CHAPITRE

5
Hypnotiques intraveineux
Pascal Adnet †

Sommaire
Abréviations INTRODUCTION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
AIVOC : anesthésie intraveineuse à objectif de PROPOFOL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
concentration THIOPENTAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
AMM : autorisation de mise sur le marché
KÉTAMINE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
d’un médicament (délivrée par l’Agence
française du médicament) ÉTOMIDATE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
ASA : American Society of Anesthesiology GAMMA-HYDROXYBUTYRATE DE SODIUM (GAMMA-OH) . . . . . . . 11
EEG : électroencéphalogramme BENZODIAZÉPINES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
GABA : acide gamma-aminobutyrique CRITÈRES DE CHOIX DES ANESTHÉSIQUES INTRAVEINEUX . . . . . . . 16
Gamma-OH : gamma-hydroxybutyrate CONCLUSION . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
de sodium
© Groupe Liaisons SA, février 2001. La photocopie non autorisée est un délit.

NMDA : N-méthyl-D-aspartate
PaCO2 : pression artérielle partielle en gaz
carbonique
PM : poids moléculaire (exprimé en daltons)
ppi : pour préparations injectables
SNC : système nerveux central
Vdss : volume de distribution à l’équilibre

Chapitre 5 – Hypnotiques intraveineux 1

5 II – 5 – Pharmacologie

Introduction
Les anesthésiques intraveineux ont tous plus de dix ans mais, depuis quelques années, une nouvelle modalité d’adminis-
tration est apparue : le concept d’Anesthésie Intra-Veineuse à Objectif de Concentration (AIVOC), qui s’est développé avec le
propofol essentiellement. Ailleurs, d’anciens produits ont connu un regain d’intérêt comme la kétamine, molécule qui
inhibe l’action du glutamate, acide aminé neuro-excitateur prédominant dans le cerveau, ce qui expliquerait ses effets pro-
tecteurs sur l’ischémie cérébrale. D’autres agents sont nettement en perte de vitesse comme le gamma-hydroxybutyrate de
sodium, à moins que de nouvelles propriétés ne soient découvertes. Le plan de ce chapitre sera le même pour chaque agent.
Après un rappel des principales propriétés pharmacocinétiques seront exposées les propriétés pharmacodynamiques avec,
dans chaque cas, une mise au point référencée des dernières découvertes en matière de pharmacologie.

Propofol
Le propofol (Figure 1) est un composé phénolique présenté en
émulsion lipidique à 1 % contenant 10 % d’huile de soja, 1,2 % de
phosphatidide d’œuf et 2,25 % de glycérol. Il est commercialisé en
ampoules de 20 mL dosées à 200 mg (10 mg/mL), en seringues pré-
remplies de 50 mL et en flacons de 50 et 100 mL à la même concen-
tration. Le produit est stable pendant au moins 30 mois dans son
conditionnement d’origine à température comprise entre 4 et 22 °C.
La réfrigération n’est pas recommandée. Il faut agiter l’émulsion avant
emploi et ne pas la conserver plus de 6 heures après ouverture. Ses
PHARMACOCINÉTIQUE
Elle est résumée dans le tableau 1. Le propofol est liposoluble, ce
qui favorise sa fixation au niveau du système nerveux central où il
exerce une action non spécifique sur les membranes lipidiques. Après
injection unique, sa distribution dessine trois courbes exponentielles :
une courbe initiale de distribution rapide, une phase de distribution
lente qui correspond à l’élimination et une troisième phase de relar-
gage lent du propofol à partir des territoires les moins vascularisés [2].
BIOTRANSFORMATION

principales caractéristiques pharmacologiques sont la rapidité et la
courte durée d’action, l’absence d’effet analgésique et un réveil rapide.
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
La solution de propofol est incolore, insoluble dans l’eau, et son
coefficient de partition octanol/eau est de 5 012/1 ; sa liaison aux
protéines plasmatiques est de l’ordre de 98 % ; il passe facilement la
barrière fœtoplacentaire [1] ; son poids moléculaire est de 178 Da.
© Groupe Liaisons SA, février 2001. La photocopie non autorisée est un délit.
Siège du métabolisme : fraction enzymatique microsomiale du foie
(cytochrome P450) [6].
Étapes : glucuro- et sulfoconjugaison.
Métabolites : glucuronide du propofol, dérivés sulfo- et glycuro-
conjugués du di-isopropyl-1,4-quinol [7].
Élimination : urinaire 98 % (0,3 % sous forme inchangée) ; 2 %
fécale (négligeable).
● Tableau 1 Pharmacocinétique du propofol

Élimina- Concentra-
Clairance Demi- tion sous tion plas-
Vdss
Terrain (mL/min/ vie forme matique
(L/kg)
kg) (h) inchangée effective
(%) (µg/L)
CH3 OH CH3
Adulte 4 55 1-2 0,3 1,5 à 7
Enfant (1 mois 6 48 1-4 0,3 ?
à 3 ans)
H3C CH3
Cirrhose 3,1 27 - - -
Ins. rénale 23 13 - - -
Vdss : volume de distribution à l’équilibre ; (?) : absence de données connues ; (-
) : cinétique non modifiée (la cinétique du propofol est peu modifiée en cas de
● Figure 1 Formule chimique du propofol cirrhose du foie ou d’insuffisance rénale).

2 Chapitre 5 – Hypnotiques intraveineux


PHARMACODYNAMIQUE
■ Mode d’action
Le mode d’action du propofol reste encore indéterminé. Le pro-
pofol agit de façon non spécifique sur les membranes phospholipi-
diques, en modifiant la fonction de différents canaux ioniques et
peut-être en potentialisant le contrôle inhibiteur des neurones dopa-
minergiques. Il potentialise l’action de l’acide gamma-aminobuty-
rique sur les récepteurs GABA-A [8].
■ Système nerveux central
L’effet hypnotique prédomine, mais le propofol est faiblement
analgésique à faibles doses. La perte de la conscience, rapide et brève,
est proportionnelle à la dose et à la vitesse d’injection. Il n’y a pas
d’effet amnésiant (la perfusion doit être maintenue pendant toute
l’intervention). La perte du réflexe ciliopalpébral survient avant la
perte de conscience. Le propofol déprime les centres respiratoires et
vasomoteurs et, de façon marquée, le centre du vomissement. Il
diminue le débit sanguin cérébral, la pression intracrânienne et la
consommation cérébrale d’oxygène [9]. Il ne perturbe pas
l’autorégulation du débit sanguin cérébral aux variations de pression
artérielle, ni les réponses vasomotrices cérébrales aux variations de
PaCO2. À l’EEG, il augmente l’amplitude des ondes B1 , B2 et σ. À
fortes doses, il peut être responsable de silences électriques (« burst
suppression »). Les potentiels évoqués somatosensitifs et auditifs
sont peu altérés. Les modifications de l’index bispectral permettent de
prévoir la réponse verbale du patient pendant la sédation et l’hyp-
nose [10] mais non d’anticiper véritablement la réaction du patient à
l’insertion d’un masque laryngé [11].
■ Système cardiovasculaire
© Groupe Liaisons SA, février 2001. La photocopie non autorisée est un délit.
Le propofol provoque une diminution dose-dépendante de la
pression artérielle systolodiastolique et une diminution modérée de
la fréquence cardiaque, sans modification de la sensibilité des baro-
récepteurs. La dépression myocardique directe reste modérée (blo-
cage sélectif des canaux sodiques [12]). Globalement, on note une
baisse modérée du débit cardiaque, une diminution du débit sanguin
coronaire et de la consommation d’oxygène du myocarde. Les résis-
tances vasculaires périphériques diminuent de façon nette en cas
d’hypovolémie, de dysfonctionnement du ventricule gauche ou chez
le sujet âgé.
■ Système respiratoire
Le propofol entraîne une dépression respiratoire et abaisse la fré-
quence et le volume courant. Une apnée transitoire est possible au
pic plasmatique. Cette dépression respiratoire est plus prolongée
qu’avec une dose équivalente de thiopental. La relaxation marquée
des muscles laryngés facilite l’insertion d’un masque laryngé et l’intu-
bation trachéale en l’absence de tout myorelaxant. Le propofol n’est
pas bronchoconstricteur.
■ Autres systèmes
Le propofol est un anti-émétique direct, même à faibles doses [13].
Il ne ralentit pas le transit digestif [14] et n’altère pas la fonction hépa-
tique. Il ne modifie pas la fonction rénale ni corticosurrénalienne. Il
Chapitre 5 – Hypnotiques intraveineux
II – 5 – Pharmacologie 5
diminue la pression intra-oculaire et colore en vert les urines après
une perfusion de longue durée. Il ne provoque pas d’histaminolibéra-
tion notable. Il traverse la barrière placentaire et n’a pas d’action sur le
myomètre [15]. Enfin, il ne déclenche pas d’hyperthermie maligne [16].
UTILISATION CLINIQUE
■ Indications
Elles sont résumées dans le tableau 2. Le propofol est un agent
d’induction et d’entretien de l’anesthésie. Il est surtout indiqué dans
l’anesthésie de courte durée (induction et entretien), l’anesthésie
ambulatoire, en cas de risque d’hyperthermie maligne, chez le sujet
souffrant de myopathie ou de porphyrie aiguë intermittente. En réa-
nimation, il est utilisé pour une sédation de courte durée (en perfu-
sion prolongée, il ne modifie pas la sécrétion corticosurrénalienne) et
une sédation pour des actes diagnostiques non douloureux. Noter
que les techniques de sédation contrôlée par le patient avec le propo-
fol ne sont pas conseillées [17]. Enfin, il est antiémétique.
■ Contre-indications
L’absence de matériel de réanimation, l’hypersensibilité au propo-
fol, l’allergie à l’huile de soja ou aux phosphatidides de l’œuf sont des
contre-indications formelles du propofol.
Restrictions de prescription (AMM française) : en raison du manque
d’étude clinique, le propofol n’est pas recommandé chez la femme
enceinte. L’extension de l’AMM a été obtenue en septembre 1998
pour l’enfant de 1 mois à 3 ans.
■ Précautions d’emploi
Le risque de contamination bactérienne est majeur après l’ouver-
ture du flacon (solvant huileux, milieu de culture favorable). En accord
avec les règles établies d’utilisation des émulsions lipidiques, la perfu-
sion de propofol ne devra pas excéder 12 heures. À la fin de toute
perfusion, ou au plus tard après 12 heures d’utilisation, le matériel de
perfusion doit être jeté et remplacé chaque fois que nécessaire.
● Tableau 2 Indications du propofol
Indication Posologie
Induction anesthésique Adulte : 2-2,5 mg/kg en IV lente (environ
30 s) ou perfusion rapide en 2 min (mieux
tolérée chez le sujet âgé, le sujet hypovolé-
mique ou l’insuffisant cardiaque)
Enfant : 2,5 à 4 mg/kg en IV directe
(environ 30 s)
Entretien anesthésique Adulte : 6 à 15 mg/kg/h (variable selon ter-
rain, chirurgie, médication concomitante)
Enfant : 10 à 20 mg/kg/h
Sédation en réanimation 2-8 mg/kg/h par seringue électrique
Sédation consciente Bolus de 0,5 à 1 mg/kg à la demande
Antiémétique Bolus unique de 10 mg IV
3
5 II – 5 – Pharmacologie

