PHARMACOLOGIE DES MORPHINIQUES ET DES

ANTI MORPHINIQUES

PHARMACOLOGIE DES ANTALGIQUES NON

MORPHINIQUE

Pr HENNAOUI CHU ORAN

Dr HAKIKI A C CHU SBA
CLASSIFICATION DES ANTALGIQUES
 Classification des Médicaments Analgésiques
• Ancienne classification dichotomique :
- antalgiques centraux / antalgiques périphériques
- morphiniques / aspirine, paracétamol, AINS

• Classification de l’OMS (1986) basée sur l’intensité de la douleur par excès de

nociception, fondée sur la puissance des agents:
- apparition des paliers 1,2 et 3
- douleurs faibles / antalgiques faibles
- -douleurs fortes / antalgiques forts EVA 1 à 3 4à6 7 à 10

• Classification de l’OMS (1997) apparition de classes thérapeutiques

- non opioïdes, opioïdes faibles, opioïdes forts

3
 Classification des Médicaments Analgésiques
• Nouvelle classification des antalgiques* ( Lussier & Beaulieu, IASP 2010)
• Classification en fonction du mécanisme d’action :
– Antalgiques anti-nociceptifs
− Non opioïdes (paracétamol, AINS)
− Opioïdes faibles et forts

– Mixte : antalgique anti-nociceptif et modulateur des contrôles inhibiteurs/excitateurs descendants

− Tramadol

– Anti-hyperalgiques (utiles dans douleurs neuropathiques ++)

− Antagonistes NMDA, gabapentinoïdes (gabapentine, pregabaline), nefopam, coxibs, NO

– Modulateurs des contrôles inhibiteurs et excitateurs descendants

− Antidépresseurs tricycliques, Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline

– Modulateurs de la transmission et de la sensibilisation périphérique

− Traitements locaux ++: lidocaïne, capsaïcine; -carbamazepine
Principes du traitement antalgique

Ne pas associer 2 antalgiques du même palier

Palier 3 associé à palier 1 en systématique

Palier 1 + 2 :

Palier 1 + 3 :

Palier 2 + 3 : non recommandé

sauf avis équipe douleur
 PHARMACOLOGIE DES
MORPHINIQUES ET DES ANTI
MORPHINIQUES
 Terminologie
• Opium Extrait de la plante Papaver somniferum (pavot) Terme grec signifiant jus

Jus de pavot est la source de 20 distinctes substances dérivées

contient deux groupes d’alcaloïdes – Les phénanthrènes : morphine, codéïne, héroïne, thébaïne……

– Les benzilisoquinolines: papavérine,…..

• Opiacé terme plus ancien utilisé pour désigner les médicaments dérivés de l’opium (synthétiques )

- Morphine isolée en 1803

- Codéine en 1832

• Opioïde toute substance exogène, naturelle ou synthétique qui se fixe à certains récepteurs opioïdes

spécifiques et qui produit un effet semblable à celui de la morphine

 Histoire
– Opium : 3000-5000 ans avant JC (Egypte, Mésopotamie)
– VIIIès : Chine
– X - XVès: pourtour méditerranéen
– 1805 : Isolement Morphine (FW Sertürner)
– 1832 : Codéine isolée (1848 : Papavérine)
– 1940-60 : opiacés de synthèse (Fentanyl 1962)
– 1972 : découverte des récepteurs
– 1975 : découverte des opioïdes endogènes
– 1992-6 : clonage des récepteurs morphiniques.
 Morphiniques

Morphine et ses dérivés

Molécules synthétiques ++

Mode d’action :

- Inhibition de la transmission nociceptive

- Miment les effets des opioïdes endogènes

 Opioïdes endogènes

Les opioïdes endogènes modulent naturellement les réactions aux stimuli douloureux.
Neurotransmetteurs – Neuromédiateurs

• Enképhalines
• Endorphines
• Dynorphines

Les opiacés miment les effets des opioïdes endogènes

 Récepteurs morphiniques

• Récepteurs périphériques
• Récepteurs médullaires
• Récepteurs cérébraux

• 3 grands types de récepteurs morphiniques :

- µ
Les opioïdes ont une affinité
- δ spécifique vis-à-vis de chaque
- κ récepteur
Récepteurs morphiniques (opiacés)
3 sous-types : mu ( µ ) delta ( δ ) kappa ( κ )
Environ 60% d’homologie entre eux
Récepteurs couplés aux protéines G

Ligands endogènes (peptides)

Peptide endogène µ δ κ
β -endorphin +++ +++ +++
Leu-enképhalin + +++ -
Met-enképhalin ++ +++ -
Dynorphin ++ + +++

Hermans FARM2129 - 24
Récepteurs morphiniques

Récepteur Localisation Effets pharmacologiques

Cortex cérébral–Tronc cérébral Anti-nociceptif=analgésie

µ Thalamus
Moelleépinière
Dépression respiratoire
Bradycardie
Périphérie Myosis

δ Cerveau Moelle épinière

Anti-nociceptif=analgésie
Euphorie,convulsions

Système limbique Anti-nociceptif=analgésie

κ Hypothalamus
Tronc cérébral Sédation
Antagoniste µ
Moelle épinière
 Implications fonctionnelles des
récepteurs aux opiacés
• Récepteur Mu • Récepteur Delta
– Analgésie supra-spinale (mu 1 ) – Analgésie spinale (delta 1 )
– Analgésie spinale (mu 2 ) – Analgésie supra-spinale
– Analgésie périphérique (delta 2 )
– Dépression respiratoire (mu 2 ) – Dépression respiratoire
– Euphorie – Nausée, vomissements
– Sédation
– Dépendance physique
• Récepteur Kappa
– Analgésie spinale
– Constipation
– Analgésie périphérique
– Rétention urinaire
– Myosis
– Nausée, vomissements
– Sédation
– Myosis
Hermans FARM2129 - 26
– Dysphorie
 Structure du récepteurs opiacés

