Classifications moléculaires des

cancers du sein
Applications cliniques

Pr.  Sylvain  LADOIRE    MD,  PhD  

Département  d Oncologie  Médicale  
Centre  Georges  François  Leclerc  
 
Plateforme  UB  de  Transfert  en  Biologie  Cancérologique  
 
Centre  de  Recherche  INSERM  866  
Equipe  «  Chimiothérapie  &  réponse  immunitaire  »  
Faculté  de  Médecine-­‐Université  de  Bourgogne  
 
DIJON  
 
 Classification OMS - 2012
21 types histologiques différents de carcinomes invasifs
Classification moléculaire des cancers
du sein avant 2000 s

RH+ RH-
Pas  de  thérapie  
80% 20% ciblée    

Une  thérapie  ciblée:  l hormonothérapie    

 Classification moléculaire
intrinsèque des cancers du sein
Classification moléculaire intrinsèque
des cancers du sein

ClassificaPon  transcriptomique  :  

Les  tumeurs  RH+/RH-­‐  sont  différentes  

Il  existe  des  maladies  différentes  au  sein  des  

tumeurs  RH+  et  RH-­‐  
Les tumeurs luminales
Classification moléculaire intrinsèque
des cancers du sein (2000)

RH+ RH-

80% 20%
 Les tumeurs luminales A
vs luminales B
Un  élément  biologique  majeur  de  disPncPon:  
LA  PROLIFERATION    
 
+  
 
L importance  de  la  SIGNALISATION  par  les  RH  

Peut-­‐on  résumer  ceWe  

dichotomie  par  des  marqueurs  
histologiques  simples  ?  
.  Grade  1  ou  2  
.  RE  ≥  10%  
.  RP  ≥  20%  
.  HER2  négaKf  
.  Ki67  bas  (<  15-­‐20%)  
.  Grade  2  ou  3  
.  RE  ≥  10%  
.  RP  <  20%  
.  HER2  négaKf  
.  Ki67  haut  (>  15-­‐20%)  
 Les tumeurs luminales A
vs luminales B
Un  élément  clinique  majeur  de  disPncPon:  
 
LE  PRONOSTIC  
 Les tumeurs luminales A
vs luminales B
Un  élément  clinique  majeur  pour  le  traitement:        LA  SENSIBILITE  (HT  et  CT)  

Prat, Clin Cancer Res 2016

 Problématique des tumeurs luminales
localisées: Quel traitement adjuvant ?
 Principales signatures moléculaires
pronostiques

•   Oncotype  Dx  21-­‐genes  

•   Mammaprint  70  genes   Toutes  apportent  une  
informaKon  
•   PAM50  
pronosKque  
•   Veridex  76  genes   supplémentaire  par  
rapport  aux  critères  
•   MapQuant  Dx  (97  genes  /  8  genes)  
anatomo-­‐cliniques  
•   Breast  Cancer  Index  (5+  2)  genes     classiques    
•   Endopredict  11-­‐genes    
 First question: optimal adjuvant treatment
Adjuvant  chemotherapy  in  
ER+  tumors  ?  

Luminal B (CT + ET)

Oncotype  Dx  
Proliferation score

Luminal A Proliferation = driving force

(ET alone)
Low risk
High risk
Wirapati et al, Breast Cancer Res Treat 2008
 Classement pronostic en fonction
du sous type moléculaire

Oncotype  Dx   Mammaprint     Grade  génomique  

Proliferation score

Low risk
High risk
Wirapati et al, Breast Cancer Res Treat 2008
Signatures moléculaires et risque de
rechute

NSABP B-14 (N=668)

NSABP B-20 (N=651)

LOE SWOG 8814 (N=367)

TransATAC (N=891)
IB ECOG E2197 (N=465)
Stockholm (N=283)
ABCSG 6 & 8 (N=1856)
BIG 1-98 (N=467)

N=  5882  pts  
Oncotype Dx™

Canditate-­‐gene  approach  

16  +  5  genes    
Conclusion
Score  <  18  

Score  18  -­‐  31  

Score  >  31  

Séquençage  massif  et  profond  de  grandes  séries  de  cancers  du  sein  

IdenPficaPon  de  profils  d anomalie  génomique  selon  le  sous  type  moléculaire  

MulPtude  de  mutaPons    

Nombreux  gènes    
MutaPons  rarement  récurrentes  (fréquence  1-­‐9%):  les  plus  fréquentes:  p53  et  Pi3kinase  

RNAseq:  pas  de  translocaPon  récurrente  dans  les  carcinomes  non  spécifiques:    
t(ETV6;NTRK3)  dans  le  carcinome  sécrétoire  juvénile  
t(MYB;NF1B)  dans  les  carcinome  adénoides  kysPques  

