UE2 : Biologie Cellulaire

Chapitre 1 :
Les récepteurs membranaires :
Les Récepteurs Couplés aux
Protéines G (RCPG)
Dr. Marie BIDART

Année universitaire 2014/2015

Université Joseph Fourier (UJF) Grenoble I - Tous droits réservés
 Sommaire
Généralités
a. La plus grande famille de récepteurs transmembranaires
b. Variété des stimuli capables d'activer les RCPG
c. Transduction du signal
Les RCPG
a. Structure des RCPG
b. Diversité et classification des récepteurs
c. Activation des RCPG
Les protéines G
a. La famille des protéines G
b. Structure des protéines G hétérotrimériques
c. Diversité des sous-unités α
d. Cycle d’activation des protéines G
e. Les régulateurs des protéines G trimériques (RGS)
Les voies effectrices des protéines G
a. Voie de l’adénylate cyclase
b. Voies des phospholipases
Amplification du signal
RCPG et pathologies
RCPG et implications thérapeutiques
 Généralités

Membranaires Nucléaires

À activité Sans activité

enzymatique enzymatique

TK TP Canaux Couplés
Cytokines
(RYK) (RYP) ioniques Prot G
 Généralités

a. Les RCPG : la plus grande famille de Rc TM

Bockaert et al., 2002

 Généralités Odorat

Vue

b. Une variété de stimuli

Goût

D’après Bockaert J et Pin JP EMBO J. (1999)

 Les RCPG
b. Une variété de stimuli

Petites molécules endogènes : Photons :

- Acides aminés : - Rhodopsine des cellules en bâtonnets
- Acide glutamique -Opsines rouge, verte et bleue des cônes
- Acide g-aminobutyrique
- Amines : Ions : Ca++
- Acétylcholine
- Adrénaline Molécules sensorielles :
- Noradrénaline - Molécules olfactives
- Dopamine - Molécules gustatives
- Histamine -Phéromones
- Mélatonine
- Sérotonine Composés exogènes :
- Tyramine - Cannabinoïdes (D9 Tétra-Hydro-Cannabinol)
- b-Phényléthylamine - Peptides d'amphibiens (bombésine, ranatensine)
- Tryptamine -Growth Hormone Secretagogues – GHS
- Octopamine
- Nucléosides : Composé s du système immunitaire :
- Adénosine - Chimiokines
- Nucléotides : - Anaphylatoxines C3a et C5a du complément
- ADP -Peptides N-formylés chimiotactiques
- ATP
- UTP Protéines :
- Lipides : - Hormones glycoprotéiques :
- Anandamide - Follitropine (FSH)
- 2-arachidonoyl-glycérol - Choriogonadotropine (HCG)
- Leucotriènes - Lutropine (LH)
- Platelet Activating Factor (PAF) - Thyrotropine (TSH)
- Prostaglandines - Protéases :
- Thromboxane A2 - Thrombine
- Acide lysophosphatidique (LPA) - Toxines :
- Sphingosine-1-phosphate (S1P) -Latrotoxine
- Sphingosyl-phosphoryl-choline (SPC)
- Peptides endogènes : liste des peptides Molécules d'adhésion :
- CD55 - Decay Accelerating Factor (DAF)

A titre d’illustration
 Généralités

…
 Généralités

Prix Nobel de chimie 2012

Robert Lefkowitz et Brian Kobilka
 Généralités
Lefkowitz
Sutherland Carlson et Kobilka
(1971) (2000) (2012)

Rodbell et Axel et
Gilman Buck
(1994) (2004)
 Généralités

Molécule
signal Cascade de signalisation intracellulaire
extracellulaire
(Ligand)
Effecteur primaire

Récepteur Protéine G Second messager

transmembranaire (transducteur)
Effecteur secondaire

Réponse
 Généralités
c. La transduction du signal par les RCPG

Molécule
signal Cascade de signalisation intracellulaire
extracellulaire
(Ligand)
Effecteur primaire

