pompes et canaux ioniques
🡪 Ces différents types de cibles concernent 95% des médicaments

actuels. Pour environ 5% des médicaments, les cibles sont
inconnues (la cible exacte et le mécanisme d’action du
paracétamol, un des médicaments le plus consommé au monde,
sont inconnus).
Les cibles des médicaments sont le plus souvent des protéines synthétisées par les cellules de notre organisme.
Sauf : pour certains médicaments, les cibles ne sont pas des protéines humaines mais des protéines d’un agent
pathogène (parois d’une bactérie, enzymes du virus etc, donc pas de cible de c humaines)
Médicaments anti-infectieux : médicaments qui empêchent la multiplication ou la survie :
- Des bactéries 🡪 antibiotiques
- Des virus 🡪 antiviral
- Des champignons 🡪 antifongiques
- Ou des parasites 🡪 antiparasitaire
Cas particulier : certains médicaments n’agissent pas sur une cible protéique mais via une modification
physico-chimique d’un milieu de l’organisme.
Exemples :
● Antiacide (médicament le Malox : utilisé en cas d’ulcère de l’estomac, gastrique/duodénal : excès de
production d’acide chloridrique HCl dans l’estomac). Ce médicament par un phénomène physico chimique va
augmenter le pH gastrique (à 3 ou 4) dans le liquide gastrique : effet tampon par contact
● Chélateurs d’ions capturent, en cas d’intoxication par un métal, excès d’ions (intoxication au plomb,
hypercalcémie etc pas de cible moléculaire).
Il existe aujourd’hui environ 450 cibles connues de médicament et la

réserve de cibles (cibles pas encore connues, ou alors connues mais pas
encore modulées par un médicament) est supérieure à 10 000 cibles.
Délai d’action :
Le temps qui s’écoule entre la fixation du médicament sur sa cible et la
réponse de l’organisme est variable.
L’effet peut être :
● Immédiat (de quelques millisecondes à quelques minutes)
modification de la réponse cellulaire quasi instantanée
● Retardé (une ou plusieurs heures, voire plusieurs jours). Dans
le cas des effets retardés, une modification de la transcription
génique est impliquée.
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C. Demougeot ; Cibles et mécanismes d’action des médicaments
Un même médicament peut avoir les 2 types d’effets : il peut agir sur des cibles différentes induisant chacune une
réponse (lente ou rapide) ou sur une seule cible qui peut induire une réponse rapide et une réponse lente
II. LES RECEPTEURS

A. Rappels
Les récepteurs sont des structures protéiques présentes au niveau de nos
cellules, qui sont capables de lier un ligand (L), qu’il soit endogène (médiateur
physiologique de l’organisme, produit par nos c) ou exogène (apporté
artificiellement, médicament ou autre par ex pesticide).
Le récepteur est capable de convertir cette interaction ligand-récepteur en
une modification de l’activité de la cellule qui porte le récepteur. Ce processus
met en jeu une transduction du signal, c’est-à-dire une modification des voies
de signalisation cellulaire.
Une même cellule peut porter différents types de récepteurs.

Un même récepteur peut être présent sur plusieurs types cellulaires (exp si
on veut agir sur une CML cardiaque, mais que le R est présent sur d’autres
cellules, sur d’autres organes… EI)
Les ligands endogènes des récepteurs sont des médiateurs de différents

types :
- Neuromédiateur : médiateur qui assure la régulation nerveuse de
l’organisme, action locale de courte distance (synapse) et de courte
durée (transmission synaptique rapidement réversible), synthétisé par un neurone du SNC ou SNP
- Hormones : assurent la régulation endocrine de l’organisme (libérée dans le sang à distance de son lieu
de synthèse et de sécrétion), synthétisé par les cellules endocrines
- Autacoïde = les hormones locales : médiateur synthétisé par tous types de cellules dont l’action est
locale, de courte durée, peu de régulation contrairement aux H. Il assure la régulation paracrine (libéré
par une cellule, agit sur une cellule voisine) et aussi la régulation autocrine (libéré par une cellule, agit sur
la même cellule qui l’a libéré).
Exemples d’autacoïde : monoxyde d’azote (NO), prostaglandine.
B. Les deux types de ligands des récepteurs

Les médicaments qui se lient aux récepteurs sont des ligands appelés soit
agoniste, soit antagoniste d’un R à un médiateur :
- Agoniste du R : ligand qui active le récepteur. Il mime les effets
du ligand endogène / médiateur physiologique = agoniste
endogène. Un médicament peut être un agoniste exogène du R.
- Antagoniste du R : ligand qui n’est pas capable d’activer le

récepteur, bien qu’il se fixe dessus (capable de se lier au R). Il n’a
aucun effet propre (pas d’activation du signal IC), mais il
empêche l’agoniste endogène d’activer le récepteur, d’où une
modification indirecte du fonctionnement cellulaire.
Antagoniste et agoniste : spécifique d’un récepteur, pas utilisé pour des enzymes.
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C. Récepteurs membranaires
1. Généralités
Ce sont des glycoprotéines transmembranaires, insérés dans la membrane plasmique. Ces récepteurs fixent des
ligands sur un site bien précis de leur face extracellulaire. Ce type de récepteur peut être activé tant par des ligands
hydrosolubles (=hydrophile) que liposolubles (peuvent passer les membranes, donc peuvent se fixer sur R IC et EC).
Donc un grand nombre de ligands peuvent se fixer aux R mbr
Il existe 3 grands types de récepteurs membranaires :

- Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)
- Récepteurs à activité enzymatique (guanylate cyclase, tyrosine kinase, binaire)
- Récepteurs incluant un canal ionique = les récepteurs canaux
Selon le type de cellules qui portent le récepteur, la fixation du ligand va modifier :

- Son activité sécrétoire (récepteur porté soit par un neurone 🡪 neuromédiateur, ou une cellule endocrine
libérant une hormone ou exocrine libérant un produit de sécrétion exocrine)
- Son activité contractile : cellule musculaire lisse, cellule musculaire striée cardiaque, cellule musculaire striée
squelettique (léio, rhabdo, cardiomyocyte)
- Son activité métabolique : lorsque le récepteur est porté par une cellule jouant un rôle dans le métabolisme
glucidique, lipidique ou protidique... Exemple de modification métabolique : hépatocyte, adipocyte.
2. Les récepteurs couplés aux protéines G

Autres dénominations pour ces récepteurs : récepteurs à 7
domaines transmembranaires = récepteurs à 7 hélices
transmembranaires = récepteurs heptahélicoïdaux.
Ils constituent la plus grande classe de récepteurs aux médiateurs
et sont la cible d’environ 25% des médicaments actuels.
Ils sont constitués de 3 éléments de nature peptidique :
- Le récepteur
- La protéine G trimérique de transduction
- L’effecteur de la protéine G
a) Récepteur
C’est une glycoprotéine transmembranaire comportant une chaine de
plusieurs centaines d’acides aminés organisés en 7 segments (=domaines =
hélice) transmembranaires qui définissent un puit étroit et profond
(environ 20 A°), au fond duquel se trouve une poche hydrophobe contenant
les acides aminés impliqués dans la fixation des ligands. Interaction non
covalente.
Les 7 segments ou hélices sont reliés entre eux par des boucles
polypeptidiques. L’extrémité COOH (C terminale) est intracellulaire et
contient des sites de phosphorylation par des protéines kinases (impliqué dans la désensibilisation).
La boucle cytoplasmique reliant le segment 5 au segment 6 est impliquée dans le couplage du récepteur à la
protéine G et contient également de nb sites de phosphorylations.
Le récepteur β-2 est un des récepteurs à l’adrénaline. Adrénaline, petite molécule,
s’insère dans une zone particulière et est donc agoniste au R, elle réalise une liaison avec
certain AA du R.
Les segments transmembranaires définissent un puits étroit et profond au fond
duquel se trouvent une poche contenant les acides-aminés impliqués dans la fixation des
ligands.
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b) Protéines G trimériques de transduction
Localisées à la face cytosolique de la membrane, elles assurent la
transduction du signal, c’est-à-dire l’activation d’un effecteur en
réponse à la fixation d’un agoniste.
Première composante d’une cascade d’amplification cellulaire d’un
signal, car elles sont à l’interface entre un ligand extracellulaire
(agoniste endogène ou exogène) et un effecteur intracellulaire
(enzyme, canal ionique) dont l’activation va produire des messagers
intracellulaires.
Le mécanisme d’amplification (particulier des RCPG) :
1 agoniste = active 1R = qui active plusieurs protéines G = qui
activent chacune plusieurs effecteurs
⮚ Structure
Ce sont des hétérotrimères composées de 3 sous unités nommées α, β
et γ :
● Les sous-unités β et γ (ou dimère βγ) sont identiques d’une
protéine G à l’autre. Ce dimère participe principalement à
l’ancrage de la protéine G à la membrane plasmique.
● La sous-unité α détermine la spécificité de la protéine G
pour l’effecteur.
Il ne faut pas confondre les protéines G trimériques avec les petites
protéines G monomériques, qui constituent la super famille des
protéines Ras : elles ont des fonctions différentes.
On distingue 3 grandes familles de protéines G selon le

type de la sous-unité α. (donc alpha s, alpha i ou o et alpha q
ou 11)
Le tableau n’est pas exhaustif car chaque protéine G modifie
l’activité d’autres effecteurs : canaux potassiques, canaux
calciques, canaux sodiques, canaux chlorures, des tyrosines
kinases, PDE, PLA2…
Un même médicament peut activer différents RCPG ayant

des couplages différents.
Exemple :
Noradrénaline (neuromédiateurs) ou adrénaline (hormone), médiateurs endogènes également utilisés comme
médicaments d’urgence (souvent cardiovasculaire), sont agonistes des R (adrénergique ou noradrénergique) :
- alpha 1 : couplés à Gq
- alpha 2 : couplés à Gi
- Bêta 1 et 2 : couplés à Gs
Pour connaître l’effet de ces médicaments sur un organe donné, il suffira de connaître quel type de R est
prédominant.
Au niveau des vaisseaux sanguins, les R alpha 1 sont majoritaires donc c’est la protéine Gq qui sera activé, mais au
niveau du cœur ce sont les R Beta 1 donc ce sera une protéine Gs qui sera activée.
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⮚ Fonctionnement des protéines G trimériques
PG : activité GTPase intrinsèque
Il repose sur un cycle fonctionnel important :
1ère étape : état de repos. En l’absence d’agoniste, la

sous-unité α porte un GDP (🡪 protéine G :
Guanosyle diphosphate). Les 3 unités sont associées
et ne sont liées ni au récepteur, ni à l’effecteur.
Forme inactive de la protéine G.
2ème étape : la fixation de l’agoniste sur le récepteur

induit un changement conformationnel du
récepteur qui favorise la formation du complexe
récepteur–protéine G. Ceci provoque un échange
GDP avec un GTP et la sous-unité α se dissocie du
dimère β-γ. La sous-unité α qui porte le GTP
représente la forme activée de la protéine G.
3ème étape : elle se dissocie du récepteur et se fixe

sur l’effecteur dont elle module l’activité.
4ème étape : la sous-unité α possède une activité