Les  différents  sous  types  moléculaires  sont  caractérisés  par  des  anomalies  phénotypiques,  
génomiques,  transcriptomiques  et  épigénéPques  différentes  
Luminal  A:  (RH+  et  HER2-­‐  et  faible  proliféraPon)  
ADN  peu  méthylé.  AcPvaPon  de  la  voie  des  oestrogènes  et  de  MYB  (oncogène)  
MutaPons  Pi3kinase  (49%),  GATA3  (14%),  MAP3K1  
Peu  de  mutaPon  p53  (12%),  peu  de  mutaPon  de  PTEN,  peu  de  gain  de  MDM2  (14%)  
Génome  diploïde  et  peu  réarrangé    
AmplificaPon  CCND1  (cycline  D1):  25%  
Luminal  B:  (RH+  faible  et  HER2amplifié  dans  15%  et  proliféraPon  importante)  
ADN  méthylé    
MutaPons  p53  (32%),    
Gains  de  MDM2  (31%)  
Tumeurs  fréquemment  aneuploïdes:  amplificaPon  CCND1  (cycline  D1):  51%,  gains  de  CDK4  (25%)  
   
 Vers une
complexification
croissante

N=  2000  tumeurs    
CNV,  transcriptome  
 
Clustering  en  10  catégories    

Curtis, Nature 2012

 PronosKcs  très  différents  

Luminales  A  

Luminales  A  &  B  
(50/50)  

Très  grande  hétérogéneité  

(biologique  et  pronosPque)  
des  tumeurs  luminales    

Curtis, Nature 2012

Les tumeurs non luminales
Classification moléculaire intrinsèque
des cancers du sein (2000)

RH+ RH- =
Triple Negatif ?
80% 20%
Basal  like:  tumeurs  triples  négaPves,  plus  fréquente  chez  les  paPentes  avec  une  mutaPon  BRCA1  
Forte  proliféraPon  
MutaPons  p53  (84%),  rarement  PI3K  (7%),  perte  de  PTEN  (35%),  pertes  de  RB1  (20%)    
Gains  de  MDM2  (14%)  
Tumeurs  aneuploïdes:  nombreux  gains  et  pertes  chromosomiques    
    globalement  hypométhylé    
ADN  
.  Grade  3,  proliféraKon  élevée  
.  RE  <  10%  
.  RP  <  10%  
.  HER2  négaKf  
.  CK5/6  ou  CK14+  
.  Ou  EGFR  +  
Triple négatif = basal like

Définition purement
négative
 Triple négatif = basal like

Des  basal-­‐like  peuvent  être  HER2+++  en  IHC  (basal-­‐like  non  triple  négaPf)  

Tous  les  triples  négaPfs  n ont  pas  un  profil  transcriptomique  de  type  basal-­‐like  

Des  basal-­‐like  peuvent  être  de  bon  pronosPc  (carcinome  adenoide  kysPque)  

Les  cancers  du  sein  chez  des  paPentes  avec  mutaPon  BRCA1:  
   
majoritairement  des  basal-­‐like  (85%)   PARPi
Démembrement moléculaire des
triples négatifs

Sous  type  enrichis  en  cellules  

souches  cancéreuses  (CSC)  (faible  
expression  des  claudines):  
mobilité  cellulaire  
Ciblage  de  la  TEM  et  des  CSC  

STAT1,  SP110  

Basal vs
non-basal
 Basal-like 1

Basal-like 2

Immunomodulatory

Mesenchymal-like

Mesenchymal Stem-
like

Luminal AR
Signature:  Réponse  au  dommage  de  l ADN  et  cycle  cellulaire    

Signature:  Cycle  cellulaire-­‐différenciaKon  myoépithéliale-­‐  voies  des  R  aux      

                                                                                                                                                                                                 facteurs  de  croissance    

Signature:  réponse  immune,  transducKon  du  signal  immunitaire  

Signature:  moKlité,  invasion,  différenciaKon  mésenchymateuse  

Signature:  moKlité,  invasion,  différenciaKon  mésenchymateuse,  TEM,  CSC  

Réponse  
immune  

Signature:  différenciaKon  luminale,  voie  de  signalisaKon  du  RA  

 Démembrement moléculaire des
triples négatifs

TNBC:
80%

Classification Classification de
moléculaire intrinsèque Lehmann

Mayer, Clin Cancer Res 2014

Démembrement moléculaire des
triples négatifs: impact pronostic

Mayer, Clin Cancer Res 2014

 Démembrement moléculaire des
triples négatifs: impact thérapeutique

Abramson, Cancer 2015

Démembrement moléculaire des
triples négatifs
Carcinome de type moléculaire
apocrine
 Carcinome de type moléculaire
apocrine

Parmi  les  carcinome  triple  négaPfs,  une  parPe  exprime  le  récepteurs  aux  androgènes  
 
 
Moindre  sensibilité  à  la  chimiothérapie  (faible  taux  de  pCR  après  CT  néoadjuvante)  
 
 
Biologie  en  parPe  sous  dépendance  de  la  signalisaPon  par  le  RA  
 
 
Profil  transcriptomique  proche  des  tumeurs  HER2  +  
 
 
 Classification intrinsèque des sous
types LAR (Lehmann)

