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Chapitre 30

Défauts de migration des neutrophiles

Suheir Hanna et Amos Etzioni
Département de pédiatrie et d'immunologie, Hôpital pour enfants Ruth Rappaport, Rambam Health Campus, Haïfa ; et Faculté de médecine,
Technion, Haïfa, Israël

Sommaire
Introduction 619 Déficit en Rac2 625
LAD je 620 Syndrome de Shwachman-Diamond 625
Définition 620 Définition 625
Pathogénèse 620 Pathogénèse 626
Caractéristiques cliniques 621 Caractéristiques cliniques 626
Diagnostic 622 Diagnostic 627
Traitement et pronostic 622 Gestion 627
LAD II 622 Dysfonctionnement associé à l'actine des neutrophiles
Définition 622 Syndrômes 627
Pathogénèse 622 Défaut du gène β-actine 627
Caractéristiques cliniques 623 fMLPR 628
Diagnostic 623 Syndrome de Papillon-Lefèvre 629
Traitement 623 Caractéristiques cliniques 629
LAD III 623 Étiologie et pathogenèse 629
Définition 623 Traitement et pronostic Défaut 629
Pathogénèse 624 des neutrophiles associé à
Phénotype clinique 624 Mutations dans VPS45 630
Diagnostic 625 Les références 630
Traitement et pronostic 625

INTRODUCTION étapes, car la reconnaissance de ces interactions leucocytes-

endothélium est un préalable à la compréhension des
Les neutrophiles jouent un rôle central dans la promotion de réponses
conséquences cliniques de leurs molécules défectueuses.
immunitaires innées intactes, affectant éventuellement également les
Dans des conditions normales, les leucocytes se déplacent
activités adaptatives, car ces deux fonctions sont étroitement liées.1
rapidement dans le flux sanguin laminaire et n'adhèrent pas à
Leur extravasation de la circulation sanguine vers le site de
l'endothélium. Dans un contexte inflammatoire, principalement dans les
l'inflammation est un événement crucial dans la défense de l'hôte
veinules postcapillaires, et sous des forces de cisaillement
contre les agents pathogènes. Ce trafic est très dynamique, impliquant
hémodynamiques plutôt faibles, la capture des leucocytes à écoulement
plusieurs étapes dans un processus appelé cascade d'adhésion
libre commence. Ensuite, les leucocytes commencent leur interaction
leucocytaire. La base moléculaire de cette mobilisation a été révélée au
initiale avec l'endothélium en roulant le long de la paroi veinulaire. Cette
cours de la dernière décennie, et est médiée par plusieurs familles de
phase de roulement négocie des contacts réversibles et transitoires qui
molécules d'adhésion leucocytaires et endothéliales, dont les intégrines,
ralentissent la vitesse des leucocytes et les amènent à proximité de
les sélectines et les membres de la superfamille des immunoglobulines
l'endothélium, détectant ainsi les signaux des chimiokines et cytokines
(IgSF).2Chacun participe de manière unique aux différentes phases de
affichées. Cette phase est cruciale pour favoriser l'activation de
cette tâche de migration. Nous allons brièvement passer en revue la
l'intégrine et l'adhérence des leucocytes médiée par l'intégrine - les
cascade d'adhésion
étapes suivantes de la cascade. Les deux

KE Sullivan et ER Stiehm (Eds): Déficits immunitaires de Stiehm. EST CE QUE JE:http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-405546-9.00030-3 ©2014
Elsevier Inc. Tous droits réservés. 619
620
la capture et le roulement sont principalement médiés par des
sélectines interagissant avec des ligands de sélectine sur les leucocytes.
La famille des sélectines comprend trois membres avec des
caractéristiques structurelles communes nommées d'après leur
principal site d'expression : la sélectine E (endothéliale), la sélectine P
(plaquette) et la sélectine L (leucocyte). Tous les ligands glucidiques de
sélectine partagent un noyau de tétrasaccharides de lactosamine
sialylés et fucosylés nommés Lewis X sialylés (SLeX, CD15a).2-4Après la
phase de laminage, les intégrines assurent une adhésion ferme du
leucocyte à la paroi endothéliale. Cependant, un processus d'activation
préalable de ces molécules est obligatoire. Les intégrines sont des
protéines de surface cellulaire transmembranaires hétérodimériques
constituées chacune de sous-unités alpha et bêta liées de manière non
covalente. Cette structure transmembranaire permet aux intégrines de
communiquer entre les environnements extracellulaire et intracellulaire
des cellules, et ainsi d'assurer la médiation de la signalisation
bidirectionnelle5. Les principaux membres de cette grande famille
significativement impliqués dans l'adhésion des leucocytes à
l'endothélium sont LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen-1,
CD11a/CD18) et MAC-1 (macrophage antigen-1, CD11b/CD18),
appartenant à la sous-famille beta2. Les différentes chaînes α et les
chaînes β2 sont initialement assemblées dans le cytoplasme, puis
l'hétérodimère d'intégrine mature est transporté vers la membrane
plasmique. Les deux sous-unités sont nécessaires à l'expression de
l'intégrine sur la membrane plasmique.6Dans des conditions de base,
ces intégrines existent dans une conformation inactive et non adhésive.
Lors de l'activation des leucocytes par différents médiateurs
(principalement des chimiokines générées à partir de la zone
enflammée), les intégrines subissent des changements
transformationnels d'un état de faible à haute affinité7suivi d'un
regroupement des récepteurs.8Les voies de signalisation médiées par la
chimiokine et la sélectine coopèrent lors du recrutement des leucocytes
pour induire ce processus d'activation complète de l'intégrine, une
condition préalable à l'étape suivante de la cascade d'adhésion, appelée
étape de «collage» ou «arrêt ferme», qui se produit par la liaison de les
intégrines actives à leurs ligands. Les principaux ligands de l'intégrine
β2 sur l'endothélium vasculaire sont membres de la superfamille des
immunoglobulines : les molécules d'adhésion intracellulaire (ICAM).
Cette étape permet aux leucocytes de résister aux forces de cisaillement
continues dans les vaisseaux sanguins. Une fois arrêtés, les leucocytes
doivent ramper sur les surfaces apicales et basolatérales de la
muqueuse endothéliale des vaisseaux sanguins. Ce crawling est
également médié par les intégrines. La dernière étape du processus
d'extravasation est le mouvement transendothélial des leucocytes dans
un processus de diapédèse.9
Suite à leur transmigration, les neutrophiles ont besoin de migrer
vers les pathogènes insultants dans une matière dépendante du
gradient ; une étape connue sous le nom de chimiotaxie. Les principales
molécules chimioattractantes qui émergent du voisinage d'une bactérie
infectée sont fMLP et C5a. Les neutrophiles sont équipés d'une
machinerie efficace qui leur permet de se polariser dans la direction de
la source chimiotactique. Le cytosquelette, avec ses protéines et
filaments associés, assure principalement la médiation de cette motilité
dirigée.9
PARTIE | 2Déficits immunitaires primaires
L'importance de ce processus de migration orchestré se reflète
dans plusieurs troubles d'immunodéficience primaires
génétiquement déterminés causés par des défauts spécifiques le
long de la cascade d'adhésion. Les trois troubles du déficit de
l'adhésion leucocytaire (LAD) I, II et III, basés sur leur découverte
chronologique, sont des exemples montrant l'importance du
processus d'adhésion. Dans d'autres conditions, qui sont discutées
ci-dessous, le rôle de la migration des neutrophiles sera souligné (
Tableau 30.1etEncadré 30.1).
LAD je
Définition
LAD I est une maladie autosomique récessive causée par des mutations
du gène codant pour la sous-unité de l'intégrine β2 (CD18) (ITGB2,
21q22.3 ; OMIM #116920). L'adhérence ferme des leucocytes à
l'endothélium est principalement défectueuse, provoquant finalement
une extravasation anormale des leucocytes. Plusieurs centaines de cas
ont été signalés à ce jour. