Chap. 7.

L’APOPTOSE OU LA MORT CELLULAIRE PROGRAMMEE

Introduction

L’existence d’un être vivant est marquée par quatre phénomènes importants : la
prolifération, la différenciation, la croissance et la mort.
La survie d’un organisme résulte d’un équilibre entre les processus de multiplication et de
différenciation d’une part et la mort cellulaire d’autre part.
Tous les êtres vivants ont une durée de vie limitée dans le temps. Ils sont appelés à disparaître
naturellement par un processus programmé ou accidentel : c’est la mort.
Jusqu’aux années 1970, la mort cellulaire était vue comme l’aboutissement de modifications
délétères survenant au voisinage de la cellule : des phénomènes d’hypoxie, l’augmentation ou la
diminution de la température locale, l’action de diverses toxines, de rayons X ou UV, conduisant
à la mort cellulaire par un phénomène de nécrose.
En 1972 John Kerr, Andrew Wyllie et Alastair Curie lors de l'étude de tissu par microscopie
électronique remarquèrent que certaines cellules, apparemment tout à fait normales, pouvait
brutalement disparaître. Ils choisirent le mot « apoptose » (apoptosis) pour décrire ce phénomène
de mort cellulaire naturelle. Ce mot provient d'une locution grecque évoquant la « chute des
feuilles ». Elle avait déjà été employée en médecine par Hippocrate de Kos (460-377 av. J.C.)
dans son traité De Instruments de réduction pour décrire la décomposition des tissus après la
mort (« chute des os »).
Ce phénomène, que l'on nomme « mort cellulaire programmée » ou « apoptose », est nécessaire
au développement et au maintien du bon fonctionnement d'un organisme vivant.

I. Définitions

L'apoptose du grec : apo - au loin et ptosis - chute (mort cellulaire programmée, ou

suicide cellulaire) est le processus par lequel des cellules déclenchent leur auto-destruction en
réponse à un signal. L'apoptose est un mécanisme universel des êtres vivants, uni ou
pluricellulaires.

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Elle est en équilibre constant avec la prolifération cellulaire. Morphologiquement, l'apoptose
correspond à une rétraction progressive de la cellule, avec condensation de la chromatine et
du cytoplasme, suivie d'une fragmentation caractéristique de l'ADN aboutissant à la
formation de fragments cellulaires ou corps apoptotiques.
L’apoptose est donc un mécanisme régulateur essentiel qui intervient dans l'homéostasie
cellulaire, et constitue le type de mort cellulaire tout désigné pour l'élimination des cellules
excédentaires ou « nuisibles ».

II. Différences essentielles entre apoptose et nécrose

Figure. Schéma illustrant les principales différences entre l'apoptose et de la nécrose

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 A la différence de la nécrose, l’apoptose affecte en général les cellules isolées,
aboutissant à un processus de condensation et de fragmentation. Ces cellules mettent en place
un « mécanisme de suicide » qui se traduit par de nombreux changements morphologiques.
Les premières manifestations se caractérisent par une compaction et une marginalisation de la
chromatine nucléaire, une convolution des membranes nucléaires et cytoplasmiques, une
condensation du cytoplasme. Le noyau se fragmente et ensuite, chaque fragment est entouré
d’une double enveloppe. Les corps apoptiques (éléments cytoplasmiques et nucléaires) sont
ensuite relargués et vont être phagocytés par les cellules voisines. Cette élimination est
primordiale car elle permet de ne laisser aucune trace dans le tissu où survient l’apoptose, en
particulier, elle prévient toute nécrose secondaire qui aurait pour conséquence la libération
aléatoire du contenu cellulaire ; elle permettrait ainsi de limiter l’établissement d’une réaction
inflammatoire.

Tableau comparatif de l’apoptose et de la nécrose.

Caractéristiques Nécrose Apoptose

Conditions de survenue brutale programmée
Mode passif actif (ATP dépendante)
Vitesse de déroulement rapide lente
Cicatrisation groupe de cellules cellules isolées
Physiologique : morphogenèse,
homéostasie du tissu, involution,
métamorphose
Pathologique : ischémie sévère,
Incidence
hyperthermie sévère
Pathologique : cancer, radiations
ionisantes, hyperthermie
moyenne, immunité cellulaire
rupture de la membrane margination de la chromatine et
cellulaire et désintégration des condensation du cytoplasme,
Morphologie organites intracellulaires, fragmentation en corps
inflammation due au relargage apoptotiques sans relargage du
du contenu intracellulaire, contenu intracellulaire,

