Pharmacologie Des Agents Anesthésiques Intraveineux

Faculté de médecine d’Oran 2022-2023
Anesthésie réanimation
Résidanat 1ième année
Partie 1
Pharmacologie des agents anesthésiques intraveineux

Barbituriques
Propofol
Etomidate
Kétamine
Benzodiazépines
Gamma OH
Pr Elkebir Djamila
Dr Fasla Kamila
Anesthésie réanimation chirurgicale EHU Oran 1
INTRODUCTION
Objectifs de l’anesthésie générale :
1.Induire un état de sommeil ( narcose) soit par :

a. des anesthésiques intraveineux
b. des anesthésiques inhalés
2. Obtenir une analgésie : analgésiques
3. Permettre un relâchement musculaire : curares
But :
réalisation d’un acte chirurgical ou interventionnel.
2
INTRODUCTION
L’effet thérapeutique d’un

médicament dépend :
1. Pharmacocinétique:
« ce que l’organisme fait
du médicament ». (PK)
2. Pharmacodynamie:
« ce que le médicament
fait à l’organisme ». (PD)
3
INTRODUCTION
Les pharmacologues se réfèrent à des paramètres comme la

clairance (volume de plasma totalement épuré d’une substance par unité de temps
= débit : ml/min) ou le volume de distribution.
Les anesthésistes sont plus intéressés par les vitesses:

À savoir , l'effet des médicaments dans l'organisme en
relation avec le temps.
—vitesse pour atteindre le site d'action,

—vitesse d'élimination.
Le Congrès Médecins. Les Essentiels © 2012 Sfar. Tous droits réservés.

Pharmacologie des agents anesthésiques iv : la règle et les exceptions
4
Relation PK-PD.
Après administration IV , les molécules se distribuent dans les compartiments

de l’organisme.
Le trajet de la molécule depuis la seringue jusqu'à l'effet.

Cp et Ce sont respectivement la concentration plasmatique et la
concentration au site effet.

5
Pharmacocinétique
Anesthésiques intraveineux
A : Absorption
voie IV : biodisponibilité = 100%
Pharmacocinétique D: Distribution
de la voie IV
(ADME) M: Métabolisme
E: Elimination
6
Pharmacocinétique
1. La biodisponibilité = Fraction de la dose administrée

atteignant la circulation générale sans subir de
métabolisation
Voie parentérale IV : biodisponibilité = 100%
7
Pharmacocinétique
Anesthésiques intraveineux
A : Absorption
de la voie IV
E: Elimination
8
Pharmacocinétique
Représentation schématique du devenir d’un médicament dans l’organisme
Le médicament injecté dans le compartiment vasculaire est :
― soit lié soit aux protéines
― soit circule sous forme libre

9
Pharmacocinétique
* forme liée aux protéines plasmatiques ( ++++ l’albumine) :

Fraction inactive et non diffusible
Fixation réversible aux protéines plasmatique
Réserve de principes actifs progressivement libérés vers les
tissus.
*forme libre :
Fraction active et diffusible = assure l’action pharmacologique.
10
Pharmacocinétique
Caractéristiques de la forme libre d’un médicament par rapport à sa forme
liée.
La liaison aux protéines : 2 rôles

1. réservoir: libère du principe actif
2. régulation : équilibre la [ ] de la forme liée et de la forme libre.
11
Pharmacocinétique
De manière générale :
Les protéines plasmatiques impliquées dans la fixation des médicaments :
• l’albumine
• l’α1 glycoprotéine acide
• les lipoprotéines
• la γ globuline
L’albumine et l’α1 glycoprotéine acide sont les 2 principales protéines

impliquées dans la fixation des médicaments.
1. Médicaments acides se lient à l’albumine
Hypoalbuminémie augmente la fraction libre du médicament et
donc le risque de toxicité.
2. Médicaments basiques se lient à l’α1-glycoprotéine
12
Pharmacocinétique
Rapport concentration sanguine / concentration tissulaire
Une fois absorbés, les médicaments ne se répartissent pas de manière

égale dans tout l’organisme.
Répartition hétérogène du médicament dans l’organisme en fonction des

tissus selon un rapport :
Concentration sanguine des formes liées / concentration tissulaire
13
Pharmacocinétique Distribution du médicament vers les tissus
Les médicaments solubles dans l’eau : les hydrosolubles

restent à l’intérieur du flux sanguin et de l’espace interstitiel entourant la cellule.
Les médicaments solubles dans les graisses : les liposolubles

se concentrent dans les tissus adipeux.
Plus le médicament à une forte affinité́ pour le tissu, plus il s'y accumulera.
14
Les personnes obèses sont susceptibles de stocker de plus grandes quantités

de médicaments lipophiles que les personnes maigres .
Les personnes âgées, même maigres, peuvent accumuler de grandes

quantités de médicaments lipophiles : la graisse corporelle augmente avec
l’âge.
Selon les médicaments, la posologie devra être calculée sur la base du poids total ou
du poids théorique (= poids idéal corporel ) .
15
Capacité du médicament à franchir les membranes
Pour diffuser dans les tissus, le médicament doit traverser les

membranes plasmiques .
Les médicaments liposolubles peuvent franchir les membranes

cellulaires plus rapidement que les médicaments hydrosolubles.
Ils existent des mécanismes de transport qui facilitent l’entrée ou

la sortie des médicaments.
16
17
Pharmacocinétique
Le degré d'ionisation
La fixation aux protéines plasmatiques varie selon les

caractéristiques acido-basiques du médicament.
L'état d'ionisation dépend ainsi du pKa et du pH du milieu
18
Pharmacocinétique Le degré d'ionisation
pKa (caractéristique physico-chimique) =

constante de dissociation de la molécule = correspondant au pH
pour lequel les concentrations des formes ionisées et non ionisée
sont identiques (50/50).
Le logarithme de 1 est égal à 0 19

Pour un acide faible dans :
- une solution à pH alcalin : l’ionisation est importante, d’où

une fraction ionisée plus grande, limitant le passage
transmembranaire de cette substance.
- une solution à pH acide : l’ionisation est faible, la fraction

non ionisée plus importante, le médicament passera mieux
les membranes cellulaires.
Un acide faible sera d’autant moins ionisé que le milieu est acide
20
Pharmacocinétique
Pour une base faible dans :
- une solution à pH alcalin : l’ionisation est faible, d’où une

fraction non ionisée plus grande le médicament passera bien
les membranes cellulaires,
- une solution à pH acide : l’ionisation est plus importante, d’où

une fraction ionisée plus grande, le médicament passera mal
les membranes cellulaires.
Une base faible sera d’autant moins ionisée que le milieu est basique
21
Pharmacocinétique
Le coefficient de partage renseigne sur la liposolubilité portée

par la fraction non ionisée de la molécule du médicament.
Seule la forme non ionisée d'un médicament est capable de passer la
membrane cellulaire mais si elle est suffisamment liposoluble.
Pour déterminer le caractère lipophile d’un médicament , il faut

connaitre son coefficient de partage :
Le rapport de sa concentration dans le solvant sur sa
concentration dans l'eau
22
Pharmacocinétique
Le coefficient de partage
Le coefficient de partage P est égal au rapport des
concentrations du soluté dans les deux phases :
P=C′/ C
Plus le log P est
On considère élevé, plus
le partage d’unlasoluté
molécule
entreestl’eau
lipophile
et un et plus
solvant
non miscible (hexane, éther, chloroforme, octanol...) :
elle traversera la membrane cellulaire.
C ′ > C ⇒ P > 1 ⇒ log P > 0 :

le soluté est dit lipophile
(hydrophobe)
C ′ < C ⇒ P < 1 ⇒ log P < 0 :

le soluté est dit hydrophile
23
Pharmacocinétique
Distribution du médicament vers les tissus :
notion de compartiment
Après injection d'un bolus intraveineux
la [ ] d'un médicament ↑ génère un gradient de [ ] entre le sang et les

instantanément dans le sang circulant. tissus.
Ce gradient favorise le passage du médicament du sang dans les

tissus jusqu'à l’équilibre de concentration (1er équilibre).
Cette distribution progressive du médicament dans les tissus → baisse initiale de la

concentration sanguine.
Ce phénomène se produit d'abord dans les organes les mieux vascularisés (cœur,
poumons, foie, reins, cerveau, glandes endocrines) où l'équilibre de concentration est
obtenu rapidement.
24
Pharmacocinétique Distribution du médicament vers les tissus :
La diffusion du médicament la baisse progressive de la concentration

se poursuit après l'obtention sanguine / diffusion dans les organes moins
du 1er équilibre , vers les vascularisés inverse le gradient de [ ] entre
organes moins vascularisés les tissus richement vascularisés et le sang.
peau et muscles squelettiques,
tissus adipeux … )
Ainsi la [ ] dans les tissus richement
vascularisés s'abaisse par redistribution du
médicament vers les tissus moins perfusés.
À terme, un équilibre de [ ] s'établit entre le

sang et l'ensemble des tissus: équilibre de
distribution.
La baisse ultérieure de la [ ] sanguine et donc des [ ] tissulaires ne peut se poursuivre

que par élimination (excrétion) du médicament hors de l'organisme.
25
Pharmacocinétique Distribution du médicament vers les tissus :
1. Compartiment central (plasma, sang, tissus