● Tableau 3 Interactions médicamenteuses du propofol INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Effets pharmaco- Les interactions médicamenteuses du propofol sont résumées
Médicaments Types d’interaction dans le tableau 3.
logiques
Fentanyl Majoration des effets Pharmacocinétique
hypnotiques (majoration de 30 %
EFFETS SECONDAIRES ET SURDOSAGE
des effets) Les effets secondaires du propofol se manifestent à plusieurs
niveaux :
Alcoolisme chronique Diminution des effets Métabolique – cardiovasculaires : hypotension artérielle, trouble du rythme,
hypnotiques
hypertension artérielle transitoire ;
Curares Potentialisation Pharmacodynamique – respiratoires : apnée, hoquet, bronchospasme, laryngospasme ;
non dépolarisants de la myorelaxation – neurologiques : céphalées, état d’ébriété, confusion, mouvements
(atracurium) tonicocloniques, opisthotonos ;
Sédatifs, Majoration des effets Pharmacodynamique – autres : douleurs abdominales, fièvre, désinhibition, fantasmes
morphiniques, circulatoires sexuels, douleur au point d’injection.
halogénés et dépresseurs Le risque allergique est exceptionnel avec le propofol. Il est lié au
respiratoires propofol même, et non au solvant.
Le surdosage en propofol entraîne une dépression respiratoire et
cardiovasculaire dont le traitement reste symptomatique.

■ Pharmacologie clinique après une injection unique MODIFICATIONS D’EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

Après une injection unique, le délai d’action du propofol est de Augmentation transitoire de la lipémie.
30-40 s, son effet maximal est atteint en 1 min et sa durée d’action est
de 5-10 min.
Propofol
■ Concentrations plasmatiques efficaces et de réveil
Depuis l’utilisation de l’anesthésie intraveineuse à objectif de • Excellent agent d’induction et d’entretien de l’anesthésie, en par-
concentration (AIVOC), on connaît bien les concentrations efficaces ticulier en chirurgie ambulatoire.
de propofol [18]. L’induction anesthésique est en règle obtenue avec • Permet un réveil d’excellente qualité et ses propriétés anti-émé-
une concentration plasmatique de 4 à 8 µg/mL [19]. Pendant tiques peuvent être intéressantes.
l’entretien, la concentration doit être comprise en général entre 3 et • A des effets hémodynamiques plus marqués chez le sujet âgé
6 µg/mL ; elle dépend du stimulus adrénergique, de l’administration ou hypovolémique.

conjointe de médicaments et de la réponse clinique de chaque
patient. Après l’arrêt de la perfusion, le patient ouvre les yeux lorsque
la concentration de propofol précalculée par l’ordinateur est
comprise entre 1 et 2 µg/mL.
© Groupe Liaisons SA, février 2001. La photocopie non autorisée est un délit.
• À utiliser avec prudence chez l’insuffisant cardiaque ou respira-
toire grave.

■ Schémas pratiques d’utilisation Thiopental

Le débit de perfusion doit être initialement rapide pour compenser
la distribution et la métabolisation de la dose initiale. Ensuite, le débit
de perfusion d’entretien est plus important chez l’enfant que chez
l’adulte.
Le propofol est un excellent agent d’induction et d’entretien en
anesthésie ambulatoire du fait de la rapidité du réveil et de ses pro-
priétés antiémétiques.
■ Induction et entretien particuliers
L’anesthésie intraveineuse à objectif de concentration (AIVOC) est
une nouvelle modalité d’administration du propofol dans laquelle le
praticien prescrit une concentration cible pour produire un effet
recherché ; la conversion de cette concentration en quantité d’agent
administré est effectuée par un module de calcul qui commande un
dispositif de perfusion et lui impose un débit adapté. Le principal
avantage de l’AIVOC est de pouvoir modifier à loisir la quantité admi-
nistrée, d’où un meilleur contrôle de la profondeur du sommeil.
Le thiopental (Figure 2) est un barbiturique soufré commercialisé
sous forme de sel de sodium. Il est conditionné en flacon de 1 g de
lyophilisat à diluer (déconseillé) dans 20 mL d’eau pour préparation
injectable (solution à 5 % soit 50 mg/mL) ou (très fortement recom-
mandé) dans 40 mL d’eau pour préparation injectable (solution à
2,5 %, soit 25 mg/mL), ou en flacon de 0,5 g à diluer dans 20 mL
d’eau pour préparation injectable (solution à 2,5 %, soit 25 mg/mL)
ou dans 50 mL d’eau pour préparation injectable (solution à 1 %, soit
10 mg/mL). Les solutions obtenues sont stables et stériles pendant
plus d’une semaine [20] ; normalement destinées à la voie intravei-
neuse, ces solutions peuvent s’administrer par voie rectale.
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
Le poids moléculaire du thiopental est de 264,3 Da, son pKa de 7,6
et sa liaison protéique (albumine) est proche de 90 %. Il est très lipo-
soluble (coefficient de partage huile/eau de 99).

4 Chapitre 5 – Hypnotiques intraveineux

 II – 5 – Pharmacologie 5
tyrique de type A du système nerveux central, une diminution de la
fréquence d’ouverture des canaux chlores, une inhibition des canaux
H calciques voltage-dépendants ou une diminution de la libération des
O N S- NA+ acides aminés excitateurs [25-27].

■ Système nerveux central

H3C N Après une phase de désinhibition avec parfois agitation à doses
infrahypnotiques, le thiopental est un hypnotique et un anticonvulsi-
vant dépourvu d’effet analgésique, sauf à concentrations subanesthé-
H3C siques [28]. Il est faiblement amnésiant [29]. À fortes doses, il déprime
O
CH3 les centres respiratoires, vasomoteurs et thermorégulateurs mais fai-
blement le centre du vomissement. Il diminue le débit sanguin céré-
● Figure 2 Formule chimique du thiopental
bral, la pression intracrânienne et la consommation cérébrale
d’oxygène. À l’EEG, il fait apparaître des ondes lentes de grande ampli-
tude qui se ralentissent progressivement puis apparaissent de manière
PHARMACOCINÉTIQUE épisodique au sein de silences électriques (« burst suppression »).
Après une injection unique, les effets hypnotiques du thiopental
disparaissent par redistribution vers les tissus périphériques. Initiale- ■ Système cardiovasculaire
ment, ses concentrations cérébrales sont élevées, en raison de Le thiopental diminue la pression artérielle. La tachycardie, assez
l’importance du débit sanguin cérébral et de sa liposolubilité. L’équili- fréquente, augmente la consommation d’oxygène myocardique et
bre entre sang et site d’action est donc rapide, ce qui explique le court
délai d’action. Dans un deuxième temps, le thiopental se redistribue ● Tableau 4 Caractéristiques pharmacocinétiques du thiopental
vers les territoires moins vascularisés ou dont le volume de distribu-
tion est plus grand (muscles, viscères, graisse). La concentration dans Concen-
Élimina-
ces territoires continue à monter alors qu’elle est déjà redescendue tration
Clairance Demi- tion sous
Vdss plasma-
dans le cerveau à des valeurs infracliniques. Cette redistribution expli- Terrain (mL/min/ vie forme
(L/kg) tique
que la brève durée d’action du thiopental en injection unique malgré kg) (h) inchangée
effective
sa longue demie vie d’élimination et son accumulation importante en (%)
(µg/L)
cas de perfusion continue. Plus l’injection est rapide, plus la distribu-
tion initiale se fait vers les tissus richement vascularisés (cerveau), plus Adulte 3-6 3 8-4 30 40
la fraction libre du thiopental est élevée et donc plus l’induction est Enfant - 6 ➘ 30 -
rapide. En cas d’hypovolémie, les concentrations intracérébrales sont
© Groupe Liaisons SA, février 2001. La photocopie non autorisée est un délit.

plus élevées à dose équivalente, car la redistribution préférentielle du N-né - ➚ ➚ - -

débit sanguin vers le cerveau augmente [21]. Chez le patient obèse, Grossesse ➚ - ➚ - -
l’intensité de l’effet initial est peu modifiée car la fraction de la dose
dérivée vers la graisse est faible (le débit de perfusion de la graisse est Ins. rénale* ➚ ➘ ➚ - -
de 1 à 2 % du débit cardiaque).
Cirrhose* ➚ - - - -
La pharmacocinétique du thiopental est résumée dans le tableau 4,
et les effets d’une dose unique dans le tableau 5. Alcoolisme** ➚ ➚ - - -

Obésité*** - - - - -
BIOTRANSFORMATION
Siège du métabolisme : fraction enzymatique microsomiale du foie (-) : pas de modification de la cinétique ; (*) : l’augmentation de la fraction libre
(cytochrome P450). du thiopental augmente le volume total apparent de distribution ; (**) : une aug-
Étapes : métabolisme en acide thiobarbiturique par l’action des mentation du volume initial de distribution diminue la concentration plasma-
mono-oxygénases hépatiques et des désulfurases, puis tique initiale pour une dose unique, ce qui explique en partie les phénomènes
glucuroconjugaison ; une faible fraction (2 à 3 %) est métabolisée en de résistance au thiopental chez l’alcoolique ; (***) : après une dose unique, le
pentobarbital. délai et la durée d’action sont les mêmes chez le sujet obèse et le sujet maigre.
Élimination : urinaire (70 % sous forme métabolisée, 30 % sous
forme inchangée). ● Tableau 5 Pharmacologie clinique après une administration unique
de thiopental
PHARMACODYNAMIQUE
Voie Délai d’action Effet maximal Durée d’action
■ Mode d’action IV 20-40 s 60 s 7 à 15 min
Différents mécanismes ont été proposés pour expliquer les effets
du thiopental, comme une activation des récepteurs alpha-aminobu- Rectale 8-10 min 15 min 20-40 min

Chapitre 5 – Hypnotiques intraveineux 5

5 II – 5 – Pharmacologie

donc le débit sanguin coronaire (risque d’ischémie myocardique chez
le coronarien). Par dépression myocardique directe et diminution du
tonus sympathique (baroréflexe), le thiopental abaisse le débit cardia-
que. Ces effets sont habituellement bien tolérés chez le sujet normo-
volémique à cœur sain, mais très mal chez le sujet hypovolémique ou
souffrant de cardiopathie décompensée.
■ Système respiratoire
Initialement, le thiopental provoque quelques mouvements
d’hyperpnée puis, après une apnée transitoire, s’installe une dépres-
sion respiratoire avec diminution de la fréquence et du volume
courant. Le thiopental n’est pas à proprement parler broncho-
constricteur, mais il peut parfois provoquer un bronchospasme par
stimulation cholinergique [30].
■ Autres systèmes
Le thiopental diminue le débit sanguin rénal de façon parallèle à la
baisse du débit cardiaque. Il traverse la barrière placentaire, puis se
redistribue très rapidement chez la mère, ne provoquant donc pas de
dépression fœtale à la dose de 3 mg/kg pour une césarienne. Enfin, il
diminue la pression intra-oculaire.
UTILISATION CLINIQUE
Les modalités d’utilisation du thiopental sont résumées dans le
tableau 6.
■ Indications
Le thiopental est un agent d’induction anesthésique. Toutes anes-
thésies (sauf ambulatoire) chez le sujet ASA I et II sont ses indications
privilégiées. En réanimation, l’agent est utilisé dans le traitement de
l’état de mal convulsif (après échec des autres thérapeutiques), et
Relatives : insuffisance hépatique ou rénale, hypovolémie non
compensée, insuffisance cardiaque sévère, insuffisance surrénalienne
(maladie d’Addison), anémie sévère, myasthénie.
Restriction d’AMM (AMM française) : aucune. Grossesse : caté-
gorie C de risque de la FDA. Liste II en France.
■ Pharmacologie clinique après une injection unique
Les caractéristiques cliniques en utilisation unique sont résumées
dans le tableau 5.
■ Limites et précautions d’emploi
Le thiopental fait courir un risque d’ischémie myocardique chez le
coronarien mal équilibré, et de collapsus cardiovasculaire en cas de
cardiopathie décompensée. L’hypovolémie augmente l’effet initial, la
durée d’action et le risque de dépression cardiocirculatoire.
En raison de son élimination lente, le thiopental risque de s’accu-
muler, ce qui le contre-indique pour l’entretien de l’anesthésie.
Il est préférable d’utiliser la concentration à 2,5 % afin de limiter les
conséquences d’une injection extraveineuse accidentelle et d’obtenir
un retour veineux franc et rapide.
■ Schémas pratiques d’utilisation du thiopental
Le thiopental reste l’anesthésique de référence pour l’induction
chez le sujet non choqué à l’estomac plein.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Le thiopental peut interférer avec des traitements cardiotropes en
cours (bêtabloquants, antiarythmiques et inhibiteurs calciques). Ses
principales interactions médicamenteuses sont rapportées dans le
tableau 7.
EFFETS SECONDAIRES ET SURDOSAGE

comme protecteur cérébral lors de poussées d’hypertension intracrâ-
nienne.
■ Contre-indications
Absolues : porphyrie aiguë intermittente, anesthésie ambulatoire,
état de mal asthmatique, allergie aux barbituriques, obstruction respi-
ratoire, défaillance cardiocirculatoire.
© Groupe Liaisons SA, février 2001. La photocopie non autorisée est un délit.
Ils sont multiples : excitations et tremblements à l’induction ;
nécroses tissulaires en cas d’injection extraveineuse, ischémie du
membre en cas d’injection intra-artérielle (spasme artériel) ; histami-
nolibération (rash cutané fréquent, choc anaphylactique plus rare) ;
thrombophlébite locale ; laryngo- et bronchospasme possibles ;
nausées et vomissements postopératoires, toux, hoquet.

● Tableau 6 Schémas pratiques d’utilisation du thiopental

● Tableau 7 Principales interactions médicamenteuses du thiopental
Indication Posologie
Effets pharmaco-
Induction Adulte (IV directe lente) : 3-5 mg/kg Médicaments Type d’interaction
logiques
Enfant (IV directe lente) 1-3 ans : 8-10 mg/kg
4-10 ans : 5-6 mg/kg Neuroleptiques, Majoration des effets Interactions pharma-
Voie rectale : 20-25 mg/kg alcool, benzodiazépi- hypnotiques codynamiques (effets
nes, antihistamini- additifs au niveau
Entretien Bolus IV : doses décroissantes selon signes ques, IMAO du SNC)
de réveil (déconseillé +++)
Bêtabloquants, Potentialisation des Interactions pharma-
État de mal épileptique Induction : 4-5 mg/kg ganglioplégiques effets dépresseurs codynamiques (effets
Entretien : 15-30 mg/kg cardiocirculatoires additifs)
Protection cérébrale 15-30 mg/kg/24 h ; bolus de 4-5 mg/kg en Kétamine, curares, Précipitation Incompatibilité
fonction des à-coups de pression intracrâ- péthidine, chlorpro- physicochimique
nienne mazine