GTPasique intrinsèque qui conduit à l’hydrolyse du
GTP. Ceci induit l’arrêt de la modulation de
l’activité de l’effecteur et la dissociation de
l’effecteur. Fin de la transduction du signal. La
sous-unité α qui porte un GDP s’associe à nouveau
au dimère β-γ. Un nouveau cycle peut
recommencer : état de repos.
le “G” des protéines G vient de “GTPases”
c) Les principaux effecteurs des protéines G
⮚ Adénylyl cyclase = Adénylate cyclase
C’est une enzyme, une glycoprotéine transmembranaire

qui transforme l’ATP en AMP3’5’ cyclique qui est le second
messager ou messager intracellualire, le 1er messager étant
l’agoniste lié au R.
Le premier messager est l’agoniste.
La principale cible de l’AMPc est une protéine kinase

AMPc dépendante qui s’appelle la protéine kinase A (PKA),
qui phosphoryle les protéines substrats et entraine des
effets cellulaires immédiats et/ou retardés.
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Dans ce dernier cas, les effets sont dus à la
phosphorylation d’un facteur de transcription AMPc
dépendant qui est le facteur CREB : (cAMP Responsive
Element Binding Protein).
La dégradation de l’AMPc en AMP5’ est assurée par des phosphodiestérases (PDE), des nucléotides cycliques.
RCPGs +AC Augmente AMPc IC

RCPGi -AC diminue AMPc IC
Tout ne passe pas par la PKA (exp nœud sinusal du ❤)
Quels sont les effets immédiats d’une augmentation du taux d’AMPc IC en fonction du type cellulaire ?
- Quand on augmente le taux d’AMPc suite à l’activation d’un récepteur et que le récepteur est situé sur une cellule
sécrétoire (neurones, c endocrine, c exocrine), il y a augmentation de la sécrétion.
- Au niveau d’une cellule musculaire lisse, cette augmentation entraine la relaxation musculaire (exp chute de la
tension)
- Au niveau d’une cellule musculaire striée cardiaque (cardiomyocyte), cela entraine la contraction de la cellule
Une diminution du taux d’AMPc grâce à un agoniste de Gi 🡪 effets

inverse.
⮚ Phospholipase C = PLC β
Les phospholipases sont des enzymes qui hydrolysent les liaisons

esters des phospholipides.
RCPGq active la PLC
La PLC est une enzyme transmembranaire qui dégrade le
phosphatidylinositol 4, 5 diphosphate (PIP2) membranaire en 2
seconds messagers :
- IP3 (inositol triphosphate)
- DAG (diacyl glycérol)
L’IP3 est libéré dans le cytosol et active (agoniste) un récepteur

canal inséré dans la membrane du RE (ou réticulum sarcoplasmique), principale réserve de calcium intracellulaire.
Permet l’ouverture du canal qui est perméable au Ca2+, il en résulte une augmentation du taux de calcium libre
cytosolique qui est l’initiateur de nombreuses voies et module de très nombreux processus calcium dépendants.
Le DAG reste associé à la membrane et active la protéine kinase C (PKC) selon un processus dépendant du
calcium. L’augmentation du taux de calcium cytosolique permet de faire migrer la PKC du cytosol vers la membrane
plasmique. Lorsque celle-ci est activée, elle peut phosphoryler un tas de protéines et de substrats.
IP3 et DAG agissent donc de concert
3ème messager : Calcium

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Quels sont les effets d’une augmentation du Ca2+ libre cytosolique ? (effets immédiats)
- Cellules sécrétoires, cette augmentation augmente la sécrétion/exocytose (processus Ca dépendant)
- Cellule musculaire lisse, cela donne une contraction
- Cellule musculaire striée (sqt ou cardiaque) : contraction
Diminution du médiateur entraine l’effet inverse
⮚ Les canaux ioniques

Les protéines G peuvent ouvrir ou au contraire fermer un canal ionique.
Exemple : le canal potassique dont l’ouverture est induite par la protéine Gi couplée au récepteur M2 (récepteur
muscarinique à l’acétylcholine) sur les cellules du nœud sinusal et du nœud auriculo-ventriculaire (tissu nodal), au
niveau des oreillettes cardiaques.
Acétylcholine : neuromédiateur liberé par le SNA parasympathique (autonome ou végétatif)
Noradrénaline : NM du SNA sympathique
Tissu nodal permet la dépolarisation spontanée et donc le fait que le cœur batte tout seul.
Nœud sinusal = pace maker cardiaque, sa dépolarisation conditionne la vitesse (environ 70 bpm/min chez l’homme
adulte)
Noeud auriculo ventriculaire : permet la conduction de la dépolarisation entre les oreillettes et les ventricules.
L’activation de la protéine Gi permet

l’ouverture du canal K+ (qui est plus
concentré au niveau intracellulaire) donc
l’ouverture du canal entraine une sortie de K+
de la cellule, ce qui entraine une
hyperpolarisation membranaire. Lorsqu’une
c est hyperpolarisée, il est compliqué de la
dépolariser donc l’activation de Gi entraine
une baisse de l’excitabilité de ces cellules et
leur aptitude à émettre des potentiels
d’action. Le nœud sinusal émet moins de
potentiel d’action ce qui ralenti la fréquence cardiaque sous l’effet de l’Ach grâce à une hyperpolarisation
membranaire 🡪 c’est un effet de bradycardie.
Les RM2 = RCPGi (récepteurs muscariniques) cardiaques sont présents au niveau du T nodal : nœud sinusal et nœud
auriculo-ventriculaire. La fixation de l’ach permet l’ouverture du canal K+ donc sortie de K+, hyperpolarisation de la
mb, baisse de l’excitabilité, besoin d’une intensité supraliminaire pour être excitée donc freine le cœur. Besoin d’un
tonus parasympathique cardiaque qui freine notre cœur tout le temps. Nous sommes en bradycardie.
Nœud sinusal = pacemaker impose le rythme cardiaque.
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Les protéines G représentent la première composante d’une cascade d’amplification cellulaire d’un signal car elles
sont à l’interface entre un ligand extracellulaire et un effecteur intracellulaire dont l’activation va produire des
messagers intracellulaires.
Un récepteur va activer plusieurs protéines G. Une protéine G va activer plusieurs effecteurs. Chaque adénylate
cyclase va transformer plusieurs ATP en AMPc etc.
A partir d’un signal unique 🡪 cascade d’amplification du message.
3% de notre génome code des RCPG
3. Les récepteurs enzymes = récepteurs à activité enzymatique

Ces récepteurs sont des protéines transmembranaires. Le site de liaison de l’agoniste est situé au niveau de
l’extrémité extra cellulaire et l’activité enzymatique, au niveau de l’extrémité intracellulaire. La fixation de l’agoniste
conduit à l’activation de l’activité enzymatique du récepteur. Du coté intra cellulaire on rencontre également des sites
de phosphorylation qui peuvent modifier l’activité du r.
a) Récepteur à activité guanylate cyclase (membranaire)

Ce récepteur est activé par deux hormones d’origine cardiaque (produite par le cœur) (peu sélectif) :
- Le peptide natriurétique auriculaire (ANP) produit par les oreillettes cardiaques
- Le peptide natriurétique cérébrale (BNP) produit par les ventricules cardiaques
L’activation de ce récepteur conduit à la transformation du GTP en GMPc, par son activité guanylate cyclase.
Augmentation du GMPc, qui active la PKG, qui phosphoryle des protéines substrats et active des PDE qui dégradent
le GMPc en GMP5’ pour arrêter le signal.
Ce récepteur, pour l’instant, n’est pas la cible de médicaments.