Récepteur Protéine G Second messager

transmembranaire (transducteur)
Effecteur secondaire

Réponse
 Sommaire
Généralités
a. La plus grande famille de récepteurs transmembranaires
b. Variété des stimuli capables d'activer les RCPG
c. Transduction du signal
Les RCPG
a. Structure des RCPG
b. Diversité et classification des récepteurs
c. Activation des RCPG
Les protéines G
a. La famille des protéines G
b. Structure des protéines G hétérotrimériques
c. Diversité des sous-unités α
d. Cycle d’activation des protéines G
e. Les régulateurs des protéines G trimériques (RGS)
Les voies effectrices des protéines G
a. Voie de l’adénylate cyclase
b. Voies des phospholipases
Amplification du signal
RCPG et pathologies
RCPG et implications thérapeutiques
 Les RCPG
a. Structure des RCPG

A titre d’illustration
 Les RCPG
a. Structure des RCPG

 Une structure commune à sept hélices alpha transmembranaires

D'après Spiegel, 1996

 Les RCPG
a. Structure des RCPG

 Structure:
• 7 domaines transmembranaires
• 6 boucles intra- et extracellulaires
• 1 domaine N-terminal extracellulaire
• 1 domaine C-terminal intracellulaire

 Domaine de liaison du ligand:

• spécifique
• extracellulaire ou intramembranaire

 Domaines d’interaction avec les protéines G:

• boucles intracellulaires et/ou domaine C-terminal

 Absence d’activité catalytique

 Les RCPG
a. Structure des RCPG
(A) (B)

La rhodopsine,
le prototype des RCPGS

D'après Bockaert, 1995

 Les RCPG
a. Structure des RCPG

(C)

Le récepteur β2 adrénergique
D’après G. Lebon 2012
 Les RCPG
b. Classification des RCPG

 Une diversité des récepteurs directement liée à la diversité des ligands

 La plupart des petits ligands se fixent dans une poche centrale située au
sein des extrémités extracellulaires des hélices.

 Classification fonction de leur structure tertiaire et du site de liaison de

l’agoniste

 Trois grandes familles de RCPG fonction

- Structure tertiaire
- Site de liaison
 Les RCPG
b. Classification des RCPG
Famille 1

• Boucles extra-cellulaires reliées par un pont dissulfure (en vert)

• Le site de liaison avec le ligand se trouve sur les boucles extra-cellulaires

et peut s’étendre à la partie N-terminale

Récepteurs 1a Récepteurs 1b Récepteurs 1c

Hormones
Neuropeptides, cytokines,
Ligands non peptique glycoprotéiques
hormones peptidiques
(FSH, LH, TSH…)
 Les RCPG
b. Classification des RCPG

Famille 2 Famille 3

- Pas de pont dissulfure - Pas de pont dissulfure

- Site de liaison : N-terminale et - Site de liaison :
boucle exta-cellulaire Uniquement N-terminale

GhRH

hormones
peptidiques
de masse GABA,
importante Glutamate…
Un type particulier de RCPG: les PAR
(protease activated rec.)

Thrombine

PLCß

La thrombine clive un peptide N-ter de son récepteur et

démasque ainsi la séquence ligand endogène qui active le récepteur
 Les RCPG
c. Activation des RCPG

Pluralité des ligands Pluralité des récepteurs

 Les RCPG
c. Activation des RCPG

GABA
GABA : Acide γ-aminobutyrique

Protéine G

Dimèrisation des récepteurs

D’après kniazeff , 2012

 Les RCPG
c. Activation des RCPG

Une multitude de voie de signalisation

A titre d’illustration
 Sommaire
Généralités
a. La plus grande famille de récepteurs transmembranaires
b. Variété des stimuli capables d'activer les RCPG
c. Transduction du signal
Les RCPG
a. Structure des RCPG
b. Diversité et classification des récepteurs
c. Activation des RCPG
Les protéines G
a. La famille des protéines G
b. Structure des protéines G hétérotrimériques
c. Diversité des sous-unités α
d. Cycle d’activation des protéines G
e. Les régulateurs des protéines G trimériques (RGS)
Les voies effectrices des protéines G
a. Voie de l’adénylate cyclase
b. Voies des phospholipases
Amplification du signal
RCPG et pathologies
RCPG et implications thérapeutiques
 Les protéines G

a. La famille des protéines G

 Superfamille de protéines liant le GTP et l’hydrolysant en GDP

 Comprenant des protéines monomériques (petites protéines G,

superfamille Ras composé de plus de 100 membres) ou
hétérotrimériques

 Synthétisées dans le cytosol et localisées sous la membrane

plasmique (liées par un ou plusieurs acides gras à la membrane)
 Les protéines G
b. Structure des protéines G hétérotrimériques