• Famille de récepteurs
couplés à une protéine G

• Partie C terminale intra

cellulaire
• Partie N terminale extra
cellulaire
• Distribués très
largement dans le SNC
et périph, les cellules
endocrines et
immunitaires, le TD etc.
Mode d’action
 Morphinique - Action cellulaire
Ca ++
Extracellulaire Mor

+++++++

Récepteur
Membrane morphinique
cellulaire Adenyl cyclase
_______
- G +
- K+
Intracellulaire AMP C ATP

Phosphorylation
Action des morphiniques
Fixation au récepteur µ, δ, ĸ

Activation d’une protéine G

couplée aux récepteurs

Inhibition de l’adenyl cyclase

Ouverture canaux K+

Inhibition des canaux Ca++

Baisse de l’excitabilité
neuronale

ANALGESIE
La morphine agit à de multiples niveaux de la transmission
des informations nociceptives

MORPHINE 2 + 2. Activation des

voies inhibitrices
1 descendantes
3 Voies descendantes
inhibitrices

+ -
Afférence nociceptive primaire
3. Inhibition des
décharges des afférences 1. Inhibe la libération de
primaires (?) neurotransmetteur dans les
voies ascendantes
+ hyperpolarisation
Hermans FARM2129 - 21
 Classification des morphiniques selon
le mécanisme d’action

Agonistes purs Agonistes-antagonistes

– Morphine – Nalbuphine (Nubain°)
– Codéine
– Fentanyl et dérivés
– Méthadone
– Héroïne Antagonistes
– Naloxone (Narcan°)
Agonistes partiels
– Buprénorphine (Temgesic)
Interaction récepteur - morphinique

Effets thérapeutique
+/- effets indésirables

Récepteur Ligand

Récepteur µ, δ, ĸ Opioïde Réponse thérapeutique recherchée : ANALGESIE

Autres effets (non recherchés mais inévitables):
effets secondaires
Classes de morphiniques
Action
• Agonistes purs = morphinomimétiques dépendante de
la dose

• Agonistes – antagonistes
- Agonistes partiels
Action
=> peuvent antagoniser l’action des morphinomimétiques antagoniste et
effet plafond

N’ont pas la même relation dose - effet

 Agoniste – antagoniste
Agoniste : Médicament qui, après sa liaison à un récepteur spécifique, provoque un effet comparable à celui du
médiateur naturel = effet mimétique concerne la majorité des opioïdes

Antagoniste : Substance qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer d’effet mais qui bloque l’action du
médiateur naturel (en s’opposant à sa liaison à son récepteur = compétition)

Agoniste partiel : double potentialité d’agoniste et antagoniste

- Effet limité (agoniste partiel) si médiateur endogène absent

- Aucun effet (antagoniste) si médiateur endogène présent

Si de tels produits sont rajoutés à un traitement par des agonistes purs, et s'ils prennent leur
place sur les récepteurs, ils diminuent l'effet antalgique, au lieu de l'augmenter, se comportant
comme des antagoniste en terme d'effet.
Agoniste – antagoniste

NB : Un médicament peut être agoniste sur un récepteur, et antagoniste sur un autre

Puissance d’un morphinique
Dépend de :

• Affinité pour les récepteurs = capacité à se fixer sur les récepteurs

=> conditionne la demi-vie de dissociation

• Activité intrinsèque = capacité à activer les récepteurs

La réponse maximale d’un agoniste est variable et est définie par l’activité intrinsèque

Agoniste pur: activité intrinsèque = 1

Agoniste partiel: activité intrinsèque entre 0 et 1
Antagoniste: activité intrinsèque nulle
 Affinité ≠ activité intrinsèque

• Un agoniste pur peut induire une réponse maximum par une occupation d’un nombre limité de
récepteurs.

• Un agoniste partiel peut induire une réponse proportionnelle au nombre de récepteurs occupés mais
même en occupant tous les récepteurs il ne peut atteindre l’effet maximum atteignable par un agoniste
complet . Pour un effet comparable un agoniste partiel doit occuper plus de récepteurs qu’un agoniste pur.
Agoniste – antagoniste
 Agonistes purs

• Morphine

Récepteurs µ et κ activés

Analgésie illimitée avec la hausse des doses

Activité intrinsèque de 1
 Agonistes partiels

• Buprenorphine Temgesic

Forte affinité pour récepteur µ, agoniste partiel

Agoniste K à forte dose

Action aussi antagoniste par blocage du récepteur

empêchant l’agoniste pur de s’y fixer

Déplace courbe dose-réponse vers la droite

La buprénorphine est utilisée, seule ou en association à la naloxone, dans la

prise en charge de dépendances aux opiacés.
 Agonistes antagonistes

• Nalbuphine Nubain®

Agoniste K, antagoniste µ :

- activation récepteur K
- occupation de µ sans action

Déplace la courbe dose-effet vers la droite

 Antagonistes

• Naloxone

Affinité compétitive de l’agoniste et de l’antagoniste

sur le récepteur

Pas d’activation du récepteur

Déplacement de la courbe dose-effet vers la droite

L’antagoniste occupe le récepteur sans activité intrinsèque
Pharmacodynamie des Morphinomimétiques