Cependant, un médicament permet indirectement d’augmenter l’activation du R : un inhibiteur de la néprilysine
(sacubitril), l’enzyme de dégradation des peptides natriurétiques. Il est utilisé dans le traitement de l’insuffisance
cardiaque.
Néprilysine se trouve à la surface

des vaisseaux sanguins et est
inhibée par Sacubitril ce qui
entraine l’augmentation du nombre
d’agoniste dans le sang et donc une
activation plus importante des R et
de leurs effets.
b) Récepteur à activité protéine kinase

Ces récepteurs sont activés physiologiquement par un grand nombre de médiateurs regroupant l’insuline et des
facteurs de croissance des cellules (= protéines nécessaires à la prolifération ou à la différenciation des cellules).
⮚ Le récepteur à l’insuline
C’est un récepteur tétramérique constitué de 2 chaines α extracellulaires reliées par des
ponts disulfures à 2 chaines β transmembranaires portant activité enzymatique TK.
Le domaine extracellulaire porte le site de liaison de l’agoniste et le domaine
intracellulaire porte un domaine à activité tyrosine kinase (capacité à phosphoryler un
hydroxyle d’une tyrosine). Besoin d’ATP
Le domaine intracellulaire porte également des résidus tyrosine susceptibles
d’autophosphorylation.
⮚ Les récepteurs aux facteurs de
croissance
Les récepteurs aux facteurs de
croissance sont monomériques et portent sur la
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face intracellulaire un domaine à activité tyrosine kinase ou sérine-thréonine kinase. Ce domaine porte également
des sites d’autophosphorylation.
L’activation de ce type de récepteur par un agoniste conduit :
- À une dimérisation du récepteur (s’associe à un autre récepteur monomérique de la membrane)
- À l’autophosphorylation du récepteur (P° mutuelle)
- À l’activation de l’activité kinase du dimère
Ces récepteurs enzymes phosphorylés assurent

- soit des phosphorylations de protéines cytosoliques (exemple PLC gamma),
- soit un ancrage pour des protéines adaptatrices qui recrutent d’autres enzymes (p85 pour la PI3 Kinase, l° IRS
permettant l’activation des voies de signalisation IC).
Il en résulte une modulation des voies de signalisation aboutissant généralement à une modification de la
transcription des gènes. On observe donc souvent des effets retardés, mais aussi des effets immédiats dans le cas de
l’insuline.
L’insuline induit également des effets immédiats sur le métabolisme énergétique (GLUT 4).
Interruption du signal :
- Dissociation de l’agoniste du récepteur interrompt son activité kinase.
- Les phosphorylations induites par l’activation du récepteur sont levées par des protéines phosphatases 🡪
déphosphorylation.
c) Récepteurs couplés à une activité protéines kinases = récepteurs binaires

Ils sont assimilés aux récepteurs enzymes mais sont de structure différente. Ils sont constitués d’une protéine
transmembranaire, fixant l’agoniste, et ils sont capables d’activer une protéine kinase cytosolique (2 protéines
distinctes portent l’activité : le récepteur, et la protéine kinase cytosolique 🡪 faux récepteurs enzymes).
R ne porte pas lui-même l’activité enzymatique
Exemple de médiateur qui active ces récepteurs binaires :

- Cytokines : messagers intercellulaires qui jouent un rôle majeur dans
les défenses immunitaires, voie JAK
(premiers inhibiteurs de JAK K pour traiter la
polyarthrite rhumatoïde), interleukine 6 =
pro-inflammatoire
- Hormone de croissance (GH)
- Facteurs de croissance des cellules souches
sanguines (par exemple : EPO =
érythropoïétine 🡪 cellules souches se
transforment en globule rouge et le G-CSF =
facteur de croissance des polynucléaires
neutrophiles qui font partie des globules
blancs)
Effets de types retardés
d) Médicaments agissant sur ces récepteurs

Stratégies pharmacologiques modulant l’activité des R
Ces récepteurs sont la cible de nombreux médicaments qui ont des mécanismes d’action très différents les uns des
autres.
Les R à activité kinase ou assimilés sont la cible de nombreux médicaments qui :
- potentialisent/miment l’effet des ligands endogènes : agonistes de ces R
- visent à inhiber l’activité des R à activité tyrosine kinase et diminuer l’effet des agonistes endogènes
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Activant le R en administrant un agoniste du R
Ac = anticorps Ou peptides chimiques
- Inhibant le R en administrant un
▪ Antagoniste du R
● D’origine chimique, de synthèse
● D’origine immunologique : anticorps
anti-récepteur qui empêchent la fixation de l’agoniste
▪ Composé qui forme un complexe avec
l’agoniste physiologique/endogène du récepteur
empêchant ainsi sa liaison au récepteur (origine
immunologique, anticorps, ou origine chimique)
● Anticorps anti agoniste : exp anti TNF
alpha (maladie rhumatologique)
▪ Inhibiteurs de l’activité kinase du R (entrée
dans la cellule nécessaire, passage de la mb), l° sur le site
de l° ATP
La DCI = Dénomination Commune Internationale. Nom scientifique international attribué par l’OMS à chaque
préparation pharmaceutique. La DCI est un terme commun à tous les pays dans le monde. En général différent du
nom chimique et du nom de spécialité/fantaisie du médicament
Par exemple : paracétamol (DCI du médicament) 🡪 Efferalgan, Dafalgan, doliprane (nom de spécialité/marque), +
nom chimique.
La DCI des médicaments se terminant par :

- «-inib» caractérise les médicaments inhibiteurs de protéines kinases, c’est-à-dire un médicament qui bloque
le site de liaison de l’ATP sur les récepteurs à activité tyrosine kinase, donc il n’y a plus de P’.
- «-mab» désigne un anticorps-médicament. Monoclonal antibody
Exemple de récepteur à activité tyrosine kinase, cible de médicaments :
- Le récepteur à l’insuline (seule H hypoglycémiante de l’organisme produite par les cellules β des ilots de
Langerhans du pancréas).
Seul traitement du diabète de type 1 : diabète insulinodépendant, qui est une maladie caractérisée par la
destruction totale auto-immune de cellules β de Langerhans. Carence totale en insuline physiologique.
Traitement par hormonothérapie substitutive : on injecte pluri quotidiennement de l’insuline humaine
recombinante ou des analogues de l’insuline, agonistes du récepteur afin d’activer ce dernier. C’est le seul
traitement et il est vital.
- Anticorps anti-R à l’interleukine 6 (IL-6)
L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire.
Elle est produite en grande quantité dans une maladie inflammatoire chronique rhumatismale, la
polyarthrite rhumatoïde.
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Tocilizumab (DCI) ROACTEMRA (fantaisie) est un Anticorps anti-R à l’IL-6 : c’est un antagoniste du R à l’IL-6
qui va empêcher l’IL-6 produite en quantités anormalement élevées d’exercer ses effets délétères sur les
articulations.
- Inhibiteur d’activité tyrosine kinase
Les leucémies myéloïdes chroniques (LMC) sont un type de leucémies caractérisé par la présence d’un
chromosome anormal (Philadelphie) qui comporte un gène anormal qui code une protéine de fusion bcr-abl
qui possède une activité tyrosine kinase permanente à l’origine d’une prolifération pathologique des
globules blancs.
Imatininib (DCI) GLIVEC est un inhibiteur d’activité tyrosine kinase, traitement de première intention de la
LMC à chromosome Philadelphie.
4. Les récepteurs incluant un canal ionique ou récepteur canal

Ces récepteurs sont constitués de plusieurs sous-unités
protéiques à 4 hélices transmembranaires chacune, associées en
oligomères transmembranaires. Toujours une hélice impliquée
dans le pore du canal, zone de passage
La liaison de l’agoniste à son site spécifique entraine

l’ouverture du canal, qui fait partie intégrante du récepteur.
Le canal laisse alors passer une espèce ionique précise, qui se

déplace le long de son gradient électrochimique. En pratique, l’ion
suit le gradient chimique, c’est-à-dire qu’il se déplace du milieu où il est le plus concentré vers le milieu le moins
concentré. Mais il suit aussi sont gradient électrique (charge), pour le Na+ les 2 gradient sont dans le même sens mais
pour le K+ ils sont dans le sens opposé (concentration : sort, électrique : rentre). En pratique l’ion suit le gradient de
concentration.
Les ligands endogènes de ces récepteurs sont des neuromédiateurs.

Ces récepteurs possèdent de nombreux sites de régulation allostérique : ce sont des sites présents sur le
récepteur mais différents du site de liaison de l’agoniste. La fixation d’un modulateur allostérique/d’un médicament
sur ces sites change la conformation du site de liaison de l’agoniste induisant inhibition/diminution ou
potentialisation de la capacité de fixation de l’agoniste sur le récepteur et donc de son effet.
a) Les récepteurs canaux perméables au sodium Na+

L’activation de ces récepteurs entraine une entrée de sodium dans la cellule, ce qui provoque une dépolarisation
membranaire si la cellule est excitable.
Exemple 1 : récepteur nicotinique à l’acétylcholine (Ach) à 5ssu qui laisse passer Na+
On le trouve :
- Dans le système nerveux central
- Au niveau des ganglions du système nerveux autonome (végétatif)
- Au niveau des systèmes nerveux sympathique (libération ach activant la lib de
noradrénaline par le N post synaptique, effecteurs : CML, c sécrétrices, cœur) et
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parasympathique (N post ganglionnaire cholinergique, lib ach agissant sur les mêmes effecteurs)
- Au niveau de la plaque motrice = jonction neuromusculaire (motoneurone et CMSS) située sur les muscles
striés squelettiques
Ach 🡪 RN 🡪 contraction musculaire
Les antagonistes du récepteur nicotinique : curare. Ce sont des médicaments utilisés en chirurgie et en anesthésie
réanimation, pour entrainer une paralysie musculaire, plus de contraction/fasciculation des MSS = mettre au repos
les muscles respiratoire avant incision ou avant intubation trachéale afin de le mettre sous respiration artificielle. Ils
paralysent les muscles striés.
Ils peuvent aussi servir d’agoniste du R (nicotine NICORETTE, varénicline CHAMPIX) puisqu’ils aident aussi au sevrage
tabagique.
Exemple 2: le récepteur 5HT-3 NM, l’endogène est la sérotonine, R canal sodique

Les antagonistes : (dont le DCI se fini par « -sétrons » , ex ondansétron ZOPHREN) ce sont les plus puissants
antiémétiques (lutte contre le vomissement) 🡪 très utilisé chimiothérapies anti-cancéreuses qui induisent beaucoup
de vomissements
b) Les récepteurs canaux perméables au calcium Ca2+

L’activation de ces récepteurs entraine une entrée de calcium dans la cellule à l’origine d’une dépolarisation
membranaire. Ces récepteurs ne sont pas des cibles très importantes aux médicaments.
Récepteur NMDA au glutamate : Neuromédiateur excitateur du système nerveux central.

