CHAPITRE 4:

INTRODUCTION A LA PHARMACODYNAMIE

Objectifs du chapitre:
 Connaître le mécanisme d’action des médicaments,
 Connaître les interactions médicament-récepteur,
 Comprendre la relation dose-effet

Introduction

La pharmacodynamie (PD) est l’étude biochimique et physiologique des effets des

médicaments et leurs mécanismes d’action qui aboutissent à l’effet pharmacologique souhaité. La
pharmacodynamie est directement liée à la concentration du principe actif au niveau du site
d’action. Afin d’obtenir un effet pharmacologique, le prescripteur doit faire varier plusieurs
paramètres en l’occurrence : la dose du médicament, le nombre de prise ainsi que la voie
d’administration.

Figure 1: Relation entre pharmacocinétique et pharmacodynamie

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 I- Notions clés
- Demi-vie d’un médicament: quantité du principe actif correspondant à la moitié de la
concentration plasmatique obtenu en un temps donné. Elle est déterminante pour la vitesse
d’élimination et la répétabilité des doses;
- Dose: rapport entre le poids de la substance absorbée et le poids de l’organisme qui
l’absorbe. Elle est exprimée en mg/Kg;
- Dose efficace 50 (DE 50): plus petite dose ou concentration (CE 50) du médicament qui
produit 50% de l’effet maximum pharmacologique obtenu pour chaque animal
d’expérience;
- Dose létale 50 (DL 50): dose qui tue 50% d’un lot d’animaux d’expérience. C’est la
détermination du seuil moyen de toxicité;
- Marge thérapeutique: dose minimale en deçà de laquelle aucun effet pharmacologique
n’est obtenu et au-delà de laquelle les effets indésirables apparaissent;
- Activité intrinsèque: Capacité du ligand à produire un effet plus ou moins important en
liant au récepteur;
- Agoniste: molécule capable de stimuler un récepteur et d’aboutir à une réponse biologique;
- Antagoniste: molécule capable de se fixer à un récepteur et de bloquer son action en
empêchant les agonistes endogènes de s’y fixer;
- Ligand: molécule dont la liaison à un récepteur entraine son activation ou bien son blocage.
- Tolérance: désensibilisation des récepteurs qui diminuent l’effet du médicament suite à
une phase d’adaptation de l’organisme;
- Désensibilisation: diminution du nombre de récepteur;
- Hypersensibilisation: augmentation du nombre de récepteur.

I- Principales cibles moléculaires des médicaments

Le mécanisme d’action des médicaments au niveau moléculaire repose sur une interaction avec
des cibles telles que:
- Les récepteurs qui sont des macromolécules impliquées dans la signalisation chimique des
signaux inter- et intracellulaires (récepteurs membranaires : récepteurs-canaux, récepteurs-
enzymes, récepteurs couplés aux protéines G et récepteurs intracellulaires). Ils peuvent être
situés sur la membrane de surface cellulaire ou dans le cytoplasme;

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 - Les canaux ioniques qui sont des glycoprotéines membranaires assurant le passage des
ions. Il existe différents types de canaux ioniques : canaux ioniques voltage-dépendant,
canaux ioniques activés par un ligand d’origine intracellulaire;
- Les enzymes: Certains médicaments agissent sur les enzymes comme les analgésiques en
désactivant les enzymes afin de produire des substances chimiques qui transmettent les
signaux de douleur au cerveau, tandis que d’autres provoquent une activation enzymatique
responsable de l’effet thérapeutique;
- Les transporteurs: certains médicaments ont pour cible pharmacologique des protéines
engagées dans les fonctions de transport ou des pompes à activité ATPasique;
- Les acides nucléiques: Un grand nombre de médicaments exercent leurs effets
thérapeutiques en agissant sur les acides nucléiques (ADN et ARN), la synthèse et la
dégradation des protéines.