“Ce que le médicament fait à l’organisme”

 Pharmacodynamie des morphiniques

• Action sur le SNC

• Action cardiovasculaire

• Action sur le tube digestif

• Action sur le système urinaire

• Action sur l’oeil

 Pharmacodynamie des morphiniques

• Action sur le SNC

 Analgésie
 Actions psychomotrices
 Actions psychoaffectives
 Actions hypnotiques
 Actions respiratoires
 Pharmacodynamie des morphiniques

• SNC > Analgésie

 Intense et constante

Dépendante de la dose

Action sur tous les types de douleurs :

viscérale > coupure/piqûre>neuropathie
 Pharmacodynamie des morphiniques

• SNC > Action psychomotrice

2 comportements possibles :

 Etat de sédation:
sujet douloureux ++
 Etat d’agitation psychomotrice :
vieillard, jeune enfant, sujet cachectique ++
 Pharmacodynamie des morphiniques

• SNC > Action psychoaffective

2 comportements possibles :

 Euphorie, impression de bien- être + dépression de l’émotivité et de l’agressivité

 Plus rarement : dysphorie, impression de malaise, angoisse, hallucinations

 Pharmacodynamie des morphiniques

• SNC > Action hypnotique

 Altération du niveau de vigilance par une dépression sélective du SNC au niveau sous-cortical

 Non constante, même à fortes doses : risque de mémorisation peropératoire si stimulation douloureuse ++

 Pas d ’amnésie
 Pas ou peu d ’hypnose
Modification de l ’EEG

BIS non modifies

 Pharmacodynamie des morphiniques

• SNC > Action hypnotique

 Action sur le sommeil : Diminution du sommeil paradoxal

 Risque de rebond de sommeil paradoxal après l ’arrêt du morphinique avec recrudescence d ’apnée du
sommeil.
 Pharmacodynamie des morphiniques

• SNC > Action respiratoire

 Dépression respiratoire
 Rigidité thoracique
 Bronchoconstriction
 Dépression de la toux
 Pharmacodynamie des morphiniques

• SNC > Action respiratoire – dépression respiratoire

 Réduction dose-dépendante des centres respiratoires bulbaires aux stimuli hypoxémiques et hypercapniques

 Le malade « oublie de respirer » Dépression du contrôle ventilatoire

 Dès les plus faibles doses

Ventilation / minute
 Dépression des centres bulbaires impliqués dans la régulation de la FR contrôle

 bradypnée, prolongation de l’expiration, respiration périodique morphinique

de type Cheynes-Stokes puis apnée

 ↑ compensatoire de la Vt insuffisante pour éviter l’hypercapnie

PCO2 alvéolaire
 Pharmacodynamie des morphiniques

• SNC > Action respiratoire – dépression respiratoire

 Indissociable et d’évolution parallèle à l’analgésie morphinique

 Toujours associée à une ↓ importante du degré de vigilance
 Tous les morphiniques exercent une DR de même intensité à dose équi-analgésique

Courbe concentration-effet de la morphine

Dahan et al. Anesthesiology 2004;101:1201-9.

 Pharmacodynamie des morphiniques

• Facteurs influençant l’intensité et la durée de la dépression respiratoire

 Age: sujets âgés plus sensibles

 Doses excessives
 Absence de douleur: la douleur antagonise la DR!
 ATCD d’insuffisance respiratoire et de SAS
 Agents sédatifs (BDZ ++)
 Hypovolémie par le collapsus
 Pharmacodynamie des morphiniques

• SNC > Action respiratoire – dépression respiratoire

 Cas des morphiniques en Intra-rachidien

Diminuent la Vt par probable dépression spécifique des neurones de la motricité intercostale

Polypnée superficielle
 Pharmacodynamie des morphiniques

• SNC > Action respiratoire – rigidité thoracique

 Début d’installation précède parfois la perte de conscience

 ↓ des fois importante de la compliance pulmonaire
 Dépend du morphinique, de sa dose, de la vitesse d’injection
 Antagonisée par la naloxone et les curares
 Pharmacodynamie des morphiniques

• SNC > Action respiratoire – bronchoconstriction

 Action directe sur le muscle lisse bronchique

 +/- associée à l’histaminolibération
 Morphine, péthidine++
 Souvent confondue avec la rigidité thoracique
 Pharmacodynamie des morphiniques

• SNC > Action respiratoire – dépression de la toux

 Dépression des centres de la toux dès les plus faibles doses

 Pas de relation entre dépression respiratoire et diminution de la toux
 Bonne tolérance de la sonde trachéale
 Risque d’encombrement bronchique
 Pharmacodynamie des morphiniques
• Action cardiovasculaire

1) Action sur la FC 3) Action sur la contractilité

 Bradycardie sinusale Pas de dépression de la contractilité sauf pour la péthidine

 Antagonisée par l’atropine

2) Action sur les vaisseaux

 Morphine = histaminolibératrice
 Mais vasodilatation artériolaire et veineuse qu’à très forte dose (>1 mg/Kg)
 En cas d’hyperstimulation du système Σ : hypovolémie, HTA mal contrôlée, IC décompensée,
> Une dose même faible d’un morphinique peut entrainer une hypotension artérielle sévère par ↓centrale de cette
hyperactivité Σ
 Pharmacodynamie des morphiniques

• Action sur le tube digestif

 Nausées – vomissements: 20 à 60%

 Quelque soit le mode d’administration: oral, IV, SC, IM, IT, péridural, intranasal, transdermique
 Mais : un individu n’est pas sensible de la même façon à tous les morphiniques d’ou l’intérêt de la rotation
des morphiniques

 Mécanisme : actions centrale et périphérique

 Pharmacodynamie des morphiniques
• Action sur le tube digestif

 Nausées et vomissements => Mécanisme : actions centrale et périphérique

Stimulation de la zone chémoreceptrice au niveau du tronc cérébral

La déambulation, par stimulation des afférences vestibulaires, ↑ la stimulation de cette zone
NVPO ++ dans chirurgie ambulatoire
Si douleur résiduelle intense, risque de NV ++

 Nausées et vomissements => Mécanisme : actions centrale et périphérique

Nombreux récepteurs au niveau de l’antre

Atonie des fibres longitudinales et hypertonie du pylore => retard à la vidange gastrique
 Pharmacodynamie des morphiniques
• Action sur le tube digestif

 ↓ du tonus des fibres longitudinales et ↑ de celui des fibres circulaires et des sphincters
Constipation
Hyperpression dans les voies biliaires
 Pharmacodynamie des morphiniques
• Action sur l’appareil urinaire

 ↑ du tonus des fibres circulaires du sphincter vésical

 ↓ du tonus et de l’activité des fibres longitudinales
 Action surtout par voie médullaire
Rétention d ’urine ++

• Action sur l’œil

 Effet myotique
 Inhibé par l’atropine, les ganglioplégiques et la naloxone

• Prurit
Tolérance (accoutumance)

Nécessité d’↑ les doses pour maintenir les mêmes effets

Mécanisme incertain: « down-regulation » des récepteurs et découplage récepteurs /protéines G

Mise en jeu d’un système compensateur qui s’oppose aux morphiniques

Tolérance aiguë associée à une hyperalgésie post-opératoire

Hyperalgésie: abaissement du seuil douloureux

Hyperalgésie post-opératoire

Origine : Traumatisme tissulaire lui même qui entraîne une inflammation et/ou des lésions nerveuses, source
d’hyperalgésie

+ l’utilisation des morphiniques en périopératoire

Hyperalgésie présente :

 Quelque soit le type de morphinique

 Dose-dépendante
 Temps- dépendante
 Remifentanil : dose seuil 0.2 µ/Kg/min, durée > 90 min
Hyperalgésie post-opératoire
Conséquences :

1) Augmentation de la douleur post-opératoire

2) Augmentation de la consommation d’opiacés ou d’antalgiques
- Tolérance aigue à la morphine
- Ce n’est pas la morphine qui devient inefficace mais le patient qui devient hypersensible
3) Chronicisation des douleurs résiduelles

Prévention de l’hyperalgésie :

 Limiter les doses de morphiniques

 Analgésie multimodale ++
 Rotation des opioïdes
 Association molécules antihyperalgésiantes (kétamine, gabapentine, nefopam …)
 Privilégier l’ ALR chaque fois que c’est possible
Dépendance physique aux morphiniques
• Syndrome de sevrage si arrêt brutal du traitement ou si antagonisme

Symptômes du sd de sevrage :

• Larmoiement, rhinorrhée, sueurs, tachycardie

• Puis : crampes abdominales, tremblements, NV, diarrhée, déshydratation, acidose métabolique, mydriase, torpeur
alternée avec agitation, agressivité, hypoTA

• Addiction
Dépendance psychique
Etat de besoin ou de compulsion pour bénéficier des effets psychotropes
Morphiniques utilisés au cours de l’anesthésie

• Morphine
Equi-analgésie des morphiniques
• Fentanyl
Morphine : 1
• Alfentanyl
Alfentanil : X 10 à 20
• Sufentanyl Fentanyl : X 100
Remifentanil : X 100
• Remifentanyl Sufentanil : X 500 à 1000
Morphine

 Alcaloide naturel du pavot

 Peu lipophile : diffuse lentement la BHE
 Métabolisme hépatique par glucuroconjugaison mais aussi extra-
hépatique (25 à 45%)
 Métabolisme perturbé que si I. hépatique sévère
Morphine > M-6-Glucuronide

 Métabolite actif ++, agoniste µ 10 à 40 fois plus puissant que la morphine

 Traverse la BHE et se concentre dans le LCR
 ½ vie longue / morphine
 Attention si I.Rénale !! Risque d’accumulation
Le problème de la morphine
n ’est pas l ’insuffisance
hépatique,
c ’est l ’insuffisance rénale
Elimination rénale des métabolites
Risque d ’accumulation des métabolites actifs: pour la morphine, accumulation du métabolite 6 GC.
=> adapter les doses chez l ’insuffisant rénal (IR) et contre -indiquer son administration en cas d ’IR sévère.
 OXYCODONE (Oxycontin®)

- Agoniste µ
- biodisponibilité meilleure/ morphine: 60 à 70%
- comprimés à LP: 10-20-40-80mg en France
- forme à LI et injectable: 5-10-20mg (oxynorm®)
- intérêt dans la rotation des opioïdes (moins d’ hallucinations et de prurit)
- Forme rectale: EUBINE® 20mg à LI

Equianalgésie :
Morphine = 1
Oxycodone = 2
HYDROMORPHONE (Sophidone®)

- Agoniste µ
- 1,3 mg d’hydromorphone = 10 mg de morphine
- bonne biodisponibilité ( 60%)
- uniquement gélules à LP: 4-8-16-24mg
- indication pour une rotation des opioïdes
Fentanyl
• Très liposoluble: délais et durée d’action courts à faible dose
• Longue ½ vie d’élimination malgré clairance plasmatique élevée
=> risque d’accumulation si fortes doses
=> risque de recirculation, dépression respiratoire retardée
• Voie trans-dermique : Patch (Durogésic): 25, 50, 75, 100 µg/h
durée de pose 3 jours
• Voie transmuqueuse (ACTIQ®)
évite l’effet de premier passage hépatique

