Transduction Du Signal Et Régulation de La Fonction Cellulaire

Cours de Biochimie Cellulaire et Fonctionnelle
Transduction du signal
et régulation de la
fonction cellulaire
Présenté par M ADRAR N.

Maitre assistant: UAMOBouira
Année universitaire 2019/2020

La communication intercellulaire
1..Introduction
2.. Généralités
C’est l’une des caractéristiques des organismes pluricellulaires.
Elle repose en partie sur la sécrétion de signaux chimiques (ligands ou premiers messagers)
qui agissent avec des cellules cibles qui les réceptionnent et les traitent.
Pour qu’une cellule communique avec une autre il faut que cette dernière soit capable de
recevoir «grâce aux récepteurs spécifiques» et de traduire «grâce aux effecteurs»
l’information «qui est le ligand» venant de l’autre cellule .
Selon le type du signal, les conséquences au niveau cellulaire seront :
•Survie
•Prolifération
•Différenciation cellulaire
•Mort cellulaire
2.. Généralités
Indispensable dans la totalité des Si anomalies  pathologies :

fonctions biologiques normales:
• Infections
• Transmission synaptique • Inflammation
• Réponse immunitaire • Pathologies hormonales
• Contraction musculaire • Pathologies neurologiques
• Pathologies cardiaques
• Régulations hormonales
• Pathologies digestives
• Croissance cellulaire • Pathologies rénales
• Développement • tumeurs
embryonnaire
…Peut être une cible thérapeutique

(Médicaments activateurs /inhibiteurs)
2.. Généralités
En fonction de la distance qui sépare la cellule émettrice du signal de la

cellule cible, en peut la classer en 5 classes:
Communication autocrine Communication paracrine
Communication endocrine
Communication juxtacrine Communication synaptique

2.. Généralités
a) La signalisation autocrine
La cellule répond au signal qu’elle a elle-même sécrété.

Ex: les facteurs de croissance et les cytokines.
2.. Généralités
b) La signalisation paracrine
•Le signal est libéré dans la matrice extracellulaire et agit seulement sur les
cellules voisines.
•Elle concerne les médiateurs locaux. Ex: facteurs de croissance, médiateurs
de l’inflammation.
2.. Généralités
c) La signalisation endocrine: Concerne les hormones.
•Entraîne une dispersion du signal (l’hormone) dans l’organisme à travers la

circulation sanguine générale.
•L’hormone agit à distance sur une cellule qui possède un récepteur spécifique.
2.. Généralités
d) La communication synaptique chimique (neurocrine)
•Le signal est libéré par la cellule pré-synaptique et agit seulement sur la cellule
post-synaptique d’une jonction spécialisée voisine (Il n’y a pas de dispersion du
signal).
•Elle concerne les neurotransmetteurs (ex : acétylcholine, glutamate,
noradrénaline,…).
2.. Généralités
e) La communication juxtacrine (dépendante du contact)
…Il y a 3 types de signalisation juxtacrine:
o Signalisation de type cellule/cellule

o Signalisation par les jonctions communicantes
o Signalisation via la matrice extracellulaire
2.. Généralités
oSignalisation de type cellule/cellule :
Le ligand et le récepteur sont liées à la membranes de la cellule émettrice du signal et

de la cellule cible réspéctivement).
Exemple : la voie Notch, lymphocytes et CPA

2.. Généralités
oSignalisation par jonctions communicantes:

par les nexus (gap junctions) chez les animaux
par les plasmodesmes chez les végétaux
Ces structures permettent le passage d’ions et de petites molécules y compris celle de

la signalisation intracellulaire (Ca2+, AMPc,..) et permettent donc aux cellules voisines
de répondre aux signaux extracellulaire d’une façon coordonnée.
2.. Généralités
2.. Généralités
oSignalisation de type cellule/matrice extracellulaire

Récepteurs et ligands
Les molécules qui agissent en se fixant sur des récepteurs spécifiques

sont les ligands de ces récepteurs. Le ligand induit l’effet biologique qui
est réceptionné par la cellule cible.
Ligands
Substances qui s’associent aux récepteurs avec une affinité élevée

Peuvent être endogènes ou exogènes
Les ligands exogènes (naturelles ou artificielles) peuvent se fixer sur le même

récepteur que le ligand endogène et induire un effet agoniste ou antagoniste:
•Agoniste: induit une réponse analogue à celle du ligand endogène. Exp: la nicotine est
un agoniste de l’acétylcholine (ACh): elle se fixe sur l’un des deux types de récepteurs
de l’ACh, appelé récepteurs nicotiniques et induit le même effet que l’ACh.
•Antagoniste: se fixe sur le même récepteur mais ne d'éclanche pas de réponse (donc
il inhibe l’effet du ligand endogène). Exp: Le curare est un antagoniste de l’ACh.
Remarque: Les antagonistes peuvent être utilisés comme des médicaments.

Exp : Les antihistaminiques sont des antagonistes de l’histamine et soulagent les
symptômes allergiques.
Ligands
La communication intercellulaire fait intervenir 3 principaux types de signaux

(ligands):
Hydrosolubles Liposolubles Radicaux libres gazeux

Ligands
Ligands hydrosolubles:
Ne peuvent pas traverser la bicouche lipidique, agissent grâce à des récepteurs
spécifiques situés sur la membrane plasmique de la cellule cible.
Exemples: hormones de nature protéique, neurotransmetteurs, cytokines,…).
Ont une durée de vie très courte (ms, s pour les neurotransmetteurs ou quelques
min pour les hormones).
Ligands
Ligand liposolubles:
Sont transportées dans le sang grâce à des transporteurs protéiques spécifiques

avant d’êtres libérées au contact de leurs cellules cibles.
Franchissent la bicouche lipidique par diffusion simple.
Elles activent un récepteur intracellulaire (cytosolique/nucléoplasmique) qui se fixe
sur des régions cibles de l’ADN et régule la transcription des gènes.
Exemples: hormones stéroïdes (cortisol, testostérone, progestérone, œstradiol, …), les

hormones thyroïdiennes (T3,T4: dérivées de la tyrosine).
Ligands
Radicaux libres gazeux:
Diffusent librement au travers de la membrane plasmique

Agissent directement sur des enzymes cytosoliques (sans intervention d’un
récepteur membranaire ou intracellulaire).
Exemple: le NO (action sur une guanylate-cyclase cytosolique), le CO.
Récepteurs
Molécules spécialisées dans la reconnaissance de signaux

Peuvent être à l’intérieur de la cellule ou sur sa membrane plasmique
Sont spécifiques d’un signal: ne reconnaissent que le signal pour
lequel sont présents
La liaison du signal (ligand) modifie sa structure
Remarque: Un même ligand peut interagir avec des recépteurs de type

différent selon le type cellulaire. Par exemple, l’ACh se fixe sur un
récepteur-canal cationique (exp: jonction neuromusculaire) et sur un
RCPG (exp: myocarde).
Les récepteurs membranaires impliqués dans la signalisation intercellulaire
Se sont les récepteurs des ligands hydrosolubles, ils sont répartis en 3 grands groupes:
Récepteurs
Récepteurs à activité ionotropiques
Récepteurs couplés aux
enzymatique (récepteurs-canaux
protéines G (RCPG)
ligand-dépendants)
intrinsèque
(une seule sous-

unité est montrée)
Transduction du signal: cas des récepteurs canaux ioniques
…récepteur et canal ionique à la fois
Canal formé par

(une seule sous-
unité est montrée) plusieurs s-u
C’est une superfamille de récepteurs multimériques (plusieurs s-u) dont chaque

monomère (s-u) possède 4 domaines transmembranaires. Leur ouverture est
déclenchée par la fixation d’un ligand spécifique.
Transduction du signal: cas des récepteurs canaux ioniques
Exp: le récepteur de l’ACh.
Le récepteur musculaire de l’ACh est un pentamère (formé de 5 s-u): 2 s-u a portant les
sites de fixation du ligand, 1 s-u ß, 1 s-u g ou ɛ et 1 s-u δ. Ces 5 s-u délimitent le canal
ionique.
La fixation de l’acétylcholine sur 2 s-u a provoque une réorganisation de la structure des