 Composées de 3 sous-unités différentes :  γ

β
 : α
• lient le GTP et le GDP
• activité GTPase GDP

• interagissent de façon spécifique avec les effecteurs

 ß et  :
• forment un complexe de très haute affinité
• lient  sous sa forme inactive (= liée au GDP)
• peuvent également interagir avec certains effecteurs
• sont ancrées à la membranes plasmique
 Les protéines G
b. Structure des protéines G hétérotrimériques
γ
β
 La sous-unité 
α

• Spécificité vis-à-vis du Rc et de l’effecteur

GDP
• Sous-unité diffusible
• 20 isoformes (homologie site fixation et hydrolyse GTP)
• Deux grandes catégories fonctionnelles
– Les G stimulatrices (G s)
 Activation de l’adenylate cyclase
 Activation des canaux Ca2+ potentiel dépendant
– Les G inhibitrices (G i)
 Inhibition de l’adenylate cyclase
 Activation des canaux K+ potentiel-dépendants
 Les protéines G
c. Diversité de la sous unité α
Protéine Second
Ligands/Rc Effecteur
Gα messager
Gs (s) Adrénaline/Rc βadrénergique AC ↑ AMPc ↑

Gs (olf) Molécules odorantes et Rc

AC ↑ AMPc ↑
olfactifs
Adrénaline/Rc
α2adrénergique
Gi (i) AC ↓ AMPc ↓
Acethylcholine/Rc
muscarinique M2

Gi (t) Photon et rhodopsine

PDE ↑ GMPc ↓

Adrénaline/Rc
α1adrénergique
Gq PLCβ ↑ DAG ↑/ IP3↑
Acethylcholine/Rc
muscarinique M1,M3

G12 PLA2 ↑ Eicosanoïdes ↑

 Les protéines G

d. Cycle d’activation des protéines G

 Les protéines G
e. Régulation des protéines G par les protéines RGS
(Regulator of G protein Signaling)

Plus de 20 membres
Domaine RGS
• se lient à Gsα
• activité GTPAse
Turn-off signalisation RCPG

Effecteur

β γ β γ
α
α

GDP GTP
RGS
Second
Messager
 Sommaire
Généralités
a. La plus grande famille de récepteurs transmembranaires
b. Variété des stimuli capables d'activer les RCPG
c. Transduction du signal
Les RCPG
a. Structure des RCPG
b. Diversité et classification des récepteurs
c. Activation des RCPG
Les protéines G
a. La famille des protéines G
b. Structure des protéines G hétérotrimériques
c. Diversité des sous-unités α
d. Cycle d’activation des protéines G
e. Les régulateurs des protéines G trimériques (RGS)
Les voies effectrices des protéines G
a. Voie de l’adénylate cyclase
b. Voies des phospholipases
Amplification du signal
RCPG et pathologies
RCPG et implications thérapeutiques
 Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase

Molécule
signal Cascade de signalisation intracellulaire
extracellulaire
(Ligand)
Effecteur primaire
Adenylate Cyclase

Récepteur Protéine G Second messager

transmembranaire (αS) AMPc

Effecteur secondaire
Protéine Kinase A

Réponse
 Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase

 L’adénylate cyclase

‐ Glycoprotéine transmembranaire
‐ 9 isoformes
‐ Régulation :
‐ Sites de liaison Gs et Gi
‐ Possède des sites de régulation de l’activité enzymatique
qui peuvent être phosphorylés par les protéines kinases A
et C (PKA et PKC) ou les kinases calcium calmoduline
dépendantes  rétrocontrôle négatif
 Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase

 L’adénylate cyclase, régulation

Adrénaline
Noradrénaline

Ad

Rc βadrénergique Rc α-adrénergique
 Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase

 L’adénylate cyclase

‐ Glycoprotéine transmembranaire
‐ 9 isoformes
‐ Régulation :
‐ Sites de liaison Gs et Gi
‐ Possède des sites de régulation de l’activité enzymatique
qui peuvent être phosphorylés par les protéines kinases A
et C (PKA et PKC) ou les kinases calcium calmoduline
dépendantes  rétrocontrôle négatif
‐ 2 sites catalytiques intracellulaire
‐ Rôle : Hydrolyser l’ATP en AMP cyclique
 Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase

 L’adénylate cyclase

Domaines
catalytiques

5’

+ 2 PO43-
3’
 Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase

 L’AMPc

- Découverte de l’AMPcyclique et théorie du « second messager »

(1959) à partir de l’étude des mécanismes de la glycogénolyse

Le 3’, 5’AMP cyclique

 Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase

 L’AMPc

- Active des protéines kinases dites AMPc-dépendante (PKA)

- Active également les canaux cationiques non sélectifs présents

dans les cellules cardiaques du nœud sinusal

- Demi-vie courte

- Dégradé par des phosphodiesterases (PDE) en 5’ AMP inactif

 Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase

 La protéine Kinase A
La PKA
- Protéine-Kinase AMPc dépendante Sous-unité
catalytique
- Hétérotétramère cytosolique
Sous-unité
- Répartition ubiquitaire régulatrice

AMPc

P
Arg-Arg-X-Ser/Thr
Protéine Kinase A Sous-unité catalytiques
inactive actives

- Diversité des substrats

 Les voies effectrices
a. La voie de l’adénylate cyclase

 La réponse : Diversité des substrats  action multiple de l’AMPc

- Métabolisme énergétique (glycogénolyse, lipolyse)

- Activation de la contraction et du rythme cardiaque (inotropisme

positif et chronotropisme positif)

- Transcription du génome via CREB …

 Sommaire
Généralités
a. La plus grande famille de récepteurs transmembranaires
b. Variété des stimuli capables d'activer les RCPG
c. Transduction du signal
Les RCPG
a. Structure des RCPG
b. Diversité et classification des récepteurs
c. Activation des RCPG
Les protéines G
a. La famille des protéines G
b. Structure des protéines G hétérotrimériques
c. Diversité des sous-unités α
d. Cycle d’activation des protéines G
e. Les régulateurs des protéines G trimériques (RGS)
Les voies effectrices des protéines G
a. Voie de l’adénylate cyclase
b. Voies des phospholipases
Amplification du signal
RCPG et pathologies
RCPG et implications thérapeutiques
 Les voies effectrices

b. Voies des phospholipases

 Enzymes hydrolysant les liaisons esters des phospholipides

A1
 Les voies effectrices

b. Voies des phospholipases

 Enzymes hydrolysant les liaisons esters des phospholipides

 Multiplicité des seconds messagers

- Inositol triphosphate (IP3)
- Diacylglycérol (DAG)
- Acide arachidonique (AA)
- Thromboxanes
- Leukotriènes

 Activées par RCPG ou influx de calcium dans la cellule

 Les voies effectrices

b. Voies des phospholipases

 La phospholipase C

Molécule
signal Cascade de signalisation intracellulaire
extracellulaire
(Ligand) Effecteur primaire
Phospholipase Cβ

Récepteur Protéine G Second messager

transmembranaire IP3 /DAG
(q)
Effecteur secondaire
cPKC

Réponse
 Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases, la phospholipase cβ

 La phospholipase Cβ

- Enzyme transmembranaire
- Activée par Gq
- 4 domaines caractéristiques
• EF HAND - site de reconnaissance du calcium
• C2 – site reconnaissance Gq
• Plekstrin Homology (PH) - spécificité de la phospholipase
• Domaine catalytique
- Production second messager IP3 et DAG
- Hydrolyse spécifiquement les phosphatidylinositol monophosphate et
diphosphate (PIP et PIP2)
 Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases, la phospholipase cβ

 La phospholipase Cβ, synthèse de PIP2

Membrane plasmique
Chaine d’acide gras
dans la monocouche
lipidique

Cytoplasme
 Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ

 La phospholipase Cβ, Hydrolyse PIP2 et synthèse de IP3 et DAG

DAG

[Ca++] = 10-7 M

IP3 IP 3
PI: phosphatidylinositol
PIP: PI-4-phosphate
PIP2: PI-4,5-bisphosphate [Ca++] = 10-5 M
PLC: phospholipace Cß
DAG: diacylglycérol
IP3: inositol 1,4,5-trisphosphate
[Ca++]=10-4 - 10-3 M
RE: réticulum endoplasmique
 Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ

 L’inositol tri-phosphate (IP3)

- Produit par hydrolyse de PIP2
- Active les récepteurs canaux calciques de le membrane du RE
- Durée de vie brève, recyclé

PIP2

Libère le calcium à
partir du RE

Provoque l’entrée de
calcium dans le
cytosol à partir du
milieu extracellulaire
 Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ

 L’inositol tri-phosphate (IP3)

- Augmentation de la concentration cytosolique en Ca2+

- Effets multiples
Ca2+

Adénylate cyclase
Calmoduline Calmoduline
inactive active Phosphodiesterase

Protéine
PK inactive PK active

Protéine P
 Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ

 L’inositol tri-phosphate (IP3)

- Augmentation de la concentration cytosolique en Ca2+

- Effets multiples
- Exemple : Activation des protéines kinases dépendantes de la
calmoduline

Kinase
Ca++-CAM
dépendante

La calmoduline (CAM) lie 4 ions

Ca++, ce qui induit un changement de
conformation
 Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ

 L’inositol tri-phosphate (IP3)

- Augmentation de la concentration cytosolique en Ca2+
- Effets multiples
- Exemple : Activation des protéines kinases dépendantes de la
calmoduline
Ca2+
Domaine Pi
inhibiteur Ca2+/ calmoduline
P P

Domaine
Ca++/CAM catalytique
active Le domaine catalytique Lorsque [Ca++] Inactivation
le domaine catalytique phosphoryle le domaine baisse, CAM se par
Kinase II dépendante inhibiteur  dissocie  baisse phosphatase
de la calmoduline activation max de l’activité
 Les voies effectrices

b. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ

 Le diacylglycérol (DAG)

- Produit par l’hydrolyse de phospholipides

- Reste ancré à la membrane plasmique
- Deux rôles potentiels dans la transmission des signaux
• Active PKC
• Clivé, il libère de l’acide arachidonique
o second messager
o synthèse éicosanoides
 Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ

 La PKC

Récepteur de l’IP3

Activation de la PKC par

DAG + Ca++ + phosphatidylsérine
 Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ

 La PKC

- enzyme cytosolique ou membranaire

- Un domaine régulateur en N-terminal
- Un domaine catalytique en C-terminal à activité sérine/thréonine kinase
- 4 domaines fonctionnels
• C1 : DAG régulateur
• C2 : Calcium
• C3 : ATP
catalytique
• C4 : substrat
- Fonctions multiple
 Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases , la phospholipase cβ

 La réponse

- Contrôle de l’expression génique (processus prolifération

cellulaire)

- Construction du cytosquelette

- Excitabilité cellulaire et transduction membranaire

 Les voies effectrices

b. Voies des phospholipases

 La phospholipase A2

Molécule
signal Cascade de signalisation intracellulaire
extracellulaire
(Ligand) Effecteur primaire
Phospholipase A2

Récepteur Protéine G Second messager

transmembranaire AA

Effecteur secondaire

Réponse
 Les voies effectrices
b. Voies des phospholipases

 La phospholipase A2
- Enzyme cytosolique à translocation membranaire en présence de
Calcium
- Activé par certains RCPG couplés à protéine Gα12
- Hydrolyse une fonction ester des phospholipides membranaires
(phosphatidylcholine) pour libérer l’acide arachidonique

Phospholipase A2

Acide
arachidonique
 Les voies effectrices

b. Voies des phospholipases , la phospholipase A2

 L’acide arachidonique
 Précurseur de la synthèse des eicosanoides

Acide arachidonique

Cycloxygénases Lipoxygénases

Prostaglandines
Thromboxanes Leucotriènes

 Rôle de messager : RCPG ou Récepteurs nucléaires (PPAR)