Durogésic®

• Indiqué dans les douleurs stables, si voie orale impossible ou en rotation opioïde si effets
secondaires des autres morphiniques sévères
• Attention au premier relais Morphine orale/Patch car délai d’action initial du patch de 6 à 10h
Actiq®

• Fentanyl en comprimés buccaux

• Résorption buccale, évite effet de 1er passage hépatique
• Biodisponibilité 50% - Délais d’action 5 minutes
• Comprimés de 200 µ à 1600µ (800 µ = 10 mg de morphine)
• Dose max: 4 unités / j
Fentanyl : Doses en anesthésie

• Intubation: 5 à 7 µg/Kg
• Entretien: 1à 3 µg/Kg
• Durée: 20-30 minutes
• Sédation en réanimation: 50 à 200 µg/h

Alfentanil Métabolisme de l’alfentanil

• Liposolubilité intermédiaire  Hépatique: cytochromes P450

• Petit volume de distribution  Polymorphisme génétique : 10% population
=> retard de métabolisme
• ½ vie d ’élimination courte même si clairance plasmatique faible  Attention aux perfusions continues :
• Absence de recirculation => pharmacocinétique peu prévisible

• Accumulation dans les muscles faible

• Distribution rapide
Intubation: 20 à 40 µg/Kg
Entretien: 15 µg/Kg, 5 à 10 µg/Kg chez l’enfant
Durée d’action: 7 à 15 minutes
Sufentanyl

- Encore plus liposoluble que le fentanyl

- Volume de distribution 2 à 3 fois > fentanyl Intubation: 0,1 à 0,3 µg/Kg
- ↓ des concentrations plasmatiques + rapide Entretien: bolus de 10 à 20 µg
Durée d’action: 50 à 70 minutes
- Moins d’accumulation même après perfusion continue
- Pas de phénomène de redistribution

Comparaisons sufenta/ fenta/ alfentanil

• Durée < 1 heure: peu de différence entre alfentanil, fentanyl et sufentanil
• Durée > 1 heure: sufenta a la ½ vie la plus courte
Remifentanyl

- Petit volume de distribution => action rapide

- Clairance plasmatique élevée => ½ vie très courte, absence d’accumulation
- Métabolisme original : dégradation par les estérases plasmatiques non spécifiques

• Installation et disparition de l’effet très rapide : effet « on-off »

• Réveil rapide et prédictible selon l’agent hypnotique utilisé
• Absence de recirculation
• Absence d’analgésie résiduelle: ANTICIPER l’analgésie post -opératoire

Intubation: bolus de 1 µg/Kg en 30 secondes

Entretien: 0,05 à 0,5 µg/Kg/min
Attention : ↓ les doses chez le patient âgé
Etat d’équilibre après perfusion continue sans bolus initial: 10 min
 fentanyI alfentanil sufentanil remifentanil
affinité +++ + +++++ ++
puissance +++ + +++++ ++
liposolubilité ++++ ++ +++++ +
Délaisd’action 5 1,5 5-6 1-3
(min)
Péthidine (Dolosal®)

- agoniste agissant sur les récepteurs  et K

- Forme injectable seule
- Délai action = 3 min en IV, 30 min en SC
- Pic plasmatique = 5 min en IV, 25 à 60 min en SC
- ½ vie courte = 3 à 4h
- Seul morphinique spasmolytique (propriété anti-cholinergiques)
 Agoniste-antagoniste : Nalbuphine (Nubain®)
Agoniste partiel des récepteur ĸ
Antagoniste des récepteurs µ

• Actions agonistes K

 Analgésie
> Dès que la dose de 20 mg de nubain® est atteinte sans efficacité, passer à la morphine
> L’efficacité de la morphine ne semble pas diminuée par une pré -injection de nubain®
> Nécessité d’augmenter la première dose de morphine lors du relais
 Action sur le système respiratoire Effet plafond à partir de 0,3 à 0,5 mg / Kg soit 0,15 à 0,25 mg/Kg de morphine
> Dépression respiratoire modérée car effet plafond => limite l’efficacité analgésique sur les douleurs intenses
> Effet plafond de la DR à partir de 0,3 à 0,5 mg/Kg (idem analgésie) Délais d’action: 2 - 3 minutes en IV (jusqu’à 30 minutes), 15 -20 minutes en IM ou SC
> Correspond à une dépression de 50% de la réponse ventilatoire au CO2 Durée d’action: 4 heures
> Antagonisable par la naloxone
 Action sur le système cardio-vasculaire
> Bonne indication chez le patient cardiaque
> Absence de modifications hémodynamiques
 Somnolence et vertiges ( > morphine)
 Actions digestives
> Nausées – vomissements (= morphine)
> Pas de modification du transit
 Action toxicomanogène : faible
Agonistes partiels : Buprénorphine (Temgésic®, Subutex®)

Agoniste partiel µ

• agoniste partiel µ et k (à fortes doses) avec une forte affinité pour les récepteurs µ
• réduction de l’analgésie si prise antérieure d’opioïdes
• effet plafond et difficulté de relais par morphiniques agonistes purs
• En cas de surdosage, mal antagonisée par la naloxone
• Utilisé chez les toxicomanes : SUBUTEX®

L'effet plafond de la buprénorphine est plus élevé ; en clinique, il est rarement atteint car ce sont les effets secondaires de la
buprénorphine (nausées, vomissements, sédation, dépression respiratoire) qui en limitent l'utilisation.