Description simple de la distribution richement vascularisé et à échange rapide avec le
et de l’élimination instantanée du plasma).
médicament de l’organisme. 2. Compartiment périphérique ou tissulaire.
L’organisme agit comme un Avec une administration par voie IV continue avec les
compartiment unique et uniforme. constantes de vitesse de distribution .
Médicament (bolus IV unique ) se
distribue instantanément et de façon
homogène dans tout le compartiment
26
Pharmacocinétique Distribution du médicament vers les tissus : notion de
compartiment
1. Compartiment central
Modèle Tricompartimental
2. Compartiment
tissulaire , périphérique
ou superficiel :
l’équilibre de
distribution est atteint
rapidement avec le
compartiment central.
3. Compartiment
profond : l’équilibre est
lentement atteint avec
les 2 compartiments
précédents.
Compartiment central : Plasma + organes très vascularisés

Pharmacocinétique
Volume de distribution (Vd)
Processus de dilution :
– Seringue : médicament concentré
– Plasma : médicament dilué
Mélange du médicament dans un plus grand volume
28
Ce Vd de 10l est le volume dans lequel il faudrait mettre toute la molécule
présente pour qu'elle soit à la même concentration que le plasma.
Ce Vd est augmenté (10l) et supérieur au volume du bécher (2l)
Cp=10mg/L.
C plasmatique = 2mg/L .
C plasmatique=C tissulaire C tissulaire = 2mg/L de molécules libres
car la molécule est libre de part Le charbon (mimant les protéines) complexe
et d’autre de la membrane 16 mg de substance,
il reste 4 mg de substance libre dans le bécher
Vd = 20 / 10 = 2L en diffusion libre)
(le flacon fait 2L). Vd = 20 / 2 = 10 L.
29
Pharmacocinétique

Rapport calculé à partir de :
La quantité totale de substance administrée dans l’organisme / Concentration
de la substance dans le plasma.
Le Vd rend compte de la diffusion de la molécule dans les tissus.
Plus le Vd est important , plus la concentration dans le plasma est

faible et le passage tissulaire important.
30
Pharmacocinétique
Le Volume de distribution Vd :
Le Vd est dit « apparent » car sans réalité physiologique :
— correspond au volume fictif dans lequel le médicament devrait être
réparti pour être à la même concentration que dans le plasma.
— représente l’espace de dilution du médicament
—traduit l’intensité de la diffusion du médicament dans l’organisme.
—grandeur virtuelle exprimant la fixation tissulaire du médicament
31
Pharmacocinétique
Volume de distribution
Le volume de distribution d’un médicament varie selon les caractéristiques

physiopathologiques du sujet :
Toute situation associée :

— à une contraction du Vd s’accompagnera d’une augmentation de la
concentration du médicament
— alors qu’une augmentation du Vd s’accompagnera d’une diminution de la

concentration du médicament
Intérêt pour la prescription

En pratique, le volume de distribution sera utilisé par le prescripteur pour
déterminer la dose permettant d’obtenir une concentration plasmatique
donnée en administration IV directe
32
Pharmacocinétique
L’adaptation de posologie devra tenir compte des caractéristiques physico-

chimiques du médicament.
Un médicament hydrosoluble, dont le Vd est faible, verra sa concentration

diminuée dans les situations associées à une augmentation du compartiment
aqueux (ex. aminosides chez le sujet insuffisant cardiaque).
A l’inverse, le Vd d’un médicament liposoluble sera augmenté chez le sujet

obèse (ex. propofol).
33
Pharmacocinétique
Le Vd varie:
— de 0.06 L.kg-1 pour les médicaments hydrosolubles ou de poids
moléculaire élevé, confiné au seul volume plasmatique
— à plus de 500 L.kg-1 pour les médicaments lipophiles ou ayant un
tropisme particulier pour un tissu donné, donc très fortement
concentré dans les tissus.
— certains médicaments ont un Vd supérieur à 1500L, excédant
largement le volume corporel.
34
Pharmacocinétique
Devenir du médicament :
A : Absorption
voie IV : biodisponibilité 100%
de la voie IV
E: Elimination
35
Pharmacocinétique Métabolisme du médicament :
Métabolisme hépatique :
Le foie = énorme usine sur le parcours du médicament.
• flux sanguin très important
• Biotransformations des médicaments réalisées par différents