5 s-u qui déclenche l’ouverture du canal ionique.
Conséquences: entrée de Na+ (…qui va provoquer une dépolarisation de la FM.
Transduction du signal: cas des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG)
Les RCPG sont impliqués dans tout un spectre de voies métaboliques

incluant:
•Réponses à certaines hormones et neurotransmetteurs
•Détection de la lumière.
•L’odorat.
Principe général
Principe général
Fixation du ligand (premier messager) sur le récepteur
Activation de la protéine G (transducteur)
Activation de : enzymes, canal ionique,.. (effecteur primaire)
Génération de seconds messagers (exp: Ca2+, AMPc,…)
Activation d’effecteurs secondaires
Effet biologique (modification du métabolisme, transcription, réplication, apoptose,…)

Structure des RCPG
Les RCPG sont des glycoprotéines transmembranaires a traversée multiple (7

domaines transmembranaires).
La partie N-terminale est extracellulaire, elle est glycosylée et contient le site de
liaison du ligand qui est formé par l’association des 7 domaines transmembranaires.
 La partie C-terminale est intracellulaire, elle contient les sites d'interaction avec les
protéines G et les sites de régulation par phosphorylation.
Les protéines G hétérotrimiriques
Elles appartiennent à une vaste superfamille de

protéines liant le GTP et l’hydrolysant en GDP.
Une protéine G hétérotrimirique est constituée de trois sous-unités différentes liées

par des liaisons non covalentes: a , ß et g.
C’est une protéine membranaire liée par covalence aux acides gras (par la s-u a et la
s-u g).
La s-u a est capable de:

•Se lier aux chaines ß et g,
•Se lier au récepteur
•Fixer le GTP et le GDP et hydrolyser le GTP
•Se lier aux effecteurs primaires (adénylate cyclase, phospholipase C,…)
Les protéines G hétérotrimiriques
Diversité de la sous unité a des protéines G (Ga)
….C’est la s-u a qui donne son identité à la protéine G:
Protéine G Effet Effecteur primaire principal
as stimulatrice (activatrice)
adénylate cyclase
ai Inhibitrice
aq stimulatrice (activatrice) phospholipase C
a12 stimulatrice (activatrice) protéine G monomérique Rho (régulatrice
du cytosquelette en particulier)
…Les s-u as et ai sont présentes dans la quasi-totalité des cellules de l’organisme.

Les seconds messagers
Sont des petites molécules qui relaient les signaux à l’intérieur de la cellule.
Exemples: DAG, IP3, Ca2+, AMPc, GMPc, NO,… (se ne sont pas des protéines).
Les seconds messagers sont des amplificateurs du signal.
Une augmentation ou diminution suffit à transmettre le signal de la source à la cible.
Les seconds messagers sont obtenus après activation des effecteurs primaires. Par
exemples:
•La phospholipase C (PLC) coupe le phosphatidylinositol-4,5-biphosphate (PIP2) en IP3
et DAG.
•L’ adénylate cyclase transforme un ATP en AMPc.
Les seconds messagers
Activation des protéines G:
Activation des protéines G: Activation d’effecteur primaire
effecteur
primaire
Activation d’effecteur primaire
Génération de seconds messagers
Activation d’effecteur secondaire
Effet biologique
Exemple de la protéine Gas = voie de l’adénylate cyclase
Liaison du ligand
Changement de conformation du récepteur
Liaison de la protéine Gs au
complexe récepteur-ligand
Diminution de l’affinité de as pour le GDP et augmentation de

son affinité pour le GTP: Changement du GDP par un GTP.
Séparation des s-u ß et g de la s-u a-GTP