La buprénorphine peut entraîner des apnées, quelle que soit la voie d'administration. Ces apnées peuvent être retardées, par
accumulation du produit. La naloxone ne renverse pas toujours ces apnées.
Agonistes partiels : Buprénorphine (Temgésic®, Subutex®)

Agoniste partiel µ

Analgésie optimale: 4 à 6 µg/Kg

Effet max: 30 à 60 min
Durée: 6 à 8H
A doses supérieures: somnolence ++ et nausées-vomissements

Même degré de dépression respiratoire à dose équianalgésique

Dépression respiratoire non antagonisée par la naloxone car forte affinité pour récepteur µ
Antagoniste : Naloxone (Narcan®)

Antagoniste des récepteurs µ

Activité intrinsèque nulle

• Très liposoluble
• Métabolisme hépatique:glucuroconjugaison
• 1/2 vie d’élimination courte, très < à tous les morphiniques
• Délais d’action court: 2 minutes
• Durée max après 0,4 mg IV: 45 minutes

Indication: antagonisation de la dépression respiratoire induite par les

morphiniques
Effets: ↓ de la dépression respiratoire
Mais aussi: ↓ de l’analgésie, des effets bradycardisants et hypotensifs, du myosis
Antagoniste : Naloxone (Narcan®)

Phénomène d’OVERSHOOT

• Réveil brutal avec douleur, agitation, tachypnée, tachycardie, HTA

TITRATION ++ pour antagoniser la DR sans lever l’analgésie

En pratique

• Pour limiter la recrudescence de la douleur

=> titration: O,4 mg diluée dans 10 ml, bolus de 1 ml IV / 3 min pour FR > 14
• Attention! ½ vie très courte: risque de réapparition de la DR!
=> perfusion continue après dose efficace (3,3 µg/min)
Morphiniques intermédiaires

• Codéine
• Dextropropoxyphène
• Tramadol
Codéine

• Biodisponibilité 60 %
• Faible affinité pour les récepteurs µ
• Métabolisée en morphine (cytochrome P 450)
• Polymorphisme génétique: 10% de la population métaboliseur lent: codéine inactive
• 10 molécules de codéine 1 de morphine

Prescription seule : dihydrocodéine LP 60mg toutes les 12h

souvent associée au paracétamol : 30 à 120 mg/j (3 prises)

Pour l’enfant : forme sirop, 3 mg/Kg/j

Dose maximale : 6 mg/Kg/j
Dextropropoxyphène

• Dérivé synthétique de la méthadone

• Agoniste récepteurs µ de la morphine
• 60-80mg de dextropropoxyphène = 10 mg morphine
• Effets secondaires notables du fait d’une élimination lente : somnolence et constipation, hypoglycémie (IR et
diabétiques), interaction avec carbamazépine
• Évaluation clinique non documentée malgré une large utilisation

Proposé seulement en association avec du paracétamol ou un salicylé

Administration orale : prises de 30 à 60 mg / les 4 à 8h mg/Kg/j
Tramadol

• Mélange racémique de 2 énantiomères

• Agoniste morphinique faible:
• mais dérivé M1 ayant une forte affinité pour les récepteurs µ

=> Polymorphisme génétique 8% = action µ moins efficace

• Activité monoaminergique: effet inhibiteur sur recapture de sérotonine et noradrénaline
• Action synergique sur voies descendantes inhibitrices

• 50mg tramadol = 10mg morphine

• Biodisponibilité 70 à 90 % (dose IV = dose PO)
• Partiellement antagonisé par la naloxone (30%)
• Effets secondaires : Nausées, vomissements, vertiges, céphalées, sécheresse de bouche, confusion, hallucinations,
syndrome sérotoninergique si surdosage
Tramadol

• Nausées-vomissements non antagonisées par l’ ondansétron

• Diminués par administration peropératoire d’un bolus de tramadol
• Dropéridol efficace
• Baisse de l’efficacité analgésique du tramadol par l’ ondansétron

Administration orale LI ou LP ; forme injectable (IVL)

Délai d’action: 15 à 45 min, 1h pour forme LP
Posologie : au maximum 400 mg/j
Doubler les intervalles de prise si Insuffisance rénale, Insuffisance
hépatique ou âge >75ans
Pharmacologie des morphiniques par voie périmédullaire

Morphine intrathécale

• Aucune neuro-toxicité
• Absence de blocage du système nerveux sympathique => analgésie puissante ET stabilité hémodynamique.
• Molécule hydrophile => durée et délai d’action longue
• Migration vers l’encéphale => dépression respiratoire, activité sur tous les dermatomes.
• Résorption systémique faible, ne participant pas à l’analgésie.

Administration de morphine intrathécale

Délai d’action : 30 -60 min pour césarienne
Max entre 1 et 2 heures Dose optimale: 0,1 mg
Durée d’action de 12 à 48 heures Prolonge l’analgésie post -opératoire de 6 à 24H
Effets secondaires:
Seule la forme ionisé se fixe au récepteurs.
- prurit, dose-dépendant +++
- nausées – vomissements
- dépression respiratoire
 Morphine IT: effets secondaires

• Dépression respiratoire exceptionnelle pour faibles doses

• FR principal: obésité morbide
• Survient 30 à 90 min après injection IT ou péridurale
• Des fois retardée à 6-10 h par migration céphalique via le LCR

Sufentanyl intrathécale
• Molécule lipophile
• Délai = 2 à 15 min par passage systémique et 45 à 125 min pour être dans le LCR après péridurale
• Durée = 4 heures max