6 Chapitre 5 – Hypnotiques intraveineux


Le thiopental peut provoquer une histaminolibération, exception-
nellement grave quand il est utilisé seul.
Un surdosage en thiopental entraîne une dépression cardiorespi-
ratoire nécessitant une ventilation assistée et un traitement sympto-
matique.
Thiopental
• Puissant anesthésique d’induction, référence dans les situations
d’urgence.
• Risque d’ischémie myocardique chez le coronarien mal équi-
libré.
• Risque de collapsus cardiovasculaire dans les cardiopathies
décompensées.
• L’hypovolémie augmente l’effet initial, la durée d’action et le
risque de dépression cardiocirculatoire.
Kétamine
La kétamine (Figure 3) est un dérivé de la phencyclidine hydrosolu-
ble, commercialisé en solutions ioniques (chlorhydrate) de pH acide
[19, 31] et contenant un mélange racémique de deux isomères (S+ et
R-) en quantités égales. Elle est présentée en ampoules de 5 mL
dosées à 50 mg (solution à 1 %, soit 10 mg/mL) et en ampoules de
5 mL dosées à 250 mg (solution à 5 %, soit 50 mg/mL). Le conserva-
teur est du chlorobutanol.
La kétamine a des propriétés analgésiques centrales (récepteurs
morphiniques et récepteurs NMDA). Elle se différencie des autres
agents anesthésiques par ses effets sur le système nerveux central
(anesthésie dissociative) et surtout par ses effets cardiovasculaires et
ventilatoires originaux qui expliquent l’intérêt qu’elle peut avoir dans
certaines circonstances particulières.
© Groupe Liaisons SA, février 2001. La photocopie non autorisée est un délit.
II – 5 – Pharmacologie 5
Après une injection intraveineuse, ses concentrations cérébrales sont
élevées, en raison de l’importance du débit sanguin cérébral et de sa
liposolubilité. Dans un deuxième temps, elle se redistribue dans les
tissus adipeux. La demi-vie de distribution régit l’effet anesthésique,
et la demi-vie d’élimination les phénomènes tardifs comme les hallu-
cinations au réveil. La kétamine s’accumule en cas d’injections répé-
tées ou d’administration continue.
Sa demi-vie d’élimination est prolongée par l’halothane et le diazé-
pam, ainsi que chez l’enfant de moins de 3 mois (métabolisme hépa-
tique diminué). Elle traverse rapidement le placenta : les
concentrations fœtales sont maximales en 1,5 à 2 minutes et peuvent
dépasser les concentrations maternelles.
BIOTRANSFORMATION
Siège du métabolisme : fraction enzymatique microsomiale du foie
(cytochrome P450).
Étapes : déméthylation en norkétamine (action 5 fois plus faible)
par les monoxygénases dépendant du cytochrome P450 , hydroxyla-
tion puis glucuroconjugaison.
Élimination : urinaire (90 % sous forme métabolisée, 5 % sous
forme inchangée), fécale (6 %).
PHARMACODYNAMIQUE
■ Mode d’action
La kétamine induit une anesthésie dissociative dose-dépendante
due à une dissociation fonctionnelle et électrophysiologique entre le
thalamus et le système limbique ; elle déprime la conduction axonale
et l’excitabilité cellulaire, et réduit l’activité excitatrice des récepteurs
(site de reconnaissance de la phencyclidine) du N-méthyl-D-aspar-
tate (effet hypnotique) [33] ; l’inhibition de l’action du glutamate (acide

aminé neuro-excitateur le plus répandu dans le cerveau [34]) expli-

PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
Le pKa de la kétamine est de 7,5. Sa liaison protéique est faible
(10 %) et elle est très liposoluble (début d’action rapide).
PHARMACOCINÉTIQUE
La pharmacocinétique de la kétamine (Tableau 8) est proche de
celle du thiopental, mais la molécule est cinq fois plus liposoluble que
le thiopental [32]. Elle est faiblement liée aux protéines plasmatiques.
Cl
O
querait ses effets protecteurs sur l’ischémie cérébrale. Elle stimule cer-
tains récepteurs morphiniques (µ et σ) (effet analgésique), interagit
avec les récepteurs sérotoninergiques et cholinergiques du système
nerveux central et inhibe le recaptage de la noradrénaline au niveau
synaptique (effet inotrope positif).
■ Système nerveux central
La kétamine induit une anesthésie dissociative qui se traduit par un
état cataleptique associant une analgésie de surface et un sommeil
superficiel ; les yeux restent ouverts, les pupilles dilatées, avec parfois un
nystagmus horizontal et vertical (induction et réveil). Elle induit une
amnésie postopératoire. Le tonus musculaire est conservé et les mou-
● Tableau 8 Pharmacocinétique de la kétamine

Élimina- Concentra-
Clairance tion sous tion plas-
NH Vdss Demi-vie
Terrain (mL/min/ forme matique
(L/kg) (h)
kg) inchangée effective
(%) (µM/L)
CH3 Adulte 3,5 10 2-3 5 (urines) 10

● Figure 3 Formule chimique de la kétamine Enfant 2,5 13 1-2 5 (urines) identique

Chapitre 5 – Hypnotiques intraveineux 7

5 II – 5 – Pharmacologie

vements restent possibles. Les réflexes laryngés, pharyngés et de déglu-
tition sont conservés mais ne mettent pas complètement à l’abri d’une
inhalation (intubation trachéale et manœuvre de Sellick restent néces-
saires). Elle augmente la pression intracrânienne, le débit sanguin céré-
bral et la consommation cérébrale d’oxygène, mais une sédation par
l’association propofol-kétamine diminuerait la pression intracrânienne
chez le traumatisé crânien [35]. À l’EEG, il apparaît des ondes thêta fron-
tales puis généralisées. Au réveil, l’apparition de rêves, d’hallucinations
voire d’expériences extracorporelles est dose-dépendante [36].
■ Système cardiovasculaire
La kétamine augmente la pression artérielle systolodiastolique, le
débit cardiaque, la fréquence cardiaque, le débit sanguin coronaire et
la consommation myocardique d’oxygène, indirectement par le biais
d’une stimulation sympathique. À forte concentration cependant, elle
exerce un effet dépresseur myocardique direct [37]. Enfin, elle aug-
mente les pressions artérielles pulmonaires et possède une action
antiarythmique quinidine-like.
■ Système respiratoire
La kétamine est un faible dépresseur respiratoire. Elle induit une
bradypnée avec augmentation de l’amplitude respiratoire et diminue
la réponse ventilatoire à l’hypercapnie chez l’enfant. Elle diminue la
compliance thoracopulmonaire (hypertonie musculaire) et entraîne
une bronchodilatation par diminution de la concentration de calcium
intracellulaire [38, 39].
■ Autres systèmes
En obstétrique, la kétamine ne provoque pas d’atonie utérine, et
pas de dépression respiratoire ou cardiocirculatoire chez le fœtus.
Elle augmente la pression intra-oculaire, provoque une hypertonie
musculaire diffuse, sans chute de la langue, et une hyperglycémie.
opératoire, déshydratation ou hémodynamique précaire (tamponade,
cardiopathie cyanogène), anémies, hypovolémies. Elle a également été
proposée pour l’analgésie intraveineuse, à doses subanesthésiques,
dans les syndromes douloureux chroniques. Enfin, elle a été utilisée
en analgésie épidurale et intrathécale lors de syndromes douloureux
chroniques, d’algodystrophies ou en analgésie postopératoire.
■ Contre-indications
Absolues : elles sont nombreuses et comportent l’hypersensibilité à
la kétamine, la porphyrie, l’hypertension artérielle sévère, l’hyperten-
sion intracrânienne, le coronarien sévère non équilibré, l’infarctus de
moins de 6 mois, l’éclampsie et les états pré-éclamptiques, la thyréo-
toxicose, les maladies psychiatriques.
Relatives : chirurgie ophtalmologique, chirurgie du carrefour pha-
ryngolaryngé, toxicomanies, éthylisme sévère (état de prédélirium),
épilepsie, risque d’hyperthermie maligne.
■ Restriction de prescription (AMM française)
Les indications analgésiques pures et l’administration épidurale ou
intrathécale de kétamine n’ont pas d’AMM.
■ Limites et précautions d’utilisation
Une prémédication par un vagolytique est recommandée avant
l’utilisation de kétamine. On peut atténuer les effets psychodyslep-
tiques en administrant simultanément des benzodiazépines (mida-
zolam plus efficace que diazépam) ; le réveil dans une ambiance
calme ne modifie en rien l’incidence des hallucinations mais un entre-
tien préanesthésique expliquant ces phénomènes semble aussi effi-
cace qu’une prévention pharmacologique.
■ Pharmacologie clinique après une injection unique
Les caractéristiques cliniques en utilisation unique sont résumées

© Groupe Liaisons SA, février 2001. La photocopie non autorisée est un délit.
dans le tableau 9.
UTILISATION CLINIQUE
Les modalités d’utilisation de la kétamine sont données dans le ■ Schémas pratiques d’utilisation
tableau 9, et sa pharmacologie clinique dans le tableau 10. Par voie Les schémas pratiques d’utilisation de la kétamine sont résumés
épidurale, la durée d’action de la kétamine est de l’ordre de 4 heures. dans le tableau 10.
La kétamine a été utilisée pour réaliser une anesthésie locorégionale
intraveineuse (suivie d’une anesthésie générale à la levée du garrot). ● Tableau 10 Modalités d’utilisation : posologies et modes d’administration
de la kétamine
■ Indications
La kétamine est utilisée pour l’induction et l’entretien de l’anesthésie Voie Adulte Enfant
dans certaines circonstances : pansements de brûlés, enfant, sujet âgé Induction (IVD) 1-2 mg/kg 2-3 mg/kg
(action bêtastimulante), asthmatique, exploration douloureuse, obsté-
Entretien 15-45 µg/kg/min 15-45 µg/kg/min
trique [40], sédation de complément, transport, choc, médecine de (Perfusion)
catastrophe [41], anesthésie en situation de pénurie, analgésie post-
IVD dose après 15-20 min dose après 15-20 min
● Tableau 9 Pharmacologie clinique de la kétamine après une dose unique IM 5-10 mg/kg 5-15 mg/kg
Rectale - 8-10 mg/kg (résorption
Délai Effet Durée Durée peu prévisible)
Voie
d’action maximal d’action du réveil
Orale - 3 à 6 mg/kg
IV < 1 min 2 min 5-12 min 60 min
Épidurale 0,2-0,4 mg/kg 0,2-0,5 mg/kg
IM-rectale 3-5 min 12-15 min 15-30 min 3-4 h
(-) : non utilisé ; la kétamine peut être utilisée à faibles doses IV (0,2 à
Orale 20 min 30 min 45 min 120 min 0,5 mg/kg) pour obtenir une analgésie.