Antagoniste du RNMDA, mémantine (DCI), EBIXA utilisé comme traitement de la maladie d’Alzheimer.
Rq : certains R-canaux perméables au calcium ne sont pas localisés sur la membrane plasmique mais sur la
membrane du réticulum sarcoplasmique : R à l’IP3 et RYR (ou par ex le R à la ryanodine).
c) Les récepteurs canaux perméables au chlore

L’activation du récepteur entraine une entrée de chlore dans la cellule, à l’origine d’une hyperpolarisation
membranaire. Diminue la capacité de la c de former un PA.
Exemple : Récepteur GABA A, neuromédiateur inhibiteur du système nerveux central = GABA.

🡪 Famille des benzodiazépines, utilisés comme anxiolytiques ou hypnotiques sont des modulateurs allostériques
positifs du R-GABA A. Ce ne sont pas des agonistes mais ils se fixent sur les sites de régulation allostérique permet
d’augmenter la fréquence d’ouverture du canal Cl- contenu
dans ce récepteur, en présence de GABA. Potentialise l’effet
de l’agoniste sur le R.
Médicaments : (ex : bromazépam LEXOMIL, diazépam
VALIUM, alprazolam XANAX…) : utilisé comme anxiolytique.
Nombreux modulateurs allostériques (positifs) dont certains

sont utilisés comme médicaments.
D. Récepteurs intracellulaires
1. Généralités
Les récepteurs intracellulaires constituent une superfamille de protéines qui se lient à l’ADN afin de réprimer ou
d’augmenter la transcription de gènes en ARNm. Les récepteurs intracellulaires sont donc des facteurs de
transcription activés par la liaison d’un agoniste.
Ces récepteurs peuvent avoir 2 localisations intracellulaires :
- Dans le noyau de la cellule : dans ce cas, l’agoniste pénètre dans le noyau et se fixe directement au récepteur,
le complexe ligand-récepteur se liant ensuite à l’ADN (R nucléaire)
- Dans le cytosol : dans ce cas, l’agoniste pénètre dans la

cellule, se fixe au récepteur cytosolique et c’est le
12
complexe ligand-récepteur qui migre dans le noyau pour se lier ensuite à l’ADN
Compte tenu de leur localisation intracellulaire, ces récepteurs sont forcément activés par des ligands lipophiles,
c’est-à-dire capables de traverser passivement la membrane plasmique.
2. Les différents récepteurs intracellulaires

Il existe une cinquantaine de récepteurs intracellulaires connus
dont une vingtaine sont des récepteurs orphelins, c’est-à-dire dont le
ligand endogène est inconnu. (donc qui pourront peut-être être plus
tard des cibles médicamenteuses)
LE TABLEAU EST A CONNAITRE

Stéroïdes : précurseur est le cholestérol, donc lipophile
Vit D : carence ostéoporose

Vit A : ADEK
3. La structure générale
Ils possèdent tous une structure de base commune avec un domaine C de liaison à l’ADN, qui interagit avec l’ADN
au niveau d’une séquence nommée HRE (Hormone Response Element).
Ils possèdent un domaine E de liaison du ligand, qui participe à la dimérisation du récepteur et qui possède un
motif de transactivation AF2.
Le domaine AB porte un motif de

transactivation nommé AF1.
Sur les sites AF1 et AF2, se fixent des

protéines qui sont des cofacteurs, pouvant soit abolir
(des corépresseurs) ou décupler (coactivateurs)
l’activité transcriptionnelle du récepteur après
fixation du ligand.
4. Médicaments et récepteurs intracellulaires

Les médicaments qui ciblent ces récepteurs sont soit
Utilisation d’un agoniste d’un récepteur intracellulaire 🡪 augmentation de l’affinité du récepteur pour la
séquence HRE de l’ADN.
Des agonistes : glucocorticoïdes, miment les effets des corticoïdes endogènes antiinflammatoires – pilule
contraceptive oestroprogestative – VED vit D🡪 traitement du rachitisme, ostéoporose etc – hormones thyroïdiennes
pour traiter une hypothyroïdie = Levothyrox (3ème médicament le + utilisé en France) : T4, quand on enlève la
thyroïde.
Des antagonistes : sa liaison au R intracellulaire induit la formation d’un complexe médicament-R qui ne peut pas se
fixer sur l’ADN.
13
- Spironolactone ALDACTONE : antagoniste du R MR de l’aldostérone (médicament utilisé comme diurétique)
- Tamoxifène : antagoniste du R ER (aux estrogènes) qui est utilisé dans les cancers du sein
estrogéno-dépendants.
Les effets des agonistes ou antagonistes de ces récepteurs sont des effets retardés car ces médicaments modifient
la transcription de gènes, puis soit ils augmentent la synthèse de protéines et/ou ils diminuent la synthèse de
protéines.
Dans ce dernier cas, les effets se manifestent quand les protéines déjà synthétisées sont dégradées. De plus,
l’effet de ces médicaments peut persister après l’arrêt du traitement (délai vraiment long).
Délai d’action des médicaments agissant sur des récepteurs intracellulaires :
Les effets des agonistes ou des antagonistes de ces récepteurs sont des effets retardés.
Exemple 1 : effets d’agonistes du R intracellulaire -> glucocorticoïdes

Dimérisation du R qui entre dans le noyau et se lie à HRE ce qui entraine une
modification de la transcription de nombreux gènes donc d’ARNm et la
synthèse de protéines. Parmi les protéines modifiée par un médicament de
type Solupred, on peut citer :
- La lipocortine = annexine 1, dont la production va être augmentée,
c’est un inhibiteur naturel de la PLA2 qui permet de décrocher l’acide
arachidonique (AG à 20 C) des mp qui sera utilisé pour synthétiser
des médiateurs de l’inflammation, de la douleur, de l’allergie : les
prostaglandines (inflammation et Douleur), des thromboxane
(inflammation), leucotriène (inflammation et allergie). Ces
médiateurs s’appellent des éicosanoïdes.
- Les cytokines, dont la production va être diminuée, et des cytokines
pro-inflammatoires comme TNF-alpha ou IL1
Un même médicament peut donc à la fois faire diminuer et augmenter la
production d’une protéine. Ce n’est pas parce qu’on utilise un agoniste qu’on
va forcément augmenter la synthèse protéique.
Le Solupred est un excellent anti-inflammatoire et anti-allergique de par sa
double action de diminution et d’augmentation.
Exemple 2 : effets d’un antagoniste de R intracellulaire : spironolactone

L’aldostérone est l’hormone de la rétention hydrosodée (agit au niveau
du tubule rénal pour diminuer l’élimination urinaire d’eau et de Na+).
C’est l’agoniste endogène des R MR.
Le néphron (l’unité fonctionnelle du rein), va permettre de filtrer le
plasma et de former l’urine qui va s’écouler dans le tubule rénal, et
cette urine primitive subit des réabsorptions et des sécrétion afin de
devenir de l’urine mature. Au niveau des capillaire sanguins se trouve
l’aldostérone qui diffuse dans le MEC et les c épithéliales du rein (les c
du tube collecteur) dans lesquels se trouvent le R MR. Il y a alors
fixation de l’aldostérone sur le R qui se fixe à l’ADN et transcription du
gène.
Du coté luminal se trouve des canaux sodique qui transportent le sodium de l’urine primitive aux c épithéliales puis
d’autres transporteurs pour amener le Na dans le milieu sanguin : c’est une réabsorption du sodium de l’urine.
La spironolactone ALDACTONE est un antagoniste des R MR, utilisée

comme diurétique (= médicament qui augmente la quantité d’urines
éliminées par jour) en cas d’hyperaldostéronisme.
14
Dans certaines conditions pathologiques, il existe une hypersécrétion d’aldostérone (aldostéronisme).
Il y a une expression accrue des récepteurs : il y a augmentation de la
perméabilité au sodium. Augmentation de la réabsorption de Na, rétention
hydrosodée.
Quand il y a absorption de sodium, il y a absorption d’eau : on aboutit à
une rétention hydrosodée.
Donc traitement par un antagoniste au R MR : spironolatone

Arrêt de la synthèse excessive des canaux sodiques, et ceux présents sont
recyclés et dégradés. Retour à l’état basal de notre c malgré l’hypersécrétion.
En pratique on diminue la réaction hydrosodée qui diminue le nombre de
canaux sodiques donc on élimine plus de Na par les urines ainsi que d’eau.
Effet natriurétique : on élimine sodium + eau
Effet diurétique : on élimine de l’eau
24h = délai entre l’antagoniste se lie au R bloque l’effet naturel, et que les R
soient dégradés.
III. LES TRANSPORTEURS MEMBRANAIRES
A. Généralités
Les membranes cellulaires sont imperméables aux molécules hydrophiles (par ex. comme les ions) et aux
molécules polaires (les acides aminés, le glucose…). Le passage d’un ion ou d’un soluté de part et d’autre d’une
membrane met en jeu des protéines
transmembranaires de trois types :
- Les canaux ioniques : protéines impliquées dans

le passage membranaire d’un ion donné, selon
son gradient de concentration
- Les pompes ioniques = protéines à activité