La dissociation du ligand de son récepteur désactive ce dernier
Liaison de a-GTP à l’adénylate cyclase

et activation de cette dernière: synthèse
de l’AMPc à partir d’ATP
Déphosphorylation de la s-u a (a-GTP

devient a-GDP) et association aux sous-
unités ßg pour donner un ensemble inactif
(retours à l’état initial).
L’effet principal de l’AMPc est l’activation de la PKA (Protéine Kinase

AMPc-dépendante). Cette PKA peut alors phosphoryler de nombreux
substrats, ce qui amplifie considérablement les effets des signaux
extracellulaires.
Exemples:
•Dans les adipocytes: une PKA (activée par l’AMPc) stimule la production d’acide gras.
•Dans les cellules ovariennes: une PKA (activée par l’AMPc) induit une augmentation
de la synthèse des œstrogènes.
Voie de la phospholipase C (PLC): protéine Gaq
La PLC est une enzyme cytosolique située à proximité de la membrane plasmique.
Lorsque la PLC est activée par la s-u aq, elle hydrolyse le PIP2 (Phosphatidyl-
Inositol 4, 5-bisphosphate). L’hydrolyse produit de l’IP3 (Inositol triphosphate) qui une
molécule soluble, et du DAG (diacylglycérol) qui reste dans la membrane.
L’IP3 se fixer sur son récepteur situé sur la membrane du REL. Ce récepteur est un
canal Ca2+ qui s’ouvre et permet la libération de Ca2+ dans le cytoplasme.
Les ions Ca2+ se fixent et activent la calmoduline. Celle-ci devient alors capable
d’activer de nombreuses enzymes dont des protéines kinases Ca2+/calmoduline
dépendantes (CaM Kinase).
Le DAG active une PKC (Protéine Kinase Calcium-dépendante). Elle phosphoryle de
nombreux substrats qui relaient le message, en particulier des facteurs de
transcription.
Inactivation du RCPG
1) La dissociation du ligand de son récepteur inactive ce dernier

2) Inactivation par désensibilisation du récepteur
Inactivation du RCPG
2) Inactivation par désensibilisation du récepteur

…Le récepteur peut subir ensuite une internalisation (endocytose) puis, soit une
dégradation dans un lysosome, soit un recyclage vers la Membrane plasmique.
Résumé
À l'état non actif, la sous-unité a comporte une GDP (a-GDP)
et est liée aux sous-unités ß et g (protéine G inactive)
Lors de l'activation du récepteur par son ligand, il y a liaison de la protéine

G au récepteur et remplacement du GDP fixé à la s-u a par du GTP (a-GTP)
Séparation de la s-u a-GTP des s-u ß et g
génération de seconds messagers

La sous-unité a-GTP active
un effecteur primaire Activation d’effecteurs secondaires
Effet biologique
Déphosphorylation de la s-u a qui de a-GTP devient a-GDP, laquelle s'associe

aux sous-unités ß et g pour donner un ensemble inactif (protéine G inactive)
Inactivation du récepteur: soit après dissociation du ligand, soit par sa

désensibilisation par l’arrestine après phosphorylation par GRK
Résumé
Effet d’activation des différentes protéines G
Protéine G Effecteur Second messager Effecteurs effet biologique

primaire secondaires
Gas AMPc PKA (activation) Phosphorylations
(stimulatrice)
Gai Adénylate _ _ _
(inhibitrice) cyclase
Gaq IP3, Canaux Ca2+ du RE Augmentation de

(stimulatrice) Phospholi (ouverture) [Ca2+]
-pase C Ca2+
(conséquence de CaM kinase
l’IP3) Phosphorylations
DAG PKC (activation: grâce
au Ca2+ et DAG)
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) et signalisation
Le complexe ßg
Le complexe ßg, à qui on ne connaissait pas initialement d'activités, en possède en