8 Chapitre 5 – Hypnotiques intraveineux

 II – 5 – Pharmacologie 5
● Tableau 11 Principales interactions médicamenteuses de la kétamine
Étomidate
Effets pharmaco-
Médicaments Mécanismes L’étomidate (Figure 4) est un dérivé imidazole-carboxylé présenté
logiques
en solutions ioniques sous forme de chlorhydrate à pH basique,
Dropéridol Majoration des effets Interaction
conditionné en ampoules de 10 mL dosées à 20 mg (2 mg/mL)
psychodysleptiques pharmacodynamique
(effet additif) (excipient : propylène glycol) et en solution alcoolique injectable pour
perfusion (ampoules de 1 mL dosées à 125 mg, soit 125 mg/mL)
Benzodiazépines Diminution des effets Interaction pharma- (excipient : alcool déshydraté). Le produit se conserve à température
psychodysleptiques codynamique (action
antagoniste centrale) ambiante et à l’abri de la lumière.

Sympathomimétiques Augmentation Interaction

des effets pharmacodynamique
sympathomimétiques
Curares Potentialisation
de la curarisation
N2O, morphiniques, Majoration des
anesthésiques volatils effets ; potentialisa-
tion de la dépression
respiratoire ; retard
de réveil
Alpha et Dépression
bêtabloquants, respiratoire
ganglioplégiques,
inhibiteurs calciques
Aminophylline Abaissement du seuil
convulsivant
Barbituriques, diazé- Précipitation
pam, prométhazine
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Les principales interactions médicamenteuses de la kétamine sont
© Groupe Liaisons SA, février 2001. La photocopie non autorisée est un délit.
PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
Le poids moléculaire de l’étomidate est de 244,3 Da. Il est liposo-
luble, et son coefficient d’extraction hépatique est de 0,5. Son pKa est
Interaction
pharmacodynamique de 4,2. Il se lie aux protéines plasmatiques (albumine presque uni-
quement) à 75 % environ (c’est-à-dire que sa fraction libre est de
Interaction 25 %, passant à 45 % chez le cirrhotique). Le coefficient de partage
pharmacodynamique
octanol/eau est de 1 000. Il n’est pas ionisé aux pH physiologiques.
L’étomidate a deux isomères optiques, mais seul l’isomère dextrogyre
est hypnotique.
Interaction
pharmacodynamique PHARMACOCINÉTIQUE
La clairance plasmatique de l’étomidate diminue d’environ
2 mL/kg/min par décennie entre 20 et 80 ans. Sa brève durée d’action,
Interaction malgré une demi-vie d’élimination longue, est liée à une redistribu-
pharmacodynamique tion rapide vers le reste de l’organisme, d’où la nécessité fréquente
Incompatibilité d’administrer une dose de charge. Son coefficient d’extraction hépa-
physicochimique tique est de 0,5 mais sa durée d’action dépend surtout de la redistri-
bution à partir du compartiment profond. Les principales
caractéristiques pharmacocinétiques de l’étomidate sont rappelées
dans le tableau 12.

données dans le tableau 11.

BIOTRANSFORMATION
Siège du métabolisme : estérases hépatiques surtout et plus acces-
EFFETS SECONDAIRES ET SURDOSAGE soirement plasmatiques.
La kétamine augmente la sécrétion salivaire (surtout chez l’enfant). Étapes : hydrolyse par les estérases hépatiques, décarboxylation
On recommande une prémédication par un parasympatholytique, puis N-déalkylation oxydative.
car un laryngospasme est possible. Les nausées et vomissements Principal métabolite : acide R 28141 inactif.
sont rares. Hallucinations, rêves, agitation, troubles psychiques au Élimination : urinaire (90 % sous forme inactive) et fécale (10 %).
réveil sont atténués par les benzodiazépines. Des accès de toux et un
hoquet, ainsi que des mouvements tonicocloniques sont possibles
chez l’enfant. La kétamine n’est pas histaminolibératrice et les réac-
tions allergiques sont exceptionnelles.
La marge de sécurité de la kétamine est importante ; un surdosage
peut retarder le réveil ou provoquer une dépression respiratoire H3C
nécessitant parfois une ventilation assistée.
O
Kétamine
• Anesthésique polyvalent et sûr, d’action rapide, dont les pro- N
priétés pharmacologiques en font un agent de référence pour H3C O
l’anesthésie du patient en état de choc ou dans des conditions
pratiques difficiles. N
• Le risque d’apnée chez l’ancien prématuré impose une sur-
veillance de 24 heures en milieu spécialisé.
● Figure 4 Formule chimique de l’étomidate

Chapitre 5 – Hypnotiques intraveineux 9

5 II – 5 – Pharmacologie

● Tableau 12 Caractéristiques pharmacocinétiques de l’étomidate fréquence respiratoire. Il ne comporte pas de risque de laryngo-
spasme ni de bronchospasme (non histaminolibérateur). Hoquet et
Concentra- toux sont possibles.
Élimina-
Clairance tion plas-
Vdss Demi-vie tion
Terrain (mL/min/ matique
(L/kg)
kg)
(h) inchangée
effective ■ Autres systèmes
(%)
(µg/L) L’étomidate inhibe la sécrétion corticosurrénalienne par inhibition
Adulte 4,5 11 4-5 15 2 de la synthèse des stéroïdes au niveau de l’enzyme 11β-hydroxylase,
dépendante du cytochrome P450 . La sécrétion du cortisol est dimi-
Enfant 2,5 22 3-5 nuée et son précurseur, le 11-désoxycortisol, s’accumule. La sécrétion
d’aldostérone est diminuée et celle d’ACTH augmente (rétrocontrôle).
Cirrhose ➚ ➘➘ ➚
L’inhibition dure de 4 à 6 h après une dose d’induction. En cas de
déficit en cholinestérase, l’étomidate augmente la durée d’action de la
PHARMACODYNAMIQUE succinylcholine. Enfin, l’étomidate diminue la pression intra-oculaire.

■ Mode d’action
L’étomidate potentialise les effets inhibiteurs de l’acide gamma- UTILISATION CLINIQUE
aminobutyrique en augmentant son affinité pour le récepteur GABA-A
du système nerveux central [42]. Il augmente ainsi la perméabilité du ■ Indications
canal chlore, provoque une hyperpolarisation membranaire et diminue L’étomidate est un agent d’induction anesthésique recommandé
l’excitabilité du SNC. quand l’hémodynamique est instable, chez le patient déshydraté,
anémique, hypovolémique ou en état de choc, et chez le sujet atopi-
■ Système nerveux central que. On peut l’utiliser pour les séquences d’intubation rapide, l’anes-
thésie ambulatoire, l’anesthésie en obstétrique et en administration
L’effet hypnotique dépend de la dose injectée et de la vitesse
continue pour tous types de chirurgie. L’étomidate est un excellent
d’injection. L’étomidate n’a aucun effet analgésique. Les réflexes pho-
hypnotique pour l’anesthésie ambulatoire, en particulier chez le sujet
tomoteurs et cornéens, les réflexes pharyngolaryngés et les réflexes
âgé ou fragile, et pour les gestes peu douloureux (ne requérant pas
de déglutition sont conservés. Les pupilles restent en myosis. L’étomi-
l’administration de fortes doses de morphiniques). Il ne s’accumule
date induit une vasoconstriction cérébrale avec diminution propor-
pas de façon significative tant que l’entretien de l’anesthésie par per-
tionnelle du débit sanguin cérébral (- 34 %, sauf au niveau des zones
fusion continue n’excède pas 2 heures.
tumorales où le débit n’est pas modifié), une diminution de la con-
sommation d’O2 sans modification de la pression artérielle moyenne
(conservation de la pression de perfusion cérébrale) et une diminu- ■ Contre-indications

tion de la pression intracrânienne. À l’EEG, on note un rythme alpha
suivi d’une activité lente delta et thêta. Une activation de foyers épi-
leptogènes préexistants est possible. Enfin, l’étomidate provoque fré-
quemment des myoclonies par désinhibition de l’activité motrice
extrapyramidale à l’induction et récupération plus rapide du système
extrapyramidal au réveil.
■ Système cardiovasculaire
L’étomidate diminue modérément la pression artérielle et ne modi-
fie pas la fréquence cardiaque, le débit cardiaque ni les pressions de
remplissage. L’augmentation de la dose ne s’accompagne pas d’une
modification parallèle des variables hémodynamiques. Le myocarde
pathologique n’est pas plus sensible aux effets de l’étomidate que le
myocarde sain ; le débit coronaire augmente légèrement (+ 19 %) et
les résistances coronaires diminuent (- 19 %) ; la perfusion coronaire
et la consommation d’O2 du myocarde sont conservées. L’étomidate
n’altère pas la fonction des barorécepteurs (absence d’effet sur le sys-
tème nerveux végétatif) ce qui explique, en partie, son excellente tolé-
rance hémodynamique.
© Groupe Liaisons SA, février 2001. La photocopie non autorisée est un délit.
Absolues : l’insuffisance surrénalienne et l’épilepsie sont des
contre-indications formelles de l’étomidate.
Relatives : l’insuffisance hépatique, la grossesse (en dehors de
l’obstétrique), la porphyrie, le déficit en pseudocholinestérase sont
des contre-indications relatives à son emploi. Les ampoules à
125 mg/mL doivent toujours être diluées au préalable dans une solu-
tion saline ou glucosée.
■ Restriction d’AMM
Enfant de moins de 2 ans ; grossesse, catégorie C de risque de la
FDA. Liste 1 en France.
■ Précautions d’emploi
Il faut diminuer les doses d’étomidate en cas d’insuffisance hépati-
que, chez le patient âgé et quand l’hémodynamique est instable. Lors
des administrations prolongées, il faut y associer des corticoïdes
(dexaméthasone : 4 mg/j) pour prévenir une insuffisance surréna-
lienne.