ATPasique = ATPase : elles assurent un
transport uni- (cotransporteurs, symports) ou
bidirectionnel (échangeur, antiports)
d’ions et elles déterminent un transport actif car nécessitant l’hydrolyse de l’ATP
- Les transporteurs : protéines qui assurent un transport unidirectionnel (cotransporteurs = symports) ou

bidirectionnel (échangeurs = antiports) selon le gradient de concentration de la ou des molécules
transportées. Transport passif (il ne consomme pas d’ATP) = diffusion facilitée. Ils sont peu sélectifs et
transportent des ions (les mêmes que les ATPases + HCO3 - , Cl- ), des solutés (glucose, métabolites), ou des
neuromédiateurs. Symport ou antiport.
Le transport peut être net de charge = électro neutre (pas de modification de charge) ou alors électrogène = qui
induit une modification du potentiel membranaire. Exemple : canal sodium/calcium : 3Na+ qui entre et 1Ca++ qui
sort donc transport électrogène.
La plupart des canaux, pompes et transporteurs sont localisés sur la MP, mais il en existe aussi sur la membrane
des organites intracellulaire (RE, RS, vésicules synaptiques)
B. Les pompes ioniques ou ATPase

Les ATPases rétablissent les gradients ioniques après ouverture des canaux ioniques.
15
1. Na+/K+ ATPase
Elle est localisée dans la membrane plasmique de toutes les
cellules animales et elle couple l’hydrolyse de l’ATP à un transport
électrogène de K+ et de Na+.
Elle est essentiellement activée par une augmentation du taux de
sodium intracellulaire ou une augmentation du taux de K+
extracellulaire. Sortie de 3Na+ entrée de 2K+
Comment retenir ?
- Le Sodium Sort :)
Exemple de médicament qui a pour cible cette ATPase : les

digitaliques = digoxine (DCI)
Produit d’origine naturel, qui est extrait des feuilles de digital
(pourpre ou de la digital laineuse).
La digoxine est utilisée en partie pour ses propriétés inotrope
positives (= qui augmente la force de contraction du myocarde).
La digoxine se fixe sur un site extracellulaire de la Na+/K+ ATPase

(c’est le site de fixation du K+). Elle inhibe la pompe. Cette
inhibition conduit à une augmentation du taux de Na+
intracellulaire, qui inverse l’échangeur Na+/Ca++ et augmente le
taux de Ca2+ intracellulaire 🡪 augmentation de la contractilité du
myocarde (puisque cellule musculaire striée cardiaque). Effet inotrope positif
2. H+/K+ ATPase = pompe à protons

Elle est localisée sélectivement sur les cellules pariétales de l’estomac.
Son rôle est d’échanger, lors de l’hydrolyse de l’ATP, 2 H+ du cytosol des cellules pariétales contre 2 K+ de la
lumière de l’estomac.
Elle permet donc l’acidification du milieu gastrique.
Les médicaments qui inhibent cette pompe, les IPP (Inhibiteur de la Pompe à Protons (font parties des
médicaments les + prescrits)) sont utilisés comme antiulcéreux car ils diminuent la production d’HCl dans la lumière
gastrique. Ils font partie de la classe thérapeutique des antisécrétoires gastrique.
Leur DCI se termine par « -prazole ».
Ils sont utilisés comme antiulcéreux : l’ulcère gastro-duodénal est une maladie définie par une perte de substance
de la paroi de l’estomac ou du duodénum, due à un déséquilibre entre les facteurs protecteurs (sécrétion de mucus
et de bicarbonate) et les facteurs d'agression (sécrétion d’acide chlorhydrique) de la paroi.
Ulcère gastroduodénal est une maladie caractérisée par une perte de muqueuse de la paroi de l’estomac ou du
duodénum qui résulte d’un déséquilibre entre les facteurs protecteurs de la muqueuse gastrique (mucus
bicarbonaté) et des facteurs d’agression (sécrétion d’acide chlorhydrique HCl). Pompe modulée par les R à
l’histamine qui peut activer des R H2, RCPGs de l’AC : augmentation AMPc phosphoryle pompe à proton et stimule
son activité. L’histamine vient des ECL : elles reçoivent l’ach du S parasympathique, active le RCPGq = RM1…
Libération d’histamine
La pompe à protons est activée quand elle est phosphorylée (par la PKA).
notre estomac est probablement le milieu le plus acide de notre organisme puisqu’à jeun, le pH est d’environ 1 ou
2 parce que nous produisons de l’HCl et la pompe libère 2 protons en échange de 2K+. Puis il y a combinaison des
protons avec du chlore pour former l’acide chlorhydrique.
(apprendre le schéma)
Les médicaments antiulcéreux sont des :
- Inhibiteurs de la pompe à protons, IPP : Esoméprazole, pantoprazole. « -prazole »
- Antagonistes des R-H2 : Ranitidine, Famotidine. Diminution de production d’HCl. « -tidine »
16
Antagoniste pour les récepteurs M1 a été utilisé, mais moins efficace que les IPP et les antagonistes H2 et
récepteurs muscariniques dans d’autres endroits 🡪 beaucoup d’effet indésirables.
C. Les transporteurs
Ils ne possèdent pas d’activité ATPasique. Ils puisent l’énergie nécessaire à leur fonctionnement dans le flux d’ions
qui entrent ou sortent des cellules selon leur gradient de concentration.
1. Echangeur Na+/Ca2+
C’est un anticorps présent sur la membrane plasmique de toutes les cellules excitables. Il est particulièrement
actif dans les cellules excitables (notamment les cellules cardiaques et neuronales). Dans les conditions
physiologiques, il assure l’entrée de 3 Na+ contre la sortie d’un Ca2+ : c’est un antiport électrogénique (excès de 2
charges + à l’intérieur de la c)
Il fonctionne en synergie avec la Na+/K+ ATPase et les Ca2+ ATPase. Son activité est inversée après la prise de
digoxine
2. Co-transporteur Na+/K+/Cl-
C’est un transporteur localisé au niveau de l’épithélium
des tubules rénaux, où il joue un rôle dans les transports
transépithéliaux. Il s’agit d’un symport qui assure la
réabsorption par le tubule rénal de 2Cl-, un Na+ et un K+.
L’inhibition de ce transporteur est utilisée pour induire

un effet diurétique (augmentation de la diurèse, cad
augmentation de la sécrétion urinaire) et natriurétique
(augmentation des éliminations urinaires de Na+).
L’eau suit le Na+ (si élimination de Na+ 🡪 élimination
d’eau).
L’inhibiteur de ce transporteur est le furosémide
LASILIX. Diurétique le plus utilisé. Effet immédiat, utilisable
en urgence, le plus efficace. Schéma de son mécanisme
d’action.
L’effet du furosémide est un effet immédiat contrairement à celui de la spironolactone
3. Système de recapture des

neuromédiateurs
Une fois libéré dans la fente synaptique par
exocytose, une partie des neuromédiateurs
libérés est recaptée par le neurone pré
synaptique via des transporteurs membranaires plus
ou moins sélectifs de chaque neuromédiateur.
Les systèmes de recapture des monoamines du
SNC : noradrénaline et adrénaline (NET),
sérotonine (SERT), et dopamine (DAT) assurent un
co-transport NM-Na+-Cl-.
Les inhibiteurs de NET et/ou SERT diminuent la

recapture de noradrénaline et sérotonine et
augmentent ainsi leur taux dans la fente
synaptique. Ils sont utilisés comme
antidépresseurs.
Ex : SEROPLEX citalopram, inhibiteur sélectif de SERT (empêche la recapture de la sérotonine donc on renforce ses
effets).
17
Ex : EFFEXOR venlafaxine inhibiteur non sélectif de SERT et NET (empêche la recapture de la sérotonine et de la
noradrénaline).
La cocaïne, drogue illicite psychoactive, est un inhibiteur non sélectif de SERT, NET et DAT = elle augmente les
neurotransmissions dopaminergiques, noradrénergiques et sérotoninergiques.
Médiateur important : noradrénaline. Le transporteur est NET (en anglais : norepinephrine).

4 monoamines=neuroaminergiques
Cotransporteur MA. Puis envésiculé à nouveau
Dopamine : DAT.
Noradrénaline et adrénaline : NET (Norepinephrine)
Sérotonine : SERT 🡪 Cotransport neuromédiateur Na+/Cl-.
Ces transporteurs sont importants en thérapeutique, notamment pour des médicaments utilisés comme
antidépresseurs, inhibant le système de recapture des MA :
- Inhibiteurs sélectifs de SERT 🡪 augmentation de la neurotransmission par la sérotonine. Le PROZAC (DCI :
fluoxétine) IRSS
- Inhibiteur non sélectif SERT et NET : augmente la neurotransmission par la noradrénaline et la sérotonine
venlafaxine EFFEXOR, inhibiteur de la recapture, augmentation MA dans la fente synaptique, augmente
l’activation des R au NM, renforce la neurotransmission.
Dépression : carence en sérotonine cérébrale, et la noradrénaline.
Cocaïne : drogue illicite qui présente plusieurs mécanismes d’action. C’est un inhibiteur non sélectif des transporteurs
NET, DAT et SERT, inhibiteur des systèmes de recapture des MA 🡪 Augmentation de la neurotransmission centrale par
la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine.
D. Les canaux ioniques