systèmes enzymatiques (cytochrome P450) en :
– Transformer des molécules inactives (=prodrogues) en molécules

actives,
– plus généralement , en métabolites actifs ou inactifs plus faciles à
éliminer.
36
Pharmacocinétique Métabolisme du médicament :
Métabolisme hépatique ( biotransformation) : 2 phases
Phase I :
Réactions de fonctionnalisation : Oxydation ,réduction, hydrolyse
Transformation d’un médicament lipophile ( d’élimination

difficile) en un métabolite hydrophile (d’élimination facile ) par
le cytochrome P450
Phase II :
Processus de conjugaison
Donnant des composés hydrosolubles éliminés par la bile ou les
urines.
37
Pharmacocinétique
Métabolisme du médicament :
Oxydation ,réduction, hydrolyse
Processus de conjugaison
38
Classification de certains médicaments rencontrés en anesthésiologie
selon les taux d'extraction hépatique
39
Pharmacocinétique
Devenir du médicament :
A : Absorption
voie IV : biodisponibilité ?
de la voie IV
E: Elimination
40
Pharmacocinétique
La ½ vie Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du

d’élimination médicament diminue de 50% durant la phase d’élimination.
La demi-vie dépend de la clairance et du volume de
distribution.
La ½ vie Temps nécessaire à l'abaissement de 50 % de la

contextuelle concentration plasmatique du médicament à l'arrêt de la
perfusion.
Ce qui compte pour un anesthésiste, c'est avant tout de savoir si le
malade va s'endormir ou se réveiller rapidement. C'est la notion de
vitesse qui a conduit au concept de temps contextuel
clairance = volume de plasma totalement épuré d’une substance par unité de temps débit
: ml/min
41
Pharmacocinétique
La ½ vie contextuelle
Deux courbes d’élimination d’un agent IV comme le propofol sont superposées .
La courbe « a » est la décroissance observée après

une administration en bolus à T0,
La courbe « b », est la décroissance observée
après une administration prolongée stoppée à T0.
une concentration hypothétique

à partir de laquelle le patient se
réveille.
Interprétation :
L’accumulation dans les compartiments profonds et leur relargage lent expliquent qu’il
faille attendre d’autant plus longtemps que l’administration a été prolongée.
La concentration hypothétique de réveil est plus lente à atteindre en cas d’administration

prolongée .
42
Le Congrès Médecins. Les Essentiels
Pharmacocinétique © 2012 Sfar. Tous droits réservés.
La ½ vie contextuelle
Demi -temps contextuel de différents agents IV en fonction du temps d’administration.

D'après Hughes MA et al. Anesthesiology 1992;76:334-41.
43
Pharmacocinétique
Elimination du médicament
Etape finale du devenir du médicament
Le processus d’excrétion intervient après le métabolisme

hépatique :
―le médicament sous forme inchangée ou forme conjuguée

― un métabolite inactif ou un métabolite actif
― un métabolite toxique
44
Pharmacocinétique Elimination du médicament
EXCRÉTION
L’étape finale du devenir du médicament est son élimination ou excrétion.
Le processus d’excrétion : médicament sous forme inchangée et ses
métabolites.
Toute altération du fonctionnement de l’organe responsable de l’élimination se

traduit par une diminution de l’élimination et un risque d’accumulation.
L’élimination est principalement réalisée par la voie urinaire et la voie biliaire.
Les petites molécules hydrophiles sont éliminées par voie rénale, et les
grosses molécules amphipathiques (avec partie hydrophile et hydrophobe )
empruntent la voie biliaire.
45
Pharmacocinétique
1. L'élimination rénale : Principale voie d’excrétion des médicaments
L’insuffisance de l’élimination d’un médicament se traduit par un
allongement de sa demi-vie et un risque d’accumulation pouvant
entraîner des effets toxiques. Ceci est particulièrement vrai en cas
d’insuffisance rénale.
Le néphron est le lieu des phénomènes de filtration

glomérulaire passive et de sécrétion tubulaire faisant intervenir
des transporteurs d'influx . 46
Pharmacocinétique
2. L'élimination biliaire ou intestinale
Outre ses capacités métaboliques, le foie participe à l’excrétion des médicaments

hors de l’organisme par le biais du système biliaire.
Le cycle entéro hépatique
Après excrétion dans la bile, le

médicament se retrouve dans
la lumière intestinale où il est
soit éliminé ou soit réabsorbé
(cycle entéro-hépatique).
47
Pharmacocinétique
3. Les autres voies d'élimination