Luminal  A  :  1  
(11  %)  

Basal-­‐like  :  3  
(33  %)  

TNBC moins sensibles à

la chimiothérapie

HER2-­‐  enrichi  :  5  
(56  %)  

ESMO 2016 - D après Chica-Parrado MR et al., abstr. 187P, actualisé

 Bicalutamide in AR+ TN MBC (N=26)

Clinical response = 19%

Classification moléculaire intrinsèque
des cancers du sein (2016)

RH+ RH-

80% 20%
Poursuite du
démembrement
moléculaire
HER2:  (RH+  dans  20%  et  HER2amplifié)  
ADN  méthylé    
MutaPons  p53  (75%),  PI3K  (42%),  perte  de  PTEN  (19%)    
Gains  de  MDM2  fréquents  
Tumeurs  fréquemment  aneuploïdes:  forte  instabilité  génomique  
   
.  Grade  2  ou  3  
.  RE  ≥10%  
.  RP  ≥  10%  
.  HER2  posiKf  
 
 Démembrement moléculaire du sous
type HER2
NCCTG N9831: 1392 ptes avec un cancer HER2 + (histopathologique)

ClassificaPon  intrinsèque  
des  tumeurs  HER2  +   Perez, J Natl Cancer Inst 2016
 Démembrement moléculaire et
sensibilité aux traitements anti-HER2

N=150 18 jours

CHIRURGIE
Adjuvant systemic
HER2+ Trastuzumab 6 mg/kg toutes les 3 semaines treatment was at §  Objectif primaire
Cancer du sein Lapatinib 1000 mg/jour the discretion of
stade I-IIIA the treating physician à  Évaluer la valeur prédictive
+ Letrozole ou Tamoxifen si HR+
de HER2-E pour l obtention
Baseline Semaine 2 Semaine 6 d une pCR
PAM50 PAM50 Ultrason
Trastuzumab 6 mg/kg toutes les 3 semaines
PD* Lapatinib 750 mg/jour
*defined as any increase
in tumor size
Paclitaxel 80 mg/m2 par semaine x12

All samples HR+ samples HR-neg samples

N=151 5,9
2% N=77 N=74
%
§  Cas HER2 + par tech classiques
14, Lum A et test PAM 50
6% Lum B
10, Sous types moléculaires avant
6% HER2-E
traitement
66, Basal-like
9% Normal-like à  49,3% HER2-E chez les RH+
à  85,1% HER2-E chez les RH-

Prat A. et al., SABCS 2016, S3-03

 Démembrement moléculaire et
sensibilité aux traitements anti-HER2

    All   HR+   HR-­‐   Taux  pCR  sein  /type  

LumA  (22pts)   14,6%   28,6%   0   0  

LumB  (16)   10,6%   20,8%   0   12,5%  

HER2-­‐E  (101)   66,9%   49,3%   85,1%   40,6%  

Basal-­‐L  (9)   5,9%   0   12,2%   11,1%  

Normal-­‐L  (3)   2%   1,3%   2,7%   66,7%  

151  ptes     77ptes   74ptes    

Prat A. et al., SABCS 2016, S3-03

 Démembrement moléculaire et
sensibilité aux traitements anti-HER2

Paclitaxel + Trastuzumab pCR rates according to intrinsic Subtypes

x 16 semaines pCR was defined as no invasive tumor in the breast
§  Clinical
stage II – III HER2-E (n=82)
Paclitaxel + Lapatinib Lum A (n=80)
§  HER2+ R x 16 semaines
Surgery
Lum B (n=80)
§  N=305
Paclitaxel + Trastuzumab
+ Lapatinib x 16 semaines

Pretreatment intrinsic HER2-E (n=82)

subtype frequency Lum A (n=80)
Lum B (n=80)
Basal (n=14)
Claudin-Low (n=3)
Normal Like (n=6)

Carey et al., JCO 2015 (PMID:26527775)

Maki Tanioka et al., SABCS 2016, S3-05

 Conclusions

Démembrement  moléculaire  progressif    

Pas  de  superposiPon  parfaite  entre  classificaPons  moléculaires  et  évaluaPon  anapath    

Démembrement  pronosPc  

Compréhension  biologie  des  tumeurs    

Compréhension  sensibilité  aux  différents  traitements      

 Séquençage

Transcriptomique

Anatomopathologie

Signatures
Classifications moléculaires des
cancers du sein
Applications cliniques

Pr.  Sylvain  LADOIRE    MD,  PhD  

Département  d Oncologie  Médicale  
Centre  Georges  François  Leclerc  
 
Plateforme  UB  de  Transfert  en  Biologie  Cancérologique  
 
Centre  de  Recherche  INSERM  866  
Equipe  «  Chimiothérapie  &  réponse  immunitaire  »  
Faculté  de  Médecine-­‐Université  de  Bourgogne  
 
DIJON