On distingue plusieurs canaux selon le mécanisme impliqué dans leur activation :
- Les canaux voltage-dépendant = canaux potentiels-dépendant qui répondent à une stimulation électrique,
c’est-à-dire que leur état d’ouverture est contrôlé par la variation du potentiel de membrane. Le plus
souvent, ces canaux sont ouverts par une dépolarisation membranaire mais certains canaux seront ouverts
suite à une hyperpolarisation membranaire.
- Les canaux peuvent aussi répondre à une stimulation chimique : dans ce cas, le stimulus peut être soit un
neuromédiateur (cf. les récepteurs canaux de la membrane plasmique), un second messager (par exemple
IP3 🡪 RIP3 du RE/RS) ou encore ATP, qui peut se fixer directement sur un canal et modifier sa cinétique de
fonctionnement (ex. : canal potassique ATP dépendant).
- Autre type de canal ionique : canaux sous la dépendance d’une protéine G. Ils sont les effecteurs mis en jeu
lors de la liaison d’un agoniste à un RCPG (RM2 à l’ach cardiaque couplé à un canal K+)
1. Les canaux ioniques voltage-dépendant

a) Propriétés générales
Ces canaux ont une capacité de transfert ionique élevée. Ils sont sélectifs d’un ion donné (essentiellement Na+,
K+, Ca2+), et sensibles à des inhibiteurs spécifiques. Ils existent sous différents états.
Exemple : les canaux activés par une dépolarisation. 3 états
▪ Etat ouvert : membrane plasmique est dépolarisée
▪ Etat fermé activable : quand membrane est au
potentiel de repos
▪ Etat fermé inactivable : quand la dépolarisation
membranaire se prolonge ; dans ce cas, le canal ne
peut pas répondre immédiatement à un nouveau
stimulus électrique 🡪 détermine une période
réfractaire pour le canal. Protection de la c.
La fixation d’un médicament sur ce type de canal est
dépendante de son état.
18
b) Canaux Na+ voltage-dépendants
Ces canaux jouent un rôle majeur dans la phase de dépolarisation du potentiel d’action notamment au niveau des
neurones.
La dépolarisation des neurones dépend de l’ouverture de canaux
sodique potentiel dépendants.
Neurone : les inhibiteurs des canaux Na+ voltage-dépendant sont
utilisés :
- Comme anesthésiques locaux : lorsqu’ils sont appliqués à
proximité d’un nerf, ils diminuent la conduction nerveuse du
message sensitif douloureux transporté par ce nerf
(empêchent la dépolarisation).
EMLA : prélocaïne – lidocaïne : 2 inhibiteurs
Lidocaïne 🡪 injectée au niveau de la gencive. « - ocaïne »
1er anesthésique local (cocaïne) a été utilisé comme
anesthésiant. Structure chimique de la cocaïne 🡪 amélioration des propriétés des anesthésiques locales.
Inhibiteur canaux Na+ dépendant, anciennement utilisé pour les opérations ophtalmologiques notamment (+
effets psychoactifs)
- Comme antiépileptique : dans ce cas, ils sont utilisés par voie générale (orale) et ils diminuent la fréquence
de génération des potentiels d’action neuronaux (DEPAKINE = valproate de sodium). Diminue la probabilité
de décharges neuronales
Cellule musculaire cardiaque contractile et les cellules du faisceau

de His et du faisceau de Purkinje 🡪 cellule cardiaque à réponse
rapide.
Les inhibiteurs des canaux sodiques sont aussi utilisés comme
antiarythmiques (traite les troubles du rythme cardiaque), car ils
vont diminuer les potentiels d’action au niveau de ces cellules
myocardiques cardiaques et celles du T nodal
Ex. : lidocaïne 🡪 XYLOCARDE, par injection.
Lidocaïne effets différents selon le lieu d’injection.
c) Canaux K+ voltage-dépendants
Ils sont impliqués dans la phase de repolarisation du potentiel d’action. Les médicaments inhibiteurs de ces
canaux sont utilisés comme antiarythmiques (indications cardiovasculaires).
Exemple : amiodarone 🡪 CORDARONE
d) Canaux Ca++ voltage-dépendant

Il existe 4 types de canaux calciques voltage-dépendant (types L, T, N, P), qui diffèrent par leur localisation et leur
seuil d’activation. Seuls les canaux de types L sont la cible de médicaments. Ils jouent un rôle dans la phase de
dépolarisation du potentiel d’action de nombreuses cellules. Les cellules musculaires lisses (notamment vasculaires)
et les cellules cardiaques à réponse lente. Parmi ces cellules 🡪 cellules du nœud sinusal, et du nœud
auriculo-ventriculaire.
Les médicaments inhibiteurs de ces canaux calciques voltage-dépendant de type L (« inhibiteurs calciques ») ont
des :
- Propriétés vasodilatatrices (relaxation du muscle lisse vasculaire) : diminution de la pression artérielle,
utilisés comme antihypertenseurs. Exemple : AMLOR amlodipine
- Propriétés bradycardisantes : diminution de la fréquence cardiaque, au niveau du nœud sinusal, utilisés
comme antiarythmiques.
19
2. Les canaux potassiques ATP dépendants
Ils ont été initialement caractérisés au niveau des
cellules β des ilots de Langerhans du pancréas. Ces canaux
sont des hétéro-octamères, constitués de 4 sous-unités
KIR, qui forment le pore du canal et 4 sous-unités SUR
(Sulfonyl Urea Receptor), qui portent le site de fixation de
l’ATP et des médicaments (les sulfonyles urée) activateurs
ou inhibiteurs de ce canal.
ATP est un régulateur, non pas substrat

Leur rôle est de coupler l’activité métabolique d’une
cellule (le rapport ATP/ADP) avec son activité électrique,
c’est-à-dire le rapport entre le taux de K+ intra / le taux de
potassium extracellulaire.
Une augmentation du taux d’ATP intracellulaire

ferme le canal, induit une augmentation du taux de
potassium intracellulaire et la dépolarisation de la
membrane cellulaire qui porte le canal.
Au niveau pancréatique, la fermeture du canal

est à l’origine de la sécrétion d’insuline. Les
inhibiteurs du canal potassique ATP dépendant
sont des médicaments qui augmentent la sécrétion
d’insuline. Mime l’effet de l’ATP intracellulaire.
Ils sont utilisés dans le traitement du diabète
non-insulino dépendant (type II) 🡪 hyperglycémie
chronique due à une carence relative en insuline.
Ces médicaments = sulfonylurées = sulfamides
antidiabétiques ou hypoglycémiants
Par exemple DIAMICRON gliclazide
les sulfonylurées vont entrainer la fermeture du

canal donc vont avoir le même effet que l’ATP mais tout le temps ce qui va favoriser la production d’insuline.
IV. LES ENZYMES
A. Généralités
Les enzymes sont des protéines douées d’activité catalytique, c’est-à-dire qu’elles transforment un substrat en
différents produits de réaction. Le substrat est reconnu par un nombre limité d’acides aminés de l’enzyme, qui
constitue le site actif ou site catalytique de l’enzyme. Les enzymes sont la cible de très nombreux médicaments
(environ 25% des médicaments actuels).
Le plus souvent, les médicaments sont sous forme :

- Inhibiteurs (le + souvent)
- De cofacteurs (molécules non protéiques nécessaires à l’activité catalytique de l’enzyme mais non
transformées au cours de la réaction) :
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Coenzymes (molécules organiques, le plus souvent des vitamines) ou des ions
Exemple : Mg2+ 🡪 cofacteur de + de 200 enzymes : troubles du rythme cardiaque, traitement antiarythmique
Vitamine B9 (acide folique) 🡪 coenzyme pour la synthèse des bases puriques. Médicament de référence, administré
pour prévenir les anomalies embryonnaires de fermeture du tube neural.
● Les enzymes peuvent être des activateurs enzymatiques.

Exemple : activateur du plasminogène, qui est une enzyme qui dégrade les caillots sanguins qui obturent une artère
en cas d’infarctus du myocarde ou d’AVC .
ACTILYSE, alteplase
● Les enzymes elles-mêmes peuvent être utilisées comme médicament :

Exemple : utilisation d’extrait pancréatique (lipase, protéases, amylases) pour traiter l’insuffisance pancréatique
exocrine, qui survient en cas de mucoviscidose CREON.
La réaction enzyme-substrat met en jeu 3 étapes :

- Reconnaissance enzyme et substrat puis liaison non covalente entre les 2 et formation d’un complexe
enzyme-substrat au niveau du site actif
- Modification des liaisons chimiques entre l’enzyme et le substrat pour former un état de transition, état à
haute énergie, très instable. La structure chimique est alors intermédiaire entre le substrat et les produits de
réaction
- Libération des produits de réaction et la régénération de l’enzyme
La réaction enzyme-substrat est caractérisée par plusieurs variables :

- La vitesse de la réaction, qui dépend de la quantité de substrat
disponible. Quand l’enzyme est saturée en substrat, la vitesse v est
égale à Vmax, c’est-à-dire la vitesse maximale de la réaction.
- Km = la constante de Michaelis, qui caractérise l’affinité du substrat
pour l’enzyme et qui se définit comme la concentration en substrat
pour laquelle la vitesse de la réaction est égale à Vmax/2
Remarque : la différence entre la réaction enzyme-substrat et

ligand-récepteur réside dans le fait que le substrat est modifié au
cours de la réaction enzymatique alors que le ligand est identique
avant et après l’interaction avec le récepteur.
B. Les inhibiteurs enzymatiques
1. Généralités
Un inhibiteur enzymatique est un médicament qui se fixe à une enzyme et
diminue son activité avec plusieurs conséquences.
⮚ Inhibition de la biosynthèse de métabolites (produit de la réaction enzymatique) dont l’accumulation contribue

à une pathologie.
Exemples :
- Dans la goutte, maladie articulaire inflammatoire rhumatismale, secondaire à une hyperuricémie = excès
d’acide urique
🡪 Médicament qui inhibe la Xanthine oxydase = enzyme de synthèse de l’acide urique. Ex : allopurinol ZYLORIC
21
- Hypercholestérolémie
🡪 Médicament qui inhibe une des enzymes de synthèse du cholestérol (« -statines » DCI) inhibe l’HMG Coa
réductase
ex : atorvastatine TAHOR, simvastatine ZOCOR
⮚ Inhibition de catabolisme de molécules endogènes (substrat) dont le déficit contribue à une pathologie
Exemples :
- Alzheimer : déficit en acétylcholine (au niveau du SNC),
neurodégénérative = dégénérescence des N
cholinergiques de l’hippocampe
- Ex : maladie de Parkinson = déficit cérébral en dopamine
= on administre un inhibiteur de la Monoamine Oxydase
de type B, enzyme qui dégrade la dopamine
(Ex : sélégiline DEPRENYL)
🡪 Médicament qui inhibe acétylcholinestérase, qui est l’enzyme
de dégradation de l’acétylcholine (donépésil ARICEPT) on vise à
renforcer la transmission cholinergique
⮚ Inhibition d’enzymes présentes sélectivement chez des agents infectieux, uniquement exprimées par des c des
agents pathogènes. Le médicament est sans effet sur les enzymes de notre organisme
2. Les différents inhibiteurs enzymatiques

a) Inhibiteurs réversibles
L’inhibiteur se lie à l’enzyme par des liaisons non covalentes (liaison hydrogène, de Van der Waals ou liaison
ionique)
•Inhibiteurs réversibles compétitifs