 Les voies effectrices

b. Voies des phospholipases , la phospholipase A2

 La réponse : l’action des eicosanoides

– Par l’intermédiaire de RCPG
– Prostaglandines (PGE2, PGF2)
• Contraction du muscle lisse: artères, myomètre, …
• Réponse inflammatoire
– Prostacycline (PGI2)
• Relaxation du muscle lisse: artères
– Thromboxanes (TXA2):
• Coagulation: agrégation plaquettaire
– Leucotriènes:
• Réponse inflammatoire
• Contraction du muscle lisse: bronches, …
 Sommaire
Généralités
a. La plus grande famille de récepteurs transmembranaires
b. Variété des stimuli capables d'activer les RCPG
c. Transduction du signal
Les RCPGs
a. Structure des RCPG
b. Diversité et classification des récepteurs
c. Activation des RCPG
Les protéines G
a. La famille des protéines G
b. Structure des protéines G hétérotrimériques
c. Diversité des sous-unités α
d. Cycle d’activation des protéines G
e. Les régulateurs des protéines G trimériques (RGS)
Les voies effectrices des protéines G
a. Voie de l’adénylate cyclase
b. Voies des phospholipases
Amplification du signal
RCPG et pathologie
RCPG et implication thérapeutique
Amplification du signal
 Sommaire
Généralités
a. La plus grande famille de récepteurs transmembranaires
b. Variété des stimuli capables d'activer les RCPG
c. Transduction du signal
Les RCPG
a. Structure des RCPG
b. Diversité et classification des récepteurs
c. Activation des RCPG
Les protéines G
a. La famille des protéines G
b. Structure des protéines G hétérotrimériques
c. Diversité des sous-unités α
d. Cycle d’activation des protéines G
e. Les régulateurs des protéines G trimériques (RGS)
Les voies effectrices des protéines G
a. Voie de l’adénylate cyclase
b. Voies des phospholipases
Amplification du signal
RCPG et pathologies
RCPG et implications thérapeutiques
RCPG et pathologies humaines

Ligand anormal :
anticorps

γ
β
α

Mutations: GDP ADP-ribosylation

Activatrices ou
inhibitrices
RCPG et pathologies humaines
 RCPG et pathologies humaines

a. Pathologies liées au récepteur

 Activation
- Auto-anticorps
- Récepteur de la TSH  Hyperthyroïdie (Maladie de Basedow)
- Mutation
- Récepteur de la TSH  Hyperthyroïdie
- Récepteur à la LH  Puberté précoce

Ac anti-Rc TSH

Basedow
Rc TSH +++
 RCPG et pathologies humaines
a. Pathologies liées au récepteur

 Inactivation
- Mutation
• Récepteur de l’ACTH  Déficit en glucocorticoïdes
• Récepteur du Ca++  Hypercalcémie, hyperparathyroïdie

Parathyroid cell

Addison
 RCPG et pathologies humaines
a. Pathologies liées au récepteur

 Inactivation

- Mutation

• Récepteur de l’ACTH  Déficit en glucocorticoïdes

• Récepteur du Ca++  Hypercalcémie, hyperparathyroïdie

• Récepteur de la TSH  Hypothyroïdie congénitale

 RCPG et pathologies humaines

b. Pathologies liées au protéine G

– Mutations activatrices / inhibitrices :

• Acromégalie

• L'ostéodystrophie héréditaire d'Albright (Pseudohypoparathyroidie)

Acromégalie Pseudohypoparathyroidie
 RCPG et pathologies humaines

b. Pathologies liées au protéine G

– ADP-ribosylation: Substrat, NAD (nicotinamide adénine dinucléotide)

Diarrhée
Choléra

Toxine Gαs AMPc ↑↑ Sécrétion sécrétoire,

cholérique (Activation intestinale de Na+ déshydratation
irréversible)
Vibrio cholerae
Coqueluche

Toux
Toxine Gαi Complications infectieuses,
AMPc ↑↑
pertussique (Inactivation hémorragiques et
irréversible) neurologiques
Bordetella pertussis
 Sommaire
Généralités
a. La plus grande famille de récepteurs transmembranaires
b. Variété des stimuli capables d'activer les RCPG
c. Transduction du signal
Les RCPGs
a. Structure des RCPG
b. Diversité et classification des récepteurs
c. Activation des RCPG
Les protéines G
a. La famille des protéines G
b. Structure des protéines G hétérotrimériques
c. Diversité des sous-unités α
d. Cycle d’activation des protéines G
e. Les régulateurs des protéines G trimériques (RGS)
Les voies effectrices des protéines G
a. Voie de l’adénylate cyclase
b. Voies des phospholipases
Amplification du signal
RCPG et pathologie
RCPG et implication thérapeutique
 RCPG et implication thérapeutique