réalité. Ex: l'activation de phospholipases et de MAP-kinases, modulation de l’activité
d’adénylate-cyclases , modulation de canaux à K+ ou Ca2+,...
‘‘Les effecteurs activés peuvent varier selon les sous-unités !’’
Remarque:
De manière intéressante, l’activité de GRK est augmentée par le dimère ßg , ce qui
suggère un rôle de rétrocontrôle négatif de cette sous-unité en favorisant la
désensibilisation.
Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) et signalisation
Le complexe ßg
Transduction du signal: cas des récepteurs à activité enzymatique kinase
Caractéristiques générales
•Ils jouent un rôle déterminant dans l’action des facteurs de croissance (PDGF,
EGF…) et de l’insuline.
• Ils sont inactifs à l’état de monomère et agissent pour la plupart sous forme de
dimère (le récepteur à l’insuline est toujours un dimère).
• Il existe plusieurs classes de ces récepteurs, exp: récepteurs à activité tyrosine-
kinase, à activité guanylate cyclase, sérine-thréonine kinase,… Les plus répandus
sont les récepteurs à activité tyrosine-kinase (qui seront les seuls étudiés ici).
Les récepteurs à activité tyrosine-kinase
Ils possèdent:
 un seul domaine transmembranaire ;
 un domaine extracellulaire glycosylé qui fixe le ligand et une extrémité
cytoplasmique qui porte l’activité enzymatique tyrosine-kinase intrinsèque;
Exemples
Membrane plasmique
domaines à activité
tyrosine-kinase
Exemple des récepteurs aux facteurs de croissance (GF)
Activation du récepteur: (1et2 sur la fig.)
1) liaison du ligand (X2)→ dimérisation du récepteur → activation du domaine kinase.

2) autophosphorylation (le domaine kinase d’un monomère phosphoryle les tyrosines de
l’autre monomère et inversement; seules certaines tyrosines entourées de résidus acides sont
phosphorylées).
3) Activation des protéines associées par phosphorylation et transmission du signal par une
cascade de phosphorylation/déphosphorylation (plusieurs voies possibles).
Schéma général: plusieurs voies possibles
Ras-GEF: G Exchange Factor, spécifique de Ras)

= Sos
Voie MAP Kinase: Schéma détaillé:
(MAP=Mitogene Activated Protein Kinase)
(adaptateur)
1) Fixation des ligands et dimérisation des récepteurs MAP kinase MAP kinase
2) Autophosphorylation de tyrosines des récepteurs inactive active
3) Fixation de la protéine Grb2 sur les phosphates du récepteur,
puis fixation de Sos sur Grb2 8) Activation de facteurs de
4) Activation de la protéine Ras par le facteur d’échange Sos transcription par phosphorylation
5) Activation de la protéine Raf (=MAPKKK) par la protéine Ras
6) Activation de MEK (=MAPKK) suite à sa phosphorylation par Raf
7) Activation de MAP-kinase suite à sa phosphorylation par MEK Effet biologique: prolifération,
différenciation et survie
cellulaire.
Schéma détaillé: voie MAP Kinase
(MAP=Mitogene Activated Protein Kinase)
(adaptateur)
MAP kinase MAP kinase

inactive active
Inactivation de la voie MAPK: 8) Activation de facteurs de

Des protéines GAP (GTPase Activating Protein) transcription par phosphorylation
stimulent l’hydrolyse du GTP par Ras et la rendent
inactive. Effet biologique: prolifération,
différenciation et survie
cellulaire.
Récepteurs aux GF, GF et cancers
Les récepteurs aux GF peuvent êtres mutés et devenir constitutifs (actifs en

l’absence du ligand). C’est le cas de l’oncogène ErbB, impliqué dans le
développement de nombreuses tumeurs du sein et de l’ovaire.
De même, les mutations de Ras sont une cause de cancers (40% des cancers
humains). Ces mutations rendent Ras incapable d’hydrolyser le GTP et la rendent
constitutive; par conséquent, Ras stimulent constamment la prolifération (même en
l’absence d’un GF).
Les GF eux-mêmes sont impliqués dans certaines tumeurs; étant produits en

grandes quantités et exercent un effet autocrine ou paracrine.
ErbB: gène qui code pour certains récepteurs aux GF

Transduction Du Signal Et Régulation de La Fonction Cellulaire

Transféré par

Informations du document

Titre original

Copyright

Formats disponibles

Partager ce document

Partager ou intégrer le document

Options de partage

Avez-vous trouvé ce document utile ?