Très fréquents parmi les
médicaments. L’inhibiteur a une
structure proche de celle du
substrat (= analogue de substrat). Il se
lie sur le site actif de l’enzyme et
empêche la réaction catalytique. Il est en
compétition avec le substrat au
niveau du site catalytique.
Avantage :
L’effet du médicament est facilement réversible. En effet, si on augmente la quantité de substrat, on déplace
l’inhibiteur de l’enzyme et on retrouve l’effet du substrat endogène. Permet de réverser l’inhibiteur enzymatique,
permet de limiter la toxicité (en augmentant la qt en substrat) et les EI de ces inhibiteurs. Dépend de la quantité et
de l’affinité de l’effecteur par rapport au substrat
Inconvénient :
La concentration en inhibiteur doit être très stable au niveau de l’enzyme, en raison de la compétition avec le
substrat endogène. Ces médicaments vont devoir s’administrer avec des administrations répétées ou avec des formes
galéniques adaptées. Et suivi du traitement important.
Le plus fréquent parmi les inhibiteurs compétitifs.
•Inhibiteurs réversibles incompétitifs

L’inhibiteur se lie au complexe enzyme-substrat
et non à l’enzyme libre. Généralement, l’inhibiteur
ne se lie à l’enzyme qu’après fixation du substrat.
22
En effet, la liaison du substrat sur l’enzyme entraine une modification de la conformation de l’enzyme qui révèle un
site de fixation pour l’inhibiteur. L’inhibiteur, en retour, modifie la conformation du site actif de l’enzyme et empêche
la réaction.
Avantage :
Les effets de ces inhibiteurs sont insensibles à une augmentation de la concentration au substrat.
Inconvénient :
L’inhibiteur est quasiment sans effet en cas de faible concentration en substrat.
Inutilisable dans le cas où on veut traiter le déficit du S.
Aujourd’hui, ce type d’inhibiteur est très peu fréquent en pharmacologie.
•Inhibiteurs réversibles non compétitifs (ou allostériques)

L’inhibiteur a une structure différente de celle du
substrat (non analogue). Il se lie à l’enzyme sur un site
différent du site actif (= un site allostérique), entrainant une
modification de la conformation du site actif, qui réduit ainsi
l’affinité de l’enzyme pour son substrat. Donc diminue
l’activité catalytique = Inhibiteur allostérique.
Ce type d’inhibiteur peut se lier à la fois sur l’enzyme
libre et sur le complexe enzyme liée au substrat.
Avantage :
Ils sont efficaces, quelle que soit la concentration en substrat. Ils sont très sélectifs de l’enzyme cible, car les sites
allostériques sont très différents d’une enzyme à l’autre.
Inconvénient :
Leur développement nécessite d’avoir identifié la structure des sites allostériques d’une enzyme, sites qui sont
parfois nombreux.
Ce type de médicament est peu fréquent, mais fait l’objet de très nombreuses recherches. Car plus on est sélectif de
l’enzyme moins on risque d’entrainer des effets indésirable en inhibant d’autres enzymes qu’on voudrait pas inhiber.
b) Inhibiteurs enzymatiques irréversibles

Ils s’appellent également inactivateurs enzymatiques. Ces inhibiteurs se lient par des liaisons covalentes avec un
groupe fonctionnel de l’enzyme, indispensables à l’activité catalytique. Ils diminuent la quantité totale d’enzymes
disponible.
•Les marqueurs d’affinité

Ce sont des analogues structuraux du substrat, qui présentent une très forte affinité pour le site actif (=site
catalytique) de l’enzyme. Ils forment une liaison covalente avec l’enzyme et l’inactivent.
Exemple : l’aspirine = acide

acétylsalicylique
Médicament le + utilisé au monde
L’acide acétylsalicylique réagit avec la
fonction OH d’une sérine du site actif des COX,
cette sérine est acétylée définitivement (= la
fonction acétyle de l'aspirine se fixe sur
l'oxygène de la sérine). L’E ne peut plus lier le substrat.
Inhibition des cyclooxygénases = COX qui sont
les E de l’organisme qui transforment
23
l’acide arachidonique en prostaglandines et thromboxane qui sont des médiateurs autacoïdes impliqués dans
l’inflammation, la douleur, la fièvre et l’agrégation plaquettaire (premier stade de l’hémostase).
Donc aspirine a un effet antiinflammatoire, antipyrétique, anti agrégants plaquettaire et antidouleur (antalgique).
•Les inhibiteurs suicides

L’inhibiteur suicide est un analogue du
substrat à réactivité chimique latente, qui se
lie à l’enzyme et subit une
transformation par l’enzyme.
Cette transformation crée une
nouvelle fonction chimique réactive sur
l’inhibiteur, qui lui permet alors de
former une liaison covalente avec
l’enzyme et ainsi l’inactiver. L’enzyme entraine sa propre inactivation, elle se suicide
Intérêt : Ces inhibiteurs, sont très sélectifs d’une enzyme donnée, car ils doivent avoir une affinité par le site
catalytique et doivent être transformés. Ce sont des inhibiteurs qui sont faiblement générateur d’effets indésirables.
Exemple d’inhibiteurs suicides :

- sélégiline DEPRENYL : inhibiteur de la mono-amine oxydase B (IMAO B), enzyme qui dégrade les monoamines
cérébrales, dont la Dopamine, utilisé comme antiparkinsonien
- Allopurinol ZYLORIC : inhibiteur de la xanthine oxydase, enzyme de synthèse de l’acide urique, présent en
excès en cas de goutte
Je demande DCI et nom des médicaments des médicaments qui sont dans le polycopié.
! Remarques :
● L’inhibition observée avec un inhibiteur irréversible est durable, (15jours à 3 semaines environ) puisqu’elle ne
sera levée qu’après synthèse de novo d’une enzyme. L’effet de l’inhibiteur persiste après l’arrêt du traitement
(aspirine 8-10jrs avant que l’effet s’arrête)
(Ex 15 jours-3 sem avec la sélégiline).
● La durée d’action de ce type d’inhibiteur dépend donc uniquement de la durée de vie de l’enzyme (pas du
niveau plasmatique).
● L’action du médicament se poursuit, même après l’arrêt de la prise de celui-ci. Ceci est à prendre en compte
en cas d’interaction médicamenteuse. Il faudra un délai entre l’arrêt du médicament inhibiteur et la prise du
médicament qui interfère avec celui-ci.
● Ex : il faut attendre 15 jours entre l’arrêt du traitement par Sélégiline (IMAO B)(inhibiteur de la moamine
oxydase) et le début d’un traitement par venlafaxine (inh de SERT et NET) (antidépresseur, inhibiteur de la
recapture) pour éviter un excès de monoamines cérébrales
● DEPRENYL (célégiline) : contre-indiqué avec le IRSS (antidépresseur).
● Il faut respecter un délai de 15 jours entre l’arrêt de DEPRENYL et le début d’un traitement d’antidépresseur
(IRSS) → sinon le patient va avoir un excès de sérotonine.
Aspirine : acide acétylsalicylique. C’est un inhibiteur irréversible qui agit comme marqueur d’affinité. Il inhibe de
façon irréversibles les cyclo-oxygénases, qui sont des enzymes impliquées dans la synthèse des prostaglandines et
des thromboxanes (médiateur à action autocrine et paracrine = autacoïde), qui jouent un rôle dans la douleur, la
fièvre, l’inflammation (prostaglandines), et l’agrégation plaquettaire (contrôle de l’hémostase : thromboxane A2).
Cela explique pourquoi l’aspirine est utilisée comme antalgique (contre la douleur), antipyrétique (combat la
fièvre), anti-inflammatoire, et antiagrégant plaquettaire (fluidifie le sang).
24
Le caractère irréversible de l’inhibition des COX explique son effet antiagrégant plaquettaire puissant, effet que ne
possèdent pas les inhibiteurs réversibles des COX.
Autre conséquence : en cas d’intervention chirurgicale hémorragique, l’aspirine devra être arrêtée 8 jours avant
l’opération car l’effet antiagrégant plaquettaire persiste après arrêt du traitement pendant la durée de vie des
plaquettes (qui est d’environ 8 jours).
La cellule endothéliale a un noyau,

donc peut synthétiser des enzymes.
V. CONCLUSION (prends le diapo c’est + beau)

Comment prévoir l’effet d’un médicament sur l’organisme ?
o Doit connaître le mécanisme d’action du médicament, c’est-à-dire quelle cible, quelle interaction avec la
cible. Médicament inhibiteur de quelque chose : la cible est une enzyme, un canal ionique, une ATPase ou un
transporteur, mais on ne peut pas utiliser « antagoniste », qui désigne forcément un récepteur (s’oppose aux
effets de l’agoniste endogène). (Ant)agoniste du R de tel médiateur/ mais activateur ou inhibiteur de tout le
reste
o Où est située la cible dans l’organisme ? Quelles cellules, quels tissus, quels organes…
o Quelle est la fonction physiologique de la cible ?
→ En déduire l’effet de l’interaction d’un médicament avec sa cible

On peut donc connaître l’effet thérapeutique et les effets indésirables, et les interactions médicamenteuses
d’ordre pharmacodynamique (pourquoi tel médicament est contradictoire avec celui-ci). et ainsi comprendre
comment un nouveau médicament agit sur une nouvelle cible.
Exemple : donépézil ARICEPT, utilisé dans le traitement de la maladie d’Alzheimer. La maladie d’Alzheimer est une
maladie neurodégénérative caractérisée par la perte de neurones cholinergiques du SNC = déficit cérébral en
acétylcholine.
Neurodégénérescence sélective de neurones cholinergiques.
Prise par voie orale, distribution dans tout l’organisme. Mauvais rapport bénéfice risque car grand nombre d’effets
indésirables.
❖ 1. Connaître son mécanisme d’action

- Quelle cible : Acétylcholinestérase (AchE), enzyme qui dégrade l’acétylcholine (NM)
- Quelle interaction avec la cible : inhibiteur compétitif réversible de l’enzyme donc analogue du substrat.
❖ Quel type d’interaction avec la cible ?
25
- Acétylcholinestérase est la cible, et l’interaction avec la cible : inhibiteur compétitif réversible de
l’acétylcholine estérase. Enzyme ecto membranaire
Dégradation de l’acétylcholine → en choline et en acide acétique.
❖ Où est située la cible dans l’organisme ?