 L’exemple des récepteurs adrénergiques :

– Ligands endogènes : cathécholamines (adrénaline et

noradrénaline)
– Classification en  et ß basée sur les  d’affinité pour des
analogues synthétiques
– Effets biologiques différents :
• : vasoconstricteurs (adrénaline>noradrénaline)
• ß: vasodilatateurs (noradrénaline>adrénaline)
– Sous-classification des  et ß basée sur les  d’affinité pour
d’autres analogues synthétiques
 RCPG et implication thérapeutique

 L’exemple des récepteurs adrénergiques :

Récepteur Protéine G Localisation Effet

Muscle lisse
α1 Gq Vasoconstricteur périphérique
vaisseaux, utérus

α2 Gi Neurones Vasodilatateur central

Effets chronotrope positif et

ß1 Gs Cœur
inotrope positif
Artères, bronches,
ß2 Gs Myorelaxant
utérus

ß3 Gs Adipocytes bruns lipolyse, thermogenèse

 RCPG et implications thérapeutiques

• L’exemple des récepteurs adrénergiques :

- Les ß-bloquants sont utilisés comme antihypertenseurs

• Inconvénients : ils bloquent les effets ino- et chronotropes de
l’adrénaline mais aussi les effets vaso- et bronchodilatateurs
 contre-indiqué chez les asthmatiques.
• Avantage des ß1-bloquants sélectifs: n’agissent qu’au niveau
cardiaque sauf à trop fortes doses  perte de sélectivité
car se lient alors aussi aux récepteurs ß2 !!!.
 RCPG et implications thérapeutiques

• L’exemple des récepteurs adrénergiques :

– Les ß-mimétiques sont utilisés comme broncho-dilatateurs dans

l’asthme et comme myorelaxants dans les menaces
d’accouchement prématuré.
• Inconvénients : Ils miment les effets myorelaxants de
l’adrénaline mais stimulent aussi les effets cardiaques :
palpitations, hypertension.
• Avantages des ß2-mimétiques : n’agissent que sur le muscle
lisse, sauf à trop fortes doses  perte de sélectivité car se
lient alors aussi aux récepteurs ß1 !!!
 RCPG et implications thérapeutiques

 L’exemple des récepteurs cholinergiques :

D'après Bruchez, 2010

 RCPG et implications thérapeutiques

 L’exemple des récepteurs cholinergiques :

M3

A titre d’illustration D'après Bruchez, 2010

 RCPG et implications thérapeutiques

 L’exemple des récepteurs histaminiques :

Type Proteine G Localisation fonction

H1 Gq/11 Muscles lisses contraction des muscles lisses,
bronchoconstriction, tachycardie
Endothélium vasodilatation, hypotension, urticaire, douleur
SNC maintien de l'état de veille
H2 Gs Muscle lisse (intestin) Régulation de l’acide gastrique
 www.medatice-grenoble.fr

Mentions légales
L'ensemble de ce document relève des législations française et internationale sur le droit d'auteur et la
propriété intellectuelle. Tous les droits de reproduction de tout ou partie sont réservés pour les textes ainsi
que pour l'ensemble des documents iconographiques, photographiques, vidéos et sonores.

Ce document est interdit à la vente ou à la location. Sa diffusion, duplication, mise à disposition du public
(sous quelque forme ou support que ce soit), mise en réseau, partielles ou totales, sont strictement réservées
à l’Université Joseph Fourier (UJF) Grenoble I.

L’utilisation de ce document est strictement réservée à l’usage privé des étudiants inscrits en Première Année
Commune des Etudes de Santé (PACES) à l’Université Joseph Fourier (UJF) Grenoble I, et non destinée à
une utilisation collective, gratuite ou payante.

Document réalisé par la Cellule TICE Santé des Facultés de Médecine et de Pharmacie de Grenoble - Université Joseph Fourier (UJF) Grenoble 1