• Effet synergique avec l’AL:

= scores EVA ↓
= délais de recours à analgésie de suppléance ↑
• Effets secondaires:
- pas d’↑ des nausées vomissements a priori
- risque de DR retardé faible / morphine (pas de migration céphalique)
- prurit – important / morphine
PHARMACOLOGIE DES ANTALGIQUES
NON MORPHINIQUE
Diminuent la sensibilité des récepteurs aux stimuli nociceptifs

N'abaissent pas la température en l'absence de fièvre

Action antalgique < morphine.
N’ont pas d'effet dépresseur respiratoire et toxicomanogène

 Avec propriétés anti-inflammatoires:

* acide acétyl-salicylique (1875!) +++
* autres AINS (ibuprofène, phénylbutazone, indométacine)
 Pratiquement dépourvus de propriétés anti-inflammatoires:
Paracétamol +++
 Paracétamol
Para‐acétyl‐amino‐phénol (acetaminophen en anglais)
Le paracétamol est aujourd’hui une molécule plus que centenaire.
Son utilisation a connu un succès croissant au fil des années.

• Mode d’action complexe Il est l’un des médicaments le plus utilisé dans le monde et pourtant son mécanisme
d’action reste encore incertain.
 Effet centraux (hypothalamus) augmenter l’activité des voies descendantes sérotoninergiques et
provoquer la libération de sérotonine au niveau de la moelle épinière.
 inhiberait également l’activité enzymatique des COX-2
Inhibition COX-3 ?
• Nombreuses spécialités : Voie orale, rectale : Dafalgan®, Doliprane®, Efferalgan®, etc.
IV : Perfalgan®
• Posologie
Adulte : 1 g par prise, 3 à 4 fois/j maximum
Enfant : 60 mg/kg/j
Intervalle de 4h minimum
 Paracétamol
Pharmacodynamie, indications

Propriétés analgésiques et antipyrétiques

Pas d’activité anti-inflammatoire
Pas d’activité anti-aggrégante plaquettaire
Utilisé soit seul,
soit en association avec d'autres antalgiques (codéine,
tramadol) , classés antalgiques palier 2 ; si douleur d’intensité
modérée à intense et/ou ne répondant pas à l’utilisation
d’antalgiques périphériques seuls.
 Paracétamol
Pharmacocinétique:
• Métabolisme (attention : toxicité hépatique)
-Faible fraction transformée en un métabolite très
réactif, le N-acétyl-p-benzoquinonéimine (NAPQI),
qui réagit rapidement avec le glutathion dont il
diminue les concentrations.

-Si surdosage +++  Réaction importante

Déplétion en glutathion
Stress oxydatif pouvant entraîner
Nécrose centrolobulaire hépatique.

• Elimination Rénale
 AINS
Mécanisme d’action :
 AINS
Propriétés pharmacologiques :

•Action anti-inflammatoire par inhibition de la Cox2

•Action antalgique directement sur les sites d’inflammations
•Action antipyrétique par action directement sur
l’hypothalamus (centre de thermorégulation)
•Action antiagrégant plaquettaire liée à l’inhibition de la Cox1.
Les AINS ont tous un pouvoir ulcérogène (par inhibition de
la Cox1); les prostaglandines ont un rôle dans la régulation
du flux rénal en cas d’hypovolémie.
 AINS
Indications:
–Traitement symptomatiques au long cours : rhumatisme inflammatoire chronique.
–Traitement de courte durée poussées aigues d’arthrose, lombalgie, douleur
postopératoire, douleurs plantaires, inflammatoires telles que : ORL, dentaire,
dysménorrhées.

Effets secondaires:
• Digestif : gastralgie, nausées, hémorragies, diarrhées
• Attention aux patients + 65 ans prescrire 1 inhibiteur de la pompe à protons.
• Effets rénaux par baisse de la filtration glomérulaire .
 AINS
A – Salicylés : acide acétylsalicylique ASPIRINE UPSA, acétylsalicylate de lysine ASPEGIC, acétylsalicylate de sodiu
CATALGINE

B- Dérivés anthraniliques ou fénamates: Acide niflumique Nifluril®, gélules, suppos adultes et enfants (morniflumate)

C- Les acides arylcarboxyliques : ibuprofène, diclofénac, acéclofénac, flurbiprofène, nabumétone, kétoprofène,

alminoprofène, naproxène, étodolac, acide tiaprofénique : gél, caps, cp, cp LP, susp buv, suppos, sachets.

D- Les oxicams: piroxicam BREXIN® et FELDENE® , meloxicam MOBIC®, tenoxicam TILCOTIL® : cp, gél, sac, amp inj,
suppos.

E- Les coxibs : parecoxib DYNASTAT® injectable IV ou IM, celecoxib CELEBREX®, etoricoxib ARCOXIA®

F – Indoliques: indométacine INDOCID® et CHRONO-INDOCID®, sulindac ARTHROCINE® : gél, suppos et cp