Ce contenu est-il inapproprié ?

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Transduction Du Signal Et Régulation de La Fonction Cellulaire

Transféré par

Droits d'auteur :

Formats disponibles

Cours de Biochimie Cellulaire et Fonctionnelle

Présenté par M ADRAR N.

Année universitaire 2019/2020

C’est l’une des caractéristiques des organismes pluricellulaires.

recevoir «grâce aux récepteurs spécifiques» et de traduire «grâce aux effecteurs»

l’information «qui est le ligand» venant de l’autre cellule .

Selon le type du signal, les conséquences au niveau cellulaire seront :

Indispensable dans la totalité des Si anomalies  pathologies :

…Peut être une cible thérapeutique

En fonction de la distance qui sépare la cellule émettrice du signal de la

Communication autocrine Communication paracrine

Communication juxtacrine Communication synaptique

La cellule répond au signal qu’elle a elle-même sécrété.

•Entraîne une dispersion du signal (l’hormone) dans l’organisme à travers la

d) La communication synaptique chimique (neurocrine)

e) La communication juxtacrine (dépendante du contact)

…Il y a 3 types de signalisation juxtacrine:

o Signalisation de type cellule/cellule

oSignalisation de type cellule/cellule :

Le ligand et le récepteur sont liées à la membranes de la cellule émettrice du signal et

Exemple : la voie Notch, lymphocytes et CPA

oSignalisation par jonctions communicantes:

Ces structures permettent le passage d’ions et de petites molécules y compris celle de

oSignalisation de type cellule/matrice extracellulaire

Les molécules qui agissent en se fixant sur des récepteurs spécifiques

Substances qui s’associent aux récepteurs avec une affinité élevée

Les ligands exogènes (naturelles ou artificielles) peuvent se fixer sur le même

Remarque: Les antagonistes peuvent être utilisés comme des médicaments.

La communication intercellulaire fait intervenir 3 principaux types de signaux

Hydrosolubles Liposolubles Radicaux libres gazeux

Sont transportées dans le sang grâce à des transporteurs protéiques spécifiques

Exemples: hormones stéroïdes (cortisol, testostérone, progestérone, œstradiol, …), les

Diffusent librement au travers de la membrane plasmique

Molécules spécialisées dans la reconnaissance de signaux

Remarque: Un même ligand peut interagir avec des recépteurs de type

(une seule sous-

…récepteur et canal ionique à la fois

Canal formé par

C’est une superfamille de récepteurs multimériques (plusieurs s-u) dont chaque

Exp: le récepteur de l’ACh.

La fixation de l’acétylcholine sur 2 s-u a provoque une réorganisation de la structure des

Les RCPG sont impliqués dans tout un spectre de voies métaboliques

Fixation du ligand (premier messager) sur le récepteur

Activation de la protéine G (transducteur)

Activation de : enzymes, canal ionique,.. (effecteur primaire)

Génération de seconds messagers (exp: Ca2+, AMPc,…)

Activation d’effecteurs secondaires

Effet biologique (modification du métabolisme, transcription, réplication, apoptose,…)

Structure des RCPG

Les RCPG sont des glycoprotéines transmembranaires a traversée multiple (7

Elles appartiennent à une vaste superfamille de

Une protéine G hétérotrimirique est constituée de trois sous-unités différentes liées

La s-u a est capable de:

….C’est la s-u a qui donne son identité à la protéine G:

Protéine G Effet Effecteur primaire principal

…Les s-u as et ai sont présentes dans la quasi-totalité des cellules de l’organisme.

Les seconds messagers sont des amplificateurs du signal.

Une augmentation ou diminution suffit à transmettre le signal de la source à la cible.

Génération de seconds messagers

Activation d’effecteur secondaire

Changement de conformation du récepteur

Diminution de l’affinité de as pour le GDP et augmentation de

Séparation des s-u ß et g de la s-u a-GTP