Les autres voies d’excrétion restent des voies accessoires. On
peut observer une élimination pulmonaire, principalement
pour les produits volatils (anesthésiques...).
48
Pharmacodynamie
Relation dose-effet ou concentration-effet
Les molécules administrées vont atteindre leur cible

pharmacologique. Au site d’action, la molécule se lie au(x)
récepteur(s) pour provoquer un effet.
L’accès au site « effet » est un facteur de délai entre le pic de

concentration et le pic d'action pharmacologique.
L'accès est d'autant plus lent que la molécule est moins

liposoluble (elle traverse lentement la barrière hémato encéphalique).
49
Pharmacodynamie
Action du médicament sur les ≠ appareils de l’organisme:
―Sur le système nerveux central et végétatif

―Sur l’appareil cardio-vasculaire et respiratoire
―Sur l’œil,
―Le tube digestif
―La barrière hémato-placentaire
―Utérus
―….
50

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Objectifs de l’anesthésie générale :

1.Induire un état de sommeil ( narcose) soit par :

2. Obtenir une analgésie : analgésiques

3. Permettre un relâchement musculaire : curares

L’effet thérapeutique d’un

Les pharmacologues se réfèrent à des paramètres comme la

Les anesthésistes sont plus intéressés par les vitesses:

—vitesse pour atteindre le site d'action,

Le Congrès Médecins. Les Essentiels © 2012 Sfar. Tous droits réservés.

Après administration IV , les molécules se distribuent dans les compartiments

Le trajet de la molécule depuis la seringue jusqu'à l'effet.

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1. La biodisponibilité = Fraction de la dose administrée

Le médicament injecté dans le compartiment vasculaire est :

― soit lié soit aux protéines

― soit circule sous forme libre

* forme liée aux protéines plasmatiques ( ++++ l’albumine) :

La liaison aux protéines : 2 rôles

L’albumine et l’α1 glycoprotéine acide sont les 2 principales protéines

Rapport concentration sanguine / concentration tissulaire

Une fois absorbés, les médicaments ne se répartissent pas de manière

Répartition hétérogène du médicament dans l’organisme en fonction des

Les médicaments solubles dans l’eau : les hydrosolubles

Les médicaments solubles dans les graisses : les liposolubles

Les personnes obèses sont susceptibles de stocker de plus grandes quantités

Les personnes âgées, même maigres, peuvent accumuler de grandes

Capacité du médicament à franchir les membranes

Pour diffuser dans les tissus, le médicament doit traverser les

Les médicaments liposolubles peuvent franchir les membranes

Ils existent des mécanismes de transport qui facilitent l’entrée ou

La fixation aux protéines plasmatiques varie selon les

L'état d'ionisation dépend ainsi du pKa et du pH du milieu

pKa (caractéristique physico-chimique) =

Le logarithme de 1 est égal à 0 19

- une solution à pH alcalin : l’ionisation est importante, d’où

- une solution à pH acide : l’ionisation est faible, la fraction

Pour une base faible dans :

- une solution à pH alcalin : l’ionisation est faible, d’où une

- une solution à pH acide : l’ionisation est plus importante, d’où

Le coefficient de partage renseigne sur la liposolubilité portée

Pour déterminer le caractère lipophile d’un médicament , il faut

C ′ > C ⇒ P > 1 ⇒ log P > 0 :

C ′ < C ⇒ P < 1 ⇒ log P < 0 :

Après injection d'un bolus intraveineux

la [ ] d'un médicament ↑ génère un gradient de [ ] entre le sang et les

Ce gradient favorise le passage du médicament du sang dans les

Cette distribution progressive du médicament dans les tissus → baisse initiale de la

La diffusion du médicament la baisse progressive de la concentration

À terme, un équilibre de [ ] s'établit entre le

La baisse ultérieure de la [ ] sanguine et donc des [ ] tissulaires ne peut se poursuivre

1. Compartiment central (plasma, sang, tissus

Compartiment central : Plasma + organes très vascularisés

Volume de distribution (Vd)

– Seringue : médicament concentré

– Plasma : médicament dilué

Mélange du médicament dans un plus grand volume

Volume de distribution (Vd)

Le Vd rend compte de la diffusion de la molécule dans les tissus.

Plus le Vd est important , plus la concentration dans le plasma est

Le Vd est dit « apparent » car sans réalité physiologique :

— correspond au volume fictif dans lequel le médicament devrait être