 AINS
F – Indoliques: indométacine INDOCID® et CHRONO-INDOCID®, sulindac ARTHROCINE® : gél, suppos et cp
# Propriétés pharmacologiques : les effets sont liés à l’inhibition des COX 1 et 2
# Indications
¤Trt au long cours des rhumatismes inflammatoires chroniques et de certaines arthroses douloureuses et
invalidantes
¤ Douleurs post-opératoires
¤ Trt de courte durée: rhumatismes abarticulaires, arthrites, arthroses, lombalgies
# Contre-indications
¤ Allergie AINS et apparentés
¤ UGD
¤ IHC sévère et IR sévère
¤ Enfants < 15 ans
¤ Grossesse et allaitement
# Effets indésirables
¤ Digestifs
¤ Céphalées, vertiges, asthénie, dépression
¤ Allergiques
¤ Cardiaques: tachycardie, arythmies, hypotansion ou HTA, oedèmes, hépatites, IR aiguë
# Précautions d’emploi
¤Déshydratation, HTA, ATCD d’ulcère, hernie hiatale ou hémorragie digestive, insuffisance cardiaque,
 AINS
Interactions médicamenteuses :
 Néfopam : Acupan
EN THEORIE
INDICATIONS ET PROPRIETES
-Douleurs aiguës
Inhibe la recapture de la NA, de la SE et de la dopamine, antalgique d’action
-Douleurs post-opératoires centrale
-Action synergique avec les opioïdes et les AINS
-Épargne morphinique et effet anti-hyperalgésique.

FORMES GALENIQUES: IV, IM, SC (hors AMM)

et per os (hors AMM)
POSOLOGIE: la dose maximale est de 120
mg/jour en continu ou discontinu
EFFETS INDESIRABLES
• Sueurs, somnolence, nausées ou
vomissements, sécheresse buccale,
tachycardie, rétention aiguë d’urine
CONTRE-INDICATIONS
- antécédents de convulsions
- adénome prostatique
- glaucome à angle fermé
- enfant de moins de 15 ans
Précautions d’emploi :
- insuffisance hépatique, insuffisance rénale
chronique, grossesse, allaitement
EN PRATIQUE
Voie IV :
Injection lente en au moins 15 min en
discontinu ou en continu au PSE
Patient en décubitus afin d’éviter la survenue
d’effets indésirables (nausées, vertiges,
sueurs)
Délai d’action : 30 à 60 min
Durée d’action : 4 à 6 heures
Il est recommandé d’éviter de mélanger
dans la même seringue Acupan® et une
autre spécialité injectable.
Éviter d’associer avec d’autres traitements à
action anticholinergique
À éviter chez le sujet âgé !
 Autres médicaments
• 02 familles principales de médicaments
sont actuellement utilisées dans le
traitement des douleurs neuropathiques
– Les antidépresseurs
– Les antiépileptiques
 Les antidépresseurs
• Mécanisme d’action:
– Activité antalgique indépendante de l’activité antidépressive
– Action centrale
– Inhibent la recapture de la sérotonine et/ou de la noradrénaline
– L’augmentation des taux de 5-HT et de la NA engendre une
augmentation de l’activité locale opioïde et diminue la transmission
du message douloureux
Imipraminiques (tricycliques)
• Effet anticholinergique,
sécheresse buccale,constipation,
troubles de l’accommodation,
tachycardie, sueurs, troubles
mictionnels.
• Effet adrénolytique, hypoTA
orthostatique, impuissance..
• Somnolence, excitation, prise de
poids
Antidépresseurs tricycliques :
• Imipramine (Tofranil®)
• Clomipramine (Anafranil®)
• Amitryptiline (Laroxyl®)
• Trimipipramine (Surmontil®)
Antidépresseurs d’action mixte :
•Duloxétine (Cimbalta®)

Inhibiteurs sélectifs de la recapture

de la sérotonine et de la NA
(IRSNA)
 Les antiépileptiques
• Plusieurs mécanismes d’action:
- Bloqueurs canaux Na+voltage dépendant
(carbamazépine, oxcarbazépine)
- Modulation canaux calciques voltage
dépendants (gabapentine, prégabaline)
 Mélange équimolaire d’oxygène et de protoxyde
d’azote MEOPA Kalinox®
Il s’agit d’un gaz incolore, inodore et non inflammable (à température ambiante), dont l’action est
analgésique, anxiolytique et sédative.
 Il est classé parmi les antalgiques de palier 2 et son
intérêt principal réside dans son délai d’action (5 minutes après le début de l’inhalation) et sa
durée d’action (5 minutes après la fin de l’inhalation).
Indications
• Tout soin source de douleur.
• Analgésie des actes douloureux de courte durée chez l’adulte et l’enfant, notamment ponction
veineuse, ponction lombaire, myélogramme, petite chirurgie superficielle, sutures, pansements
de petites brûlures, sondages, etc.
 PENTHROX LIQUIDE POUR INHALATION PAR VAPEUR
(MÉTHOXYFLURANE) :
• Nouvel antalgique non opioïde indiqué dans le soulagement d'urgence des douleurs modérées à
sévères associées à un traumatisme chez des patients adultes conscients.
Son utilisation est limitée à un usage professionnel, notamment au sein des services d'accueil des
urgences, SAMU et SMUR.
• Le principe actif est le méthoxyflurane, un anesthésique halogéné, aux propriétés antalgiques à
faible concentration.
• PENTHROX représente néanmoins une alternative intéressante aux antalgiques disponibles dans la
prise en charge en urgence de la douleur modérée à sévère du fait qu'il est plus facile d'utilisation
et plus pratique (auto-administration, voie veineuse non requise, dispositif moins encombrant et
plus léger que les mélanges équimolaires d’oxygène et de protoxyde d’azote [MEOPA]).
PENTHROX LIQUIDE POUR INHALATION PAR VAPEUR
(MÉTHOXYFLURANE) :
 Autres molécules
• • Patch de lidocaïne : Versatis®
- anesthésique local
• Ziconotide : Prialt®
- bloqueur sélectif des canaux calciques
présents au niveau des afférences primaires
de la corne dorsale de la moelle épinière.
- administré par vie intrathécale