■ Système respiratoire ■ Pharmacologie clinique après une injection unique

L’étomidate est responsable d’une dépression respiratoire modérée La pharmacocinétique de l’étomidate est rappelée dans le
avec diminution du volume courant et augmentation modérée de la tableau 13.

10 Chapitre 5 – Hypnotiques intraveineux

 II – 5 – Pharmacologie 5
● Tableau 13 Pharmacologie clinique de l’étomidate après une injection Digestifs : nausées et vomissements, hypersialorrhée à l’induction.
unique Endocriniens : inhibition de la sécrétion corticosurrénalienne peut-
être responsable d’une augmentation de la mortalité lors de son uti-
Délai d’action Effet maximal Durée d’action lisation prolongée pour la sédation en unités de soins intensifs.
30 s 60 s 3 à 10 min Autres : douleur à l’injection dans les veines de petit calibre (due au
propylène glycol) ; thrombophlébites, risque allergique avec rash
● Tableau 14 Posologie de l’étomidate cutané à l’induction et accident anaphylactique (exceptionnel).
Surdosage : la marge de sécurité de l’étomidate est importante,
Forme Dose d’induction mais un surdosage peut entraîner une dépression respiratoire néces-
Dose d’entretien
galénique (ou de charge) sitant une ventilation assistée.
Ampoules Intervention < 2 h : 0,2 Répétition des bolus
à 2 mg/mL à 0,4 mg/kg toutes les 5-10 min MODIFICATIONS D’EXAMENS COMPLÉMENTAIRES
Perfusion continue : 0,25
à 2 mg/kg/h selon le Effondrement de la cortisolémie, de l’aldostéronémie et augmenta-
protocole d’anesthésie tion du taux d’ACTH.

Ampoules Intervention de 1 h : 0,1 mg/

à 125 mg/mL kg/min pendant 5 min Étomidate
Intervention > 2 h : 0,1 mg/ • Induit une narcose de profondeur variable, ce qui explique que
kg/min pendant 10 min
cet agent soit avant tout utilisé en situation d’urgence.
● Tableau 15 Principales interactions médicamenteuses de l’étomidate • A peu d’effet sur le système cardiovasculaire, et permet d’éviter
une chute de la pression artérielle au moment de l’induction
Effets quand l’hémodynamique est instable.
Médicaments Mécanismes
pharmacologiques • Très utile chez le patient allergique ou asthmatique, en neuro-
chirurgie et en chirurgie ophtalmologique.
Tous les dépresseurs Retard de réveil Interaction
du SNC pharmacodynamique
(effet additif)
Fentanyl Prolongation des Diminution
Gamma-hydroxybutyrate
effets de l’étomidate de la clairance de sodium (Gamma-OH)
(retard d’élimination) de l’étomidate
Morphiniques (tous) Dépression Interaction Le gamma-hydroxybutyrate de sodium (Figure 5) se présente en
ampoules injectables de 10 mL contenant 2 g (200 mg/mL) d’acide
© Groupe Liaisons SA, février 2001. La photocopie non autorisée est un délit.

respiratoire pharmacodynamique
(effet additif) 4-hydroxybutyrique sous forme de sel de sodium (2,42 g par
ampoule) (excipient : eau ppi).
Médicaments à faible Augmentation Inhibition
coefficient des effets de du métabolisme
d’extraction ces médicaments hépatique de PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES
hépatique (diazépam) ces médicaments Le gamma-hydroxybutyrate de sodium a un poids moléculaire de
Protoxyde d’azote Retard de réveil Baisse du débit 126,1 Da. C’est un métabolite naturel de l’acide gamma-hydroxybuty-
sanguin hépatique rique (GABA) qui a des fonctions physiologiques de neurotransmet-
teur et de neurorégulateur.
■ Schémas pratiques d’utilisation
Les posologies et modalités pratiques d’utilisation clinique de l’éto-
PHARMACOCINÉTIQUE
midate sont détaillées dans le tableau 14. La cinétique du gamma-hydroxybutyrate de sodium n’est pas
Une prise orale d’étomidate a été expérimentée avec succès (séda- complètement élucidée. Il ne se lie pas aux protéines plasmatiques et
tion) aux doses de 25, 50 et 100 mg [31]. traverse la barrière placentaire.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Les interactions médicamenteuses de l’étomidate sont rappelées CH3 O
dans le tableau 15.

EFFETS INDÉSIRABLES ET SURDOSAGE

HO O-NA+
Cardiovasculaires : hypotension artérielle, troubles du rythme.
Neurologiques : myoclonies et mouvements anormaux dose-
dépendants à l’endormissement, agitation au réveil. ● Figure 5 Formule chimique du gamma-hydroxybutyrate de sodium

Chapitre 5 – Hypnotiques intraveineux 11

5 II – 5 – Pharmacologie
BIOTRANSFORMATION
Siège du métabolisme : hépatique (alcoolo-déshydrogénase).
Étapes : s’intègre dans le cycle de Krebs par l’acide succinique, for-
mation de deux métabolites : le GABA et la butyrolactone.
Élimination : urinaire (25 %) ; respiratoire (75 % de la dose sous
forme de CO2).
PHARMACODYNAMIQUE
■ Mode d’action
Le gamma-hydroxybutyrate de sodium potentialise les effets inhi-
biteurs de l’acide gamma-aminobutyrique sur le système nerveux
central (effets similaires aux benzodiazépines).
■ Système nerveux central
L’effet hypnotique est dose-dépendant et entraîne un sommeil
proche du sommeil physiologique, sans aucun effet analgésique. Les
réflexes pharyngés, laryngés et glottiques sont diminués, le réflexe
palpébral aboli, et le réflexe cornéen conservé. Le gamma-hydroxy-
butyrate de sodium déprime les centres vasomoteurs et thermorégu-
lateurs, diminue le débit sanguin cérébral, la pression intracrânienne
et la consommation cérébrale d’oxygène. Le réveil est calme et
agréable. À l’EEG, on observe initialement un rythme thêta, puis des
ondes lentes jusqu’au tracé plat accompagné de bouffées poly-
rythmiques. Le gamma-hydroxybutyrate de sodium diminue le seuil
épileptogène et peut être convulsivant à forte dose.
■ Système cardiovasculaire
Le gamma-hydroxybutyrate de sodium diminue la pression arté-
rielle à l’induction, avec bradycardie sinusale et diminution modérée
du débit cardiaque. La dépression myocardique reste modérée. Par-
fois, il augmente l’excitabilité myocardique.
■ Système respiratoire
Le gamma-hydroxybutyrate de sodium n’est pas un dépresseur
respiratoire, mais il provoque une bradypnée avec augmentation de
l’amplitude respiratoire et du volume courant ; il augmente la
compliance thoracopulmonaire, diminue les sécrétions bronchiques
et ne modifie pas la sensibilité des centres respiratoires au CO2 .
■ Autres systèmes
Le gamma-hydroxybutyrate de sodium diminue la pression intra-
oculaire et induit une mydriase ; il diminue le tonus des muscles ocu-
laires. Il diminue également le tonus des muscles masséters mais
augmente en revanche le tonus utérin, ainsi que la fréquence des
contractions utérines.
UTILISATION CLINIQUE
■ Indications
Le gamma-hydroxybutyrate de sodium est un agent d’induction
pour anesthésie de longue durée (> 1 h 30), associé à un analgésique
ou un neuroleptique dans le cadre d’une anesthésie balancée ou
d’une neuroleptanalgésie. Il est utilisé essentiellement pour la séda-
12
tion en neuroréanimation, les pansements des brûlés, l’hyperkaliémie,
la sédation pour le transport, l’adaptation à la ventilation assistée,
l’induction anesthésique chez l’insuffisant rénal avec hyperkaliémie,
l’insuffisant hépatique, l’insuffisant respiratoire, l’induction chez le
patient en état de choc, l’anesthésie en obstétrique. Il a également été
préconisé en sédation de complément d’une rachianesthésie [43]. En
unité de soins intensifs, on l’utilise parfois chez le patient hyperkalié-
mique en attente de dialyse. Enfin, on l’a proposé dans le traitement
de l’alcoolisme chronique [44].
■ Contre-indications
Absolues : bradycardie secondaire à un trouble de la conduction,
hypokaliémie sévère, épilepsie non traitée ; anesthésie ambulatoire.
Relatives : hypertension artérielle non traitée, éclampsie, éthylisme
aigu.
■ Pharmacologie clinique après une injection unique
La pharmacologie clinique du gamma-hydroxybutyrate de sodium
après une injection unique est résumée dans le tableau 16.
■ Modalités pratiques d’utilisation
Il faut assurer une bonne prémédication analgésique et neurolep-
tique avant l’administration de gamma-hydroxybutyrate de sodium,
pour prévenir une hypertension artérielle fugace au moment de
l’injection. Si l’analgésie est insuffisante, une agitation et une confu-
sion sont possibles.
Dose d’induction : 50-100 mg/kg.
Dose d’entretien : 25-40 mg/kg.
■ Mode d’administration
Injection unique ; injections itératives ; perfusion continue
© Groupe Liaisons SA, février 2001. La photocopie non autorisée est un délit.
15-30 mg/kg/h.
■ Modalités de surveillance
Le gamma-hydroxybutyrate de sodium exposant au risque
d’hypokaliémie, son emploi nécessite une surveillance électrocardio-
graphique (morphologie de l’onde T) et des contrôles de la kaliémie,
surtout chez le patient de réanimation hyperkaliémique et en attente
de dialyse.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Les principales interactions médicamenteuses du gamma-
hydroxybutyrate de sodium sont données dans le tableau 17.
EFFETS SECONDAIRES ET SURDOSAGE
Myoclonies à l’induction ; bradycardie sinusale marquée ; hyper-
sialorrhée à l’induction ; hypokaliémie avec augmentation de l’excita-
bilité myocardique ; somnolence prolongée lors du réveil ; possible
● Tableau 16 Pharmacologie clinique du gamma-hydroxybutyrate de sodium
Voie Délai d’action Durée d’action
IVD 5 à 10 min 90 à 120 min
Chapitre 5 – Hypnotiques intraveineux
 II – 5 – Pharmacologie 5
● Tableau 17 Principales interactions médicamenteuses du gamma-
hydroxybutyrate de sodium H3C O
Effets
Médicaments
pharmacologiques
Mécanismes N
Barbituriques, Potentialisation des Interactions
neuroleptiques, effets sur le SNC pharmacodynamiques
benzodiazépines (effets additifs) N
Halothane Majoration de Effet additif
la bradycardie
Cl
Curares Potentialisation de Mal connu
la curarisation
Thiopental, Précipitation Incompatibilité
prométhazine, physicochimique
dextromoramide