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 phagocytose des débris phagocytose des corps
cellulaires par les monocytes apoptotiques par les cellules
voisines
Lyse de la membrane
première étape dernière étape
plasmique
Hydrolyse de l'ADN dernière étape première étape
Volume cellulaire augmentée diminuée
Densité cellulaire diminuée augmentée
Concentration calcique diminuée augmentée
Organites intracellulaires lysés "intacts"
Cible groupe de cellules cellules isolées

III. Rôles ou buts de l’apoptose

L’apoptose est un phénomène physiologique universel qui se déroule pendant la vie
embryonnaire, fœtale, post-natale, chez l’adulte et pendant la vieillesse. C'est une mort
physiologique douce qui a un rôle essentiel notamment au cours du développement
embryonnaire et fœtal, dans l'organisation du système nerveux central, ainsi que dans
l'élaboration du système immunitaire. Elle permet le développement harmonieux des tissus, des
organes et de l’organisme en maintenant l’équilibre avec la prolifération et la différenciation
cellulaire par élimination des cellules en surplus, des cellules pathologiques ou agressives pour
l’organisme.

1. Rôle dans la morphogenèse

L’apparition des doigts et des orteils

Au début de sa formation, la main ressemble à une moufle (ou une palme), puis les cellules
se trouvant entre les futurs doigts disparaissent. De même les orteils se forment par ce
mécanisme.

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 La perte de la queue du têtard lorsqu'il devient grenouille.
Les cellules constituant la queue meurent les unes après les autres, selon un ordre précis et
programmé. La mort des cellules (apoptose) provoque ainsi la disparition de l'organe inutile au
stade adulte.

De même, la disparition de l'appendice caudal, chez le fœtus humain, est due à ce

phénomène d'apoptose.

Elle joue un rôle dans la formation du cerveau:

Très tôt dans l'embryogenèse, le cerveau subit une vague apoptotique qui le remodèle.
Ensuite, les neurones forment entre eux des liaisons synaptiques au hasard, et une deuxième
vague apoptotique élimine ceux qui n'ont pas établi de liaisons utiles.

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 Elle peut également avoir un rôle moteur dans la rétraction des cellules mortes entraînant
la mobilisation des tissus voisins. Ce mécanisme a notamment été décrit chez l'embryon
de la drosophile.

2. Rôle dans le système immunitaire

En réponse à l'apparition d'un antigène étranger dans le corps, des lymphocytes B se

mettent à produire chacun un anticorps particulier, en recombinant au hasard leurs gènes
d'immunoglobulines. Ceux qui produisent des anticorps inactifs ou auto-immuns sont éliminés
par apoptose. En cas d'infection virale, les lymphocytes T cytotoxiques produisent des molécules
toxiques qui détruisent les cellules infectées en induisant leur apoptose ; ils sont détruits par
apoptose lorsque l'infection est maîtrisée. C'est le cas dans l'infection par le VIH mais cette voie
entraîne par la suite des effets néfastes. Les cellules dont le génome est altéré élaborent une plus
grande quantité de la protéine p53 qui induit leur apoptose.

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 3. Rôle dans la différenciation intestinale

Les cellules intestinales sont en perpétuel renouvellement (avec une durée de vie de quelques
jours seulement) et migrent du bas des cryptes vers le sommet des villosités intestinales de
l'intestin grêle où elles assurent leur fonction d'absorption des nutriments. Ultimement elles se
décrochent et enclenchent un phénomène apoptotique particulier appelé anoikis, dû à la perte de
contact cellule-cellule ou cellule-matrice extracellulaire.

4. Rôle dans la dédifférenciation mammaire

Les acini des glandes mammaires après la période d'allaitement, et en absence du maintien du
signal de prolifération-différenciation dû à la prolactine, vont se résorber, et perdre un nombre
important de cellules épithéliales par un processus d'apoptose.

5. Rôle dans les menstruations

L’élimination de la couche déciduale de la muqueuse utérine lors des menstruations dépend de

l’apoptose.

IV. Les causes de l’apoptose

Une cellule normale a constamment besoin que le corps lui confirme son utilité, aux
moyens de facteurs de croissance. La perte de ces signaux peut déclencher un processus
apoptotique.
Des signaux émis à la suite des dommages subis par l'ADN (par exemple suite à une
irradiation aux rayons UV ou aux rayons X) sont capables de déclencher l'apoptose : en
effet c'est alors soit une cellule potentiellement cancéreuse, soit une cellule totalement
dysfonctionnelle. Dans les deux cas, cette cellule doit être éliminée sans dommage pour
le reste du tissu adjacent.
Des signaux hormonaux, notamment par les glucocorticoïdes, peuvent déclencher
l'apoptose. C'est un mécanisme important de régulation du système immunitaire.
Stress du réticulum endoplasmique : lorsqu'une cellule a un problème dans la
conformation d'une protéine, qui aboutit à une accumulation de cette protéine dans le réticulum
endoplasmique, elle peut entrer en apoptose.