- Enzyme présente dans la fente synaptique de toutes les synapses cholinergiques dont les neurones
présynaptiques libèrent de l’acétylcholine.
❖ Quelle est sa fonction physiologique ?

- Enzyme qui dégrade l’acétylcholine en choline
et acide acétique. Elle diminue la
neurotransmission par l’acétylcholine.
❖ Quel est l’effet du médicament ?

- Le médicament empêche la dégradation de
l’acétylcholine, donc augmentation de la
neurotransmission par l’acétylcholine =
augmente l’activation de tous les R
cholinergiques
❖ Où sont les récepteurs à l’acétylcholine dans l’organisme ?

- Dans le SNC. Inhibiteur : augmentation de la quantité d’acétylcholine dans les synapses, on compense le
déficit en acétylcholine. C’est l’effet thérapeutique recherché : : on veut compenser le déficit en Ach
caractéristique de la maladie d’Alzheimer.
- Au niveau de la plaque motrice (au niveau du muscle strié squelettique) : ce sont des récepteurs de type
nicotinique. Le médicament augmente la quantité d’acétylcholine dans la synapse de la jonction
neuromusculaire 🡪 entraine la contraction (↑ activation des R Na+ → entrée de Na+ → dépolarisation→
contraction musculaire). Formation de crampes au début du traitement : c’est un effet indésirable.
- Au niveau de tous les organes innervés par le SN autonome parasympathique : sur les effecteurs de ce
système on trouve des récepteurs muscariniques (RCPG) au niveau des muscles lisses (vessie, iris, bronche,
intestin), récepteur de type M3 -> RCPGq
Des cellules musculaires lisses, couplés aux protéines Gq (RM3). Cela entraine une contraction du muscle
porteur : ↑ ach → ↑RM3 → + PLC → IP3 → ↑Ca2+ → contraction
On trouve ces récepteurs sur le muscle lisse bronchique, ce qui cause des bronchospasmes, c’est-à-dire des
crises d’asthme, bronchoconstriction, donc médicament à risque chez les asthmatiques. Sur la paroi
vésicale, le médicament est responsable de fuite urinaire et incontinence par contraction vésicale. On les
trouve aussi au niveau du muscle lisse intestinal, ce qui entraine des diarrhées chez le patient, augmentation
du péristaltisme, motilité intestinale.
• Du cœur : récepteur M2, qui sont couplés à Gi au niveau du nœud sinusal : ouvrent un canal K+. Donc
parmi les effets indésirables de ce médicament, on observe une diminution du rythme cardiaque :
bradycardie.
Ach → ↑RM2 → ouverture canaux K+ → hyperpolarisation → ↓fréquence des PA → bradycardie
• Des glandes exocrines : RM3 (Gq) 🡪 le médicament augmente les sécrétions digestives, pancréatique,
respiratoire. Augmentation des sécrétions digestives (salivaire, gastrique, pancréatique), respiratoires
(nasale, bronchique), de l’œil (larmes, humeur aqueuse). Donc augmentation de la production de
larmes 🡪 larmoiement. Le patient peut aussi être sujet à une hypersialorrhée (augmentation de la
production de salive).
↑Ach → ↑RM3 → PLC/IP3/Ca2+ → ↑sécrétions
26
• Au niveau des cellules ECL (M3), le médicament augmente la libération d’histamine, et donc la quantité
d’HCl. Cela expose à un risque d’agression de la muqueuse gastrique, ce qui peut aboutir à un ulcère ou
à une aggravation de celui-ci.
↑Ach → ↑RM1 → ↑libération d’histamine → RH2 → activation de la pompe à H+ → sécrétion acide
HAS dérembourse ce médicaments car rapport efficacité/Effets indésirable faible
Remarques :
- Utilisez la bonne terminologie :
Les médicaments qui inhibent une enzyme, ou qui bloquent une ATPase, un canal ionique ou un transporteur sont
nommés « inhibiteurs » de la cible.
Ne pas utiliser le terme « antagoniste » qui s’applique aux R des médiateurs : l’antagoniste s’oppose à l’effet d’un
agoniste endogène « anti-agoniste ».
Un médicament « anti-quelque chose » n’est pas forcément un antagoniste de R ou un inhibiteur d’une cible !
Exemples :
- Antiparkinsonien agoniste des R de la dopamine
- antalgiques (« anti-douleur ») agoniste des R de la morphine
- anxiolytique (« anti-anxiété ») modulateurs allostériques positifs du R GABA A
- un antagoniste de R ou un inhibiteur d’un canal, transporteur ou d’une enzyme n’abolit pas la fonction biologique
assurée par la cible moléculaire mais la réduit, aux doses utilisées en thérapeutique
Exemples :
- un inhibiteur de la pompe à protons diminue très fortement la sécrétion acide gastrique, mais ne l’annule pas
totalement
- un antagoniste des R Béta 1 cardiaque induit une bradycardie (ralentit le cœur) mais ne l’arrête pas !
27
28

Cibles Et Mécanismes D'action Des Médicaments

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Cibles et mécanismes d’action des médicaments

🡪 Ces différents types de cibles concernent 95% des médicaments

Il existe aujourd’hui environ 450 cibles connues de médicament et la

II. LES RECEPTEURS

Une même cellule peut porter différents types de récepteurs.

Les ligands endogènes des récepteurs sont des médiateurs de différents

B. Les deux types de ligands des récepteurs

- Antagoniste du R : ligand qui n’est pas capable d’activer le

Il existe 3 grands types de récepteurs membranaires :

Selon le type de cellules qui portent le récepteur, la fixation du ligand va modifier :

2. Les récepteurs couplés aux protéines G

On distingue 3 grandes familles de protéines G selon le

Un même médicament peut activer différents RCPG ayant

1ère étape : état de repos. En l’absence d’agoniste, la

2ème étape : la fixation de l’agoniste sur le récepteur

3ème étape : elle se dissocie du récepteur et se fixe

4ème étape : la sous-unité α possède une activité

c) Les principaux effecteurs des protéines G

⮚ Adénylyl cyclase = Adénylate cyclase

C’est une enzyme, une glycoprotéine transmembranaire

La principale cible de l’AMPc est une protéine kinase

RCPGs +AC Augmente AMPc IC

Une diminution du taux d’AMPc grâce à un agoniste de Gi 🡪 effets

Les phospholipases sont des enzymes qui hydrolysent les liaisons

L’IP3 est libéré dans le cytosol et active (agoniste) un récepteur

3ème messager : Calcium

⮚ Les canaux ioniques

L’activation de la protéine Gi permet

3. Les récepteurs enzymes = récepteurs à activité enzymatique

a) Récepteur à activité guanylate cyclase (membranaire)

Ce récepteur, pour l’instant, n’est pas la cible de médicaments.

Néprilysine se trouve à la surface

b) Récepteur à activité protéine kinase

Ces récepteurs enzymes phosphorylés assurent

c) Récepteurs couplés à une activité protéines kinases = récepteurs binaires

Exemple de médiateur qui active ces récepteurs binaires :

Effets de types retardés

d) Médicaments agissant sur ces récepteurs

Ac = anticorps Ou peptides chimiques

La DCI des médicaments se terminant par :

Exemple de récepteur à activité tyrosine kinase, cible de médicaments :

4. Les récepteurs incluant un canal ionique ou récepteur canal

La liaison de l’agoniste à son site spécifique entraine

Le canal laisse alors passer une espèce ionique précise, qui se

Les ligands endogènes de ces récepteurs sont des neuromédiateurs.

a) Les récepteurs canaux perméables au sodium Na+

Exemple 2: le récepteur 5HT-3 NM, l’endogène est la sérotonine, R canal sodique

b) Les récepteurs canaux perméables au calcium Ca2+

Récepteur NMDA au glutamate : Neuromédiateur excitateur du système nerveux central.

c) Les récepteurs canaux perméables au chlore

Exemple : Récepteur GABA A, neuromédiateur inhibiteur du système nerveux central = GABA.

Nombreux modulateurs allostériques (positifs) dont certains

- Dans le cytosol : dans ce cas, l’agoniste pénètre dans la

2. Les différents récepteurs intracellulaires

LE TABLEAU EST A CONNAITRE

Vit D : carence ostéoporose

Le domaine AB porte un motif de

Sur les sites AF1 et AF2, se fixent des

4. Médicaments et récepteurs intracellulaires

Exemple 1 : effets d’agonistes du R intracellulaire -> glucocorticoïdes

Exemple 2 : effets d’un antagoniste de R intracellulaire : spironolactone

La spironolactone ALDACTONE est un antagoniste des R MR, utilisée

Donc traitement par un antagoniste au R MR : spironolatone