respiration de type Cheyne-Stockes au réveil. Le gamma-hydroxybu-

● Figure 6 Formule chimique du diazépam
tyrate de sodium ne fait courir aucun risque allergique. Le surdosage
entraîne une somnolence prolongée nécessitant une surveillance res-
piratoire.
H3C N

MODIFICATION D’EXAMENS COMPLÉMENTAIRES

Hypokaliémie sans hyperkaliurie. N

Gamma-hydroxybutyrate de sodium
• Agent d’induction pour anesthésie de longue durée (> 1 h 30)
N
chez un patient fragile.
• Peut être associé à un analgésique ou un neuroleptique dans le
cadre d’une anesthésie balancée ou d’une neuroleptanalgésie.
Cl
F
© Groupe Liaisons SA, février 2001. La photocopie non autorisée est un délit.

Benzodiazépines
Les benzodiazépines habituellement utilisées se différencient plus
par leurs propriétés pharmacocinétiques que par leurs effets clini- ● Figure 7 Formule chimique du flunitrazépam
ques. Toutes ont des effets anxiolytiques, anticonvulsivants, sédatifs,
hypnotiques, amnésiants et myorelaxants centraux.
Le diazépam (Valium) (Figure 6) est un composé basique condi- H 3C O
tionné en ampoule, en comprimés et en sirop ; ampoules de 2 mL
dosées à 10 mg (5 mg/mL) ; additifs et excipients : propylène glycol, N
alcool éthylique, benzoate de sodium, acide benzoïque, alcool benzy-
lique, hydroxyde de sodium, eau ppi ; comprimés à 2, 5 et 10 mg ;
sirop (1 cuiller à café = 2 mg) ; gouttes à 1 % (3 gouttes = 1 mg).
Le flunitrazépam (Narcozep) (Figure 7) est un composé basique qui N
se présente en ampoules de 1 mL dosées à 1 mg (1 mg/mL) ; additifs
et excipients : éthanol, alcool benzylique, propylène glycol, eau ppi.
Le midazolam (Hypnovel) (Figure 8) est une solution tamponnée O2N
F
au pH acide de 3,5 conditionnée en ampoules de 1 mL dosées à
5 mg (5 mg/mL), en ampoules de 5 mL dosées à 5 mg (1 mg/mL)
et en ampoules de 10 mL dosées à 50 mg (5 mg/mL) ; additifs
et excipients : chlorure de sodium, solution à 10 % d’acide chlorhy-
drique concentré, solution d’hydroxyde de sodium, eau ppi.
Les benzodiazépines se conservent à température ambiante. ● Figure 8 Formule chimique du midazolam

Chapitre 5 – Hypnotiques intraveineux 13

5 II – 5 – Pharmacologie

PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES ■ Système respiratoire

Ces propriétés sont résumées dans le tableau 18. Les formules
chimiques des trois principales molécules sont représentées dans les
figures 6 (diazépam), 7 (midazolam) et 8 (flunitrazépam).
PHARMACOCINÉTIQUE
Les benzodiazépines sont liposolubles, ce qui leur donne une
excellente absorption digestive. La biodisponibilité varie pour chaque
benzodiazépine en fonction de l’effet de premier passage hépatique.
Elle est de 80 % par voie orale pour le diazépam et le flunitrazépam et
de 50 % seulement pour le midazolam, sauf s’il est administré par
voie nasale (83 %) [45]. Avec le diazépam, il existe un cycle entéro-
hépatique qui peut contribuer à la réapparition de la somnolence.
L’insuffisance hépatique grave retarde l’élimination des benzodiazépi-
nes et diminue donc leur clairance métabolique. L’insuffisance rénale
a moins d’effet sur la pharmacocinétique des benzodiazépines, sauf
pour le diazépam dont les métabolites actifs peuvent s’accumuler,
avec risque d’effets prolongés. Le tableau 19 résume quelques don-
nées pharmacocinétiques des benzodiazépines.
Les benzodiazépines provoquent une dépression respiratoire
d’origine centrale dose-dépendante, avec chute du volume courant et
augmentation de la fréquence respiratoire. La dépression respiratoire
est plus prolongée en cas d’insuffisance respiratoire chronique. Une
apnée est possible après injection IV. Elles diminuent la compliance
pulmonaire.
■ Autres systèmes
Les benzodiazépines possèdent une action myorelaxante par inhi-
bition des réflexes polysynaptiques au niveau supraspinal et médul-
laire. Elles diminuent la pression intraoculaire. Elles font courir un
risque de dépendance et d’accoutumance en cas d’administration
prolongée.
● Tableau 18 Caractéristiques physicochimiques des benzodiazépines
Diazépam Flunitrazépam Midazolam

BIOTRANSFORMATION Poids moléculaire 284 313 362

Elle est hépatique par oxydation microsomiale (cytochrome P450), Pka 3,4 1,8 6,2
déméthylation puis glucuroconjugaison. Les principaux métabolites
des benzodiazépines sont donnés dans le tableau 20. Hydrosolubilité Non Non Oui
Liposolubilité Oui Oui Oui
PHARMACODYNAMIQUE Coefficient octanol/eau 580 500 475

■ Mode d’action
Les benzodiazépines sont des agonistes sélectifs de deux types de
récepteurs centraux spécifiques : type I au niveau du cervelet et type II ● Tableau 19 Caractéristiques pharmacocinétiques des benzodiazépines

© Groupe Liaisons SA, février 2001. La photocopie non autorisée est un délit.
au niveau du cortex cérébral, de la moelle épinière et de l’hippo-
campe. L’anxiolyse serait rattachée aux récepteurs de type I ; les Doses Volume de Clairance Demi-vie
benzodiazépines potentialisent les effets du GABA (acide gamma- Agent équipoten- distribu- (mL/kg/ d’élimina-
tes (mg/kg) tion (L/kg) min) tion (h)
aminobutyrique) au niveau d’un canal chlore qui, activé, hyperpola-
rise la cellule nerveuse et inhibe donc la transmission. Diazépam 0,3-0,5 1-1,15 0,2-0,5 21-35
Midazolam 0,15-0,3 1-1,15 6-8 1-4
■ Système nerveux central
Les benzodiazépines sont hypnotiques (effet dose-dépendant), Lorazépam 0,05 0,8-1,3 0,7-1 10-20
anxiolytiques, amnésiantes [42] (amnésie antérograde) et anticonvul-
sivantes. Elles n’ont pas d’action analgésique. Elles diminuent modé-
rément la pression de perfusion cérébrale et la consommation
cérébrale d’oxygène. Elles diminuent la pression intracrânienne. À ● Tableau 20 Principaux métabolites des benzodiazépines
l’EEG, elles font disparaître le rythme alpha et apparaître un rythme Diazépam Flunitrazépam Midazolam
bêta.
Métabolites desméthyl-
actifs diazépam
■ Système cardiovasculaire oxazépam
Les benzodiazépines abaissent modérément la pression artérielle
par réduction des résistances artérielles périphériques. La fréquence Métabolites dérivés N-déméthylés αOH-midazolam
peu ou non 7-amino-flunitrazépam 4 OH-midazolam
cardiaque est peu ou non augmentée, le débit cardiaque est main-
actifs
tenu, et la dépression myocardique reste modérée. Elles sont sans
effet sur la vasoréactivité coronaire et diminuent la consommation Forme
myocardique d’oxygène ; en cas d’hypovolémie sévère, l’inhibition de inchangée 8% 2% 0,02 %
la vasomotricité périphérique peut aggraver l’état circulatoire. urinaire