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 La perte des contacts entre certaines cellules, ou bien entre ces cellules et leur matrice
extracellulaire environnante induit de façon extrêmement rapide un processus apoptotique appelé
anoikis.
L'apoptose peut aussi être causée par la dégradation des télomères des chromosomes.
Elle peut être inhibée par les télomérases. Ce processus est aussi appelé horloge biologique.

V. Déroulement de l'apoptose
L'apoptose est une forme de mort cellulaire active qui nécessite la participation de la cellule pour
sa propre mort par le biais d'événements intracellulaires qui sont en fait placés sous contrôle
génétique. La découverte des familles de gènes et protéines impliqués dans le déroulement de
l'apoptose et de sa régulation est venue de l'étude du développement d'un petit ver transparent :
Caenorhabditis elegans.
De manière schématique un processus apoptotique peut-être décomposé en 3 phases
successives : phase d’induction, phase effectrice et phase de destruction.

Figure. Schéma illustrant les 3 phases de l’apoptose

1. Phase d'induction

La survie des cellules dépend de leur capacité à trouver dans leur environnement proche les
signaux qui leur permettent de réprimer jour après jour le déclenchement de leur suicide. Ces

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signaux seront intégrés par la cellule qui en fonction de son génotype et de son état
physiologique, orientera sa réponse soit vers la mort, soit vers la survie, la prolifération ou la
différenciation cellulaire. Leur nature peut être très variable aussi bien physiologique que
pathologique, intra- qu'extracellulaire. Ainsi, lorsque les récepteurs de la membrane plasmique
reçoivent les signaux de la mort, ils entraînent le recrutement des protéines adaptatrices.

2. Phase effectrice ou d'exécution de l'apoptose

Cette phase d'exécution encore appelée phase effectrice se caractérise par l'activation de
protéines « carrefour » que sont les caspases (Cysteinyl Aspartate-Specific Proteinase).
L'activation des caspases est commune à toutes les voies possibles de transduction du signal
inducteur. Il s'agit d'une phase régulable correspondant à l'intégration du signal apoptotique et
des signaux inhibiteurs d'apoptose présents au sein de la cellule ou dans son milieu environnant.
Suite au signal apoptotique, la transmission du signal dans la cellule peut utiliser deux voies
conduisant à la mort cellulaire : la voie des caspases et la voie indépendante des caspases ou voie
de l’AIF (l’Apoptosis Inducing Factor).
2.1. La voie des caspases
La procaspase 9 ou 8 est activée par la transmission du signal. La procaspase 9 est activée par un
complexe appelé apoptosome formé par Apaf1-procaspase 9-cytochrome-ATP. La procaspase 8
est activée par le complexe FasL/FADD (Fas Associated Death Domain). Ces activations
provoquent une activation séquentielle d’autres caspases dites effectrices.
2.2. La voie de l’AIF
Sous l’influence du stimulus apoptotique, l’AIF s’échappe de la mitochondrie en direction du
noyau où il s’accumule et provoque l’activation de nucléases.

3. Phase de destruction cellulaire et d'élimination

Suite à la phase effectrice, la cellule franchira ou non un point de non-retour correspondant à
l'étape où le processus apoptotique est enclenché de manière irrémédiable. Cette étape marque le
début de la phase de destruction cellulaire avec les caractéristiques morphologiques et
biochimiques précédemment décrites.