Tableau: Quelques exemples de cibles des médicaments

Cible de médicament Exemple Médicament
Enzymes Enzyme extracellulaire: Héparine
Enzymes de la coagulation
Enzyme intracellulaire: AINS
Cyclo-oxygénases
Canaux ioniques Canaux dépendant du voltage:
Fibre nerveuse (canaux sodium) Anesthésiques locaux
Muscles lisses (canaux calcium) Vasodilatateurs
Canaux dépendant d’un agent intracellulaire: Sulfamides antidiabétiques
Canaux potassium

Transporteurs Transporteurs de molécules organiques : Antidépresseurs, amphétamines

Noradrénaline/sérotonine
Transporteurs d’ions :
Cotransporteur Na+/K+/2Cl- Diurétiques
ATPase Na+/H+ Oméprazole

II- Mécanismes d’action des médicaments

Les médicaments possèdent une étroite sélectivité d’action qui leur permet de limiter leurs
effets à un mécanisme biologique précis, on parle de spécificité d’effet. Cette interaction
préférentielle avec une cible particulière représente la sélectivité d’interaction. Les médicaments
les plus efficaces agissent à de très faibles doses. Les médicaments agissent sur l’organisme selon
deux mécanismes:
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 - Les actions non spécifiques dues à leurs propriétés physico-chimiques (apport d’une
molécule manquante, pansement gastrique);
- Les actions spécifiques sur différentes cibles pharmacologiques

III- Interaction du médicament avec son récepteur

Le médicament est un ligand dont l’interaction avec sa cible moléculaire déclenche une
cascade d’évènements biochimiques appelée transduction aboutissant soit à un effet
pharmacologique sur un organe (agoniste) soit aucun effet (antagoniste). La concentration du
médicament au niveau de sa cible doit être suffisante, dépendant ainsi directement de la quantité
de médicament administrée, sa capacité d’atteindre la cible ainsi que de sa spécificité et de son
affinité pour la cible. La liaison médicament-récepteur est caractérisée par:
- La spécificité (un seul ligand peut se fixer)
- La réversibilité (dépend du type de liaisons)
- La saturation (nombre de récepteurs limités)
- L’affinité (la capacité de liaison du ligand au récepteur)
- La sélectivité (un organe ou tissu est ciblé)
L’affinité du ligand pour le récepteur dépend de la concentration molaire du médicament, KD
qui permet d’occuper 50 % des récepteurs. Plus KD est petit, plus l’affinité est élevée.

Figure 2: Représentation simplifiée de la liaison à un récepteur-protéine

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 IV- Etude de la relation dose-effet et interactions médicamenteuses
IV-1- Etude de la relation dose-effet
La relation dose-effet ou relation exposition-réponse ou dose-réponse exprime le
changement d'effet, sur un organisme, provoqué par une quantité différente de «stimuli» (ligand)
après un certain temps d'exposition. La relation entre la dose d’une substance introduite dans un
organisme et la réponse peut être représentée par une courbe sigmoïdale ou hyperbolique.
L’efficacité d’une substance est caractérisée par l’effet maximal qu’elle induit tandis que la
puissance d’un médicament est la concentration permettant de produire un effet donné. Elle est
représentée par la DE 50 ou CE 50 qui est la dose ou concentration minimale nécessaire pour
observer 50 % de l’effet maximale du médicament. Ainsi plus l’effet thérapeutique recherché est
obtenu après administration de faibles quantités plus le médicament est puissant.

Figure 3: Courbe dose-effet

NB:
 La marge ou zone thérapeutique est la différence entre la concentration efficace et la
concentration toxique
 Elle peut aussi être définie comme étant la dose minimale en deçà de laquelle aucun effet
pharmacologique n’est obtenu et au-delà de laquelle les effets indésirables apparaissent.

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IV-2- Interactions médicamenteuses
Elles entraînent des modifications in vivo des effets du médicament par rapport à un autre,
aliment ou des agents chimiques de l’environnement (tabac). Elles doivent être cliniquement
significatives. On distingue :
- Les interactions synergiques: addition des effets pharmacologiques ou potentialisation;
- Les interactions par antagonisme: effet thérapeutique du médicament A réduits par ceux du
médicament B (Fluoxétine + Tamoxifène= baisse de l’efficacité du Tamoxifène par
inhibition par le Fluoxétine de la synthèse de son métabolite.

Conclusion

La plupart des médicaments agissent sur des cibles (récepteurs, enzymes...) dont la
stimulation ou le blocage peut engendrer une série de réactions biochimiques à l’origine d’un effet
thérapeutique ou indésirable. L’intensité de ces effets est le plus souvent proportionnelle à la
quantité de médicament présente au niveau du site d’action.