14 Chapitre 5 – Hypnotiques intraveineux

 II – 5 – Pharmacologie 5
UTILISATION CLINIQUE duit par rapport à celle des benzodiazépines, et du risque de réappa-
rition des signes de surdosage.
■ Indications
Les benzodiazépines sont utilisées pour la prémédication, à
l’induction et pour l’entretien de l’anesthésie, en anesthésie ● Tableau 21 Posologie, indications et mode d’administration
ambulatoire. Elles sont également utilisées comme sédation de des principales benzodiazépines
complément d’anesthésie locale ou locorégionale, en exploration
endoscopique et pour la sédation en réanimation (Tableau 21) [46]. Temps
Les benzodiazépines diminuent les effets convulsivants du gamma- Adulte Enfant avant
Indications Voies
(mg/kg) (mg/kg) induction
hydroxybutyrate de sodium et les hallucinations dues à la kétamine. (min)
■ Contre-indications DIAZÉPAM (VALIUM)
Absolues : myasthénie, antécédents d’intolérance ou d’hypersensi-
bilité aux benzodiazépines (exceptionnels), insuffisance respiratoire Per os 0,1 - 0,2 0,3 - 0,4 60
grave. Prémédication IM 0,10 - 0,15 0,20 60
Relatives : insuffisance hépatique ou respiratoire, premier trimestre
de la grossesse et myopathies évoluées. Intrarectale - 0,3 - 0,4 15
Anesthésie
■ Limites et précautions d’utilisation
Ne pas administrer pendant la grossesse (1er trimestre) et lors de Induction IVD 0,10 - 0,15 0,10 - 0,15 2
l’allaitement ; prudence chez l’insuffisant respiratoire, le patient âgé Entretien IVD 0,05 - 0,7 0,05 - 0,7 2
ou hypovolémique. Il n’existe pas d’incompatibilité physicochimique
particulière ; attention aux interactions médicamenteuses potentielles Sédation IM 0,12 - 0,15 - 60
avec des traitements en cours tels que d’autres benzodiazépines, la simple IVD 0,10 - 0,12 - 2
cimétidine ou le lithium. Attention au sevrage brutal éventuel d’une Sédation IVD 0,15 - 0,20 - 2
autre benzodiazépine, surtout chez le sujet âgé en cours d’hospitali- prolongée
sation.
FLUNITRAZÉPAM (NARCOSEP)
■ Posologie et mode d’administration Per os 0,015 - 0,030 0,020 60
Ils sont résumés dans le tableau 21. Prémédication
IM 0,015 - 0,030 0,020 30
■ Modalités de surveillance
Anesthésie
L’amnésie antérograde est constante et normale ; parfois sont
© Groupe Liaisons SA, février 2001. La photocopie non autorisée est un délit.

observés des phénomènes de désinhibition avec comportements Induction IVD 0,015 - 0,030 0,01 - 0,02 -
paradoxaux et propos incohérents.
IVD 1/3 dose 1/3 dose -
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES Entretien toutes les toutes les
90 min 90 min
Les interactions médicamenteuses des benzodiazépines sont résu-
mées dans le tableau 22. Sédation IVD 0,010 - 0,030 0,03 - 0,05 -
MIDAZOLAM (HYPNOVEL)
EFFETS SECONDAIRES ET SURDOSAGE
Tous les effets secondaires des benzodiazépines sont réversibles Sub- 0,1 - 0,2 0,1 - 0,2 45
linguale
par un antidote spécifique, le flumazénil.
Cardiovasculaires : bradycardie, hypotension. Prémédication IM 0,10 -0,15 0,15 - 0,2 30
Neurologiques : ébriété, ataxie, confusion, dépression, agitation
Intrarectale - 0,3 - 0,4 15
paradoxale, somnolence résiduelle chez le sujet âgé ; risque de
dépendance et d’accoutumance ; amnésie antérograde normale (effet Intranasale - 0,2 8
souvent recherché en anesthésie) ; parfois, phénomène de désinhibi-
tion avec comportements paradoxaux et propos incohérents. Anesthésie
Respiratoires : dépression respiratoire, arrêt respiratoire. Induction IVD 0,2 - 0,3 0,2 - 0,3 2
Autres : rétention urinaire, rash cutané, nausées, vomissements. Le
risque allergique est négligeable. Entretien IVD 0,10 - 0,15 0,10 - 0,15 2
Surdosage : dépression respiratoire nécessitant une ventilation Sédation IVD 0,12 - 0,15 0,10 - 0,15 2
assistée et l’administration d’un antidote : le flumazénil à la dose ini-
tiale de 0,1 à 0,2 mg répétée après 1 à 2 min suivie d’une perfusion Sédation IVD 5 - 10 mg/h 5 - 10 mg/h
prolongée
continue (0,5 mg/h chez l’adulte), en raison de la vie courte du pro-

Chapitre 5 – Hypnotiques intraveineux 15

5 II – 5 – Pharmacologie

● Tableau 22 Interactions médicamenteuses des benzodiazépines ● Tableau 23 Comparaison entre les différents anesthésiques intraveineux
(utilité classée de +/- à +++)
Effets
Médicaments Mécanismes
pharmacologiques Propo- Thio- Kéta- Étomi- Gamma- Benzo-
fol pental mine date OH diazé-
Lithium, Majoration des effets Interaction
pine
cimétidine, sédatifs pharmacocinétique
érythromycine, Inhibition du Sujet ASA 1 +++ +++ ++ ++ ++ ++
intoxication éthylique cytochrome P450
aiguë Ambulatoire +++ - +/- + - ++
Morphiniques Majoration de la Interactions Estomac ++ +++ ++ ++ - +
dépression pharmacodynamiques plein
respiratoire
Choc hypo- +/- +/- ++ ++ + +
Phénobarbital, Diminution Activation du volémique
rifampicine, de l’activité cytochrome P450 ,
alcoolisme chronique induction Insuffisance +/- +/- ++ ++ + +/-
enzymatique cardiaque

Autres Diminution Antagonisme Insuffisance + + - ++ + +

benzodiazépines de l’activité compétitif coronarienne
Insuffisance + + ++ + + +/-
respiratoire

Benzodiazépines Asthme ++ + ++ ++ + +
• Les benzodiazépines sont utilisées pour la prémédication, à Insuffisance ++ - + - + +/-
l’induction et pour l’entretien de l’anesthésie ainsi qu’en anesthé- hépatique
sie ambulatoire. Insuffisance ++ - + + + +
• Elles sont également utilisées comme sédation de complément rénale
d’anesthésie locale ou locorégionale, en exploration endosco-
pique et pour la sédation en réanimation. Hyperther- +++ +++ +/- + + +
mie maligne
Porphyrie +++ - - - + +
aiguë inter-
Critères de choix des anesthésiques

© Groupe Liaisons SA, février 2001. La photocopie non autorisée est un délit.
mittente

intraveineux
Le tableau synoptique ci-contre (Tableau 23) compare les diffé-
rents anesthésiques intraveineux. Si le propofol est particulière-
ment utile en anesthésie ambulatoire, chez l’insuffisant hépatique
et rénal et dans certaines maladies rares (hyperthermie maligne,
porphyrie), il est en revanche peu indiqué quand l’hémodynamique
est précaire, circonstance dans laquelle la kétamine et l’étomidate
ont une place de choix. La kétamine est théoriquement contre-
indiquée dans l’insuffisance coronarienne sévère, du fait de l’éléva-
tion de la pression artérielle qu’elle induit. Enfin, le thiopental reste
l’agent d’induction de choix chez le patient non choqué à l’estomac
plein.
Conclusion
La plupart des anesthésies sont effectuées sur des sujets en relati-
vement bonne condition physique, classés dans la catégorie 1 ou 2
de l’American Society of Anesthesiology (ASA). Elles sont le plus sou-
vent programmées et les patients sont heureusement opérés à jeun.
C’est pourquoi, on peut parfois estimer qu’il est inutile de connaître
d’autres agents d’induction que le thiopental ou le propofol. Mais il
existera toujours des situations cliniques, en particulier les urgences,
qui nécessitent le choix judicieux d’un agent intraveineux pour
l’induction de l’anesthésie. On ne peut décider d’un tel choix sans une
bonne connaissance de la pharmacologie de ces agents.

16 Chapitre 5 – Hypnotiques intraveineux


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