VI. Mécanisme de l’apoptose

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Le mécanisme de l’apoptose est gouverné par deux voies principales d’activation :
- une voie dite extrinsèque, impliquant des récepteurs appartenant à la superfamille des
récepteurs au TNF (Tumor Necrosis Factor-receptor),
- une voie dite intrinsèque mettant particulièrement en jeu la mitochondrie. Cette voie est
gouvernée par des protéines appartenant à la superfamille de Bcl-2.
Ces deux voies conduisent à l’activation de protéases à cystéine appelées caspases, responsables
des phénomènes morphologiques et biochimiques observés : exposition de phosphatidylsérine à
la surface de la membrane cellulaire, arrêt de la réplication, fragmentation du noyau et du
cytosquelette entraînant la formation de corps apoptotiques phagocytés par les cellules
environnantes.
1. Structure et fonctions des caspases, les protéines effectrices de l'apoptose
L'apoptose est donc irréversiblement déclenchée par l'activation de protéases intracellulaires : les
caspases, dont on dénombre actuellement chez les mammifères 14 membres.
1.1. Structure des caspases
Les caspases existent normalement dans la cellule sous forme de précurseurs inactifs appelés
procaspases. Elles sont successivement activées en cascade, et leur activation conduit
irrémédiablement la cellule à sa mort, avec les caractéristiques morphologiques et biochimiques
précédemment citées.
On distingue :
- les caspases dites initiatrices / activatrices (caspase-8 et -9 et -10)
- les caspases dites exécutrices / effectrices (caspase-3 mais aussi caspase-6 et caspase-7)

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 1.2. Spécificité et fonctions des caspases
Les caspases clivent spécifiquement des substrats cellulaires après un résidu d'acide aspartique
qui se situe en position P1 du motif tétrapeptidique P1-P2-P3-P4 reconnu.
Comment agissent les caspases pour induire cette phase de dégradation cellulaire au cours de
laquelle plus d'une centaine de cibles cellulaires seront dégradées ?
Trois activités principales ont été décrites :

2. Voie extrinsèque ou voie des récepteurs de mort

Cette voie est activée en réponse à un signal externe, en l'occurrence la liaison de

ligands à certains récepteurs spécifiques appartenant à la famille du récepteur au TNF :
- Récepteur TNF (TNF-R1 pour Tumor Necrosis Factor-receptor ou récepteur du facteur
nécrosant des tumeurs).
- Récepteur Fas (APO/CD95) qui est l'un des Récepteurs membranaires les plus
importants de cette voie d'activation extrinsèque.
Ces Récepteurs sont situés dans la membrane plasmique et contiennent des domaines
particuliers appelés Death Effector Domain (domaines effecteurs de mort) au niveau de leur
domaine intracellulaire.
La fixation de ligands spécifiques au Récepteur TNF (TNFa) ou Fas-L sur le Récepteur Fas
déclenche par des mécanismes particuliers l'activation en cascade de caspases.

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 La signalisation par Fas recrute un complexe composé d'une molécule adaptatrice FADD
(Fas Associated Death Domain) et de la procaspase-8. FADD se lie à travers son propre
domaine de mort à ceux des récepteurs Fas. FADD contient également un domaine qui se lie à
la procaspase-8. La formation de ce complexe entraîne le clivage de la caspase-8 qui est alors
produite sous sa forme dimérique active, puis la cascade d'activation séquentielle des
différentes caspases parmi lesquelles la caspase-3. Ces différentes protéases effectuent le
clivage de plusieurs molécules, parmi lesquelles des protéines de structure et des protéines
impliquées dans les systèmes de réparation cellulaire. Il existe 2 voies de transduction du signal
de la voie Fas, dépendant du type cellulaire. Dans les cellules de type 1 comme les thymocytes,
la caspase 8 active directement la caspase 3. Dans les cellules de type 2 comme les hépatocytes,
la caspase 8 active Bid, provoquant la libération du cytochrome c. L'association cytochrome c-
Apaf-1 active la caspase 9 qui active à son tour la caspase 3.

Exemple d'activation de la voie Fas: cas des lymphocytes T.

Les lymphocytes cytotoxiques peuvent induire l'apoptose d'une cible (cellule infectée) en
produisant Fas-L qui se fixera sur le Récepteur Fas. Lorsque le Récepteur Fas est activé par son
ligand une molécule particulière dénommée FADD (Fas associated death domain protein ;
protéine associée au death domain du Fas) est alors recrutée. Il s'agit d'une protéine adaptatrice
car elle va jouer le rôle d'un adaptateur. En effet, FADD à son tour recrute des molécules de
procaspase-8 et les agrègent entraînant leur activation en caspase-8 active. Cette activation se fait

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par protéolyse. Les molécules de caspase-8 activées activent en aval d'autres caspases (les
caspases effectrices) notamment la caspase-3 selon le processus en cascade précédemment
expliqué. Le complexe formé par Fas/FADD/procaspase-8 est dénommé DISC (Death-
Inducing Signalling Complex ; complexe de signalisation induisant la mort).

3. Voie intrinsèque ou voie mitochondriale

Il s'agit d'une voie d'activation mise en jeu lorsque les cellules sont lésées ou soumises à un
stress, et le signal inducteur est essentiellement d'origine intracellulaire. Dans cette voie
d'activation les mitochondries sont « stimulées » et induisent alors la libération du cytochrome-c
dans le cytosol. Une fois libéré dans le cytosol, le cytochrome-c va se fixer à une protéine
adaptatrice équivalente à FADD de la voie extrinsèque : la protéine Apaf-1, et va l'activer. Une
fois activée cette protéine Apaf-1 est capable de se lier à la procaspase-9. Il se forme alors un
complexe trimoléculaire encore appelé « Apoptosome » constitué par le cytochrome-c/Apaf-
1/procaspase-9 qui va permettre toujours par un mécanisme de protéolyse l'activation de la
procaspase-9. La caspase-9 active pourra à son tour activer d'autres caspases et notamment la
caspase-3.
En effet, la phase effectrice de l'apoptose comporte l'ouverture des pores de transition de
perméabilité des mitochondries. Ces pores sont des canaux oligo-protéiques constitués au
niveau de la membrane externe par la porine (ou VDAC : Voltage Dependent Anion Channel)
et sur la membrane interne par l'ANT (Adenine Nucleotide Translocator). Suite à l’ouverture de
ces pores, il y a libération de molécules pro-apoptotiques telles que le cytochrome c, les
caspases 2, 3 et 9 ainsi que l’Apoptosis Inducing Factor (AIF). L’AIF est l’une des molécules
pro-apoptotiques libérées de la mitochondrie ; il est localisé dans l'espace intermembranaire
mitochondrial. Il s'agit d'une molécule possédant une double fonction : oxydoréductase et
facteur pro-apoptotique. Afin que cette dernière activité s'exerce, il y a nécessité d'une
redistribution subcellulaire : de la mitochondrie vers le cytosol puis vers le noyau cellulaire. La
voie AIF est indépendante des caspases et ne nécessite aucun intermédiaire pour provoquer
l'apoptose nucléaire ; il interviendrait dans la voie apoptotique indépendante des caspases. Le
mécanisme central de cette phase effectrice est l'altération de la perméabilité membranaire
mitochondriale et l'ouverture du PTPC (Permeability Transition Pore Complex), un complexe
multiprotéique de la membrane interne mitochondriale. Cette phase s'accompagne d'une

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diminution du potentiel transmembranaire mitochondrial (Delta Psi m), suivi du gonflement de
la matrice mitochondriale, une interruption du métabolisme énergétique aérobique et un stress
oxydatif. Par voie de conséquence, des protéines intermembranaires telles que la protéine AIF,
le cytochrome c, certaines pro-caspases, l'endonucléase G et d'autres facteurs vont être
relargués dans le cytosol, initiant la phase de dégradation. Cette phase de libération est sous le
contrôle des membres de la famille Bcl-2. Ainsi, Bcl-2 est capable de bloquer la sortie du
cytochrome c alors que Bax peut l'induire. Dans la majorité des cas la libération du cytochrome
c est indépendante de l'activité des caspases. L'activation des caspases induite par le
cytochrome c cytosolique associé à Apaf-1 ou l'apoptose induite par les récepteurs de mort ne
sont pas des mécanismes totalement indépendants.

Figure. Schéma de la voie intrinsèque de l’apoptose

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*Fragmentation de l’ADN

Durant l’apoptose, l’ADN est digéré de façon très spécifique en fragments dont les tailles
sont des multiples de 180 paires de bases, ce qui cause une distribution très caractéristique des
fragments d’ADN en « échelle » lorsque qu'ils sont séparés par électrophorèse suivant leur
taille. Cette taille est révélatrice de l'espacement entre deux nucléosomes consécutifs. Cette
digestion est assurée par les protéines CAD (Caspase Activated DNase), existant en temps
normal sous forme inactive en association avec une ICAD (Inhibitor of Caspase Activated
DNase). Cette ICAD cache la séquence NLS de CAD et le clivage de cette association par une
caspase va permettre à la protéine CAD de rentrer dans le noyau, qui jouera son rôle de DNase
clivant l'ADN.
L'un des mécanismes de l'apoptose dans les cellules cardiaques post ischémiques semble
consister en la nitration des protéines cellulaires par un excès de peroxynitrites. Ces
peroxynitrites induisent également l'apoptose des monocytes et des lymphocytes T.
Par exemple quand les cellules ne reçoivent pas en permanence de leurs voisines des messages
inhibant leur autodestruction, elles disparaissent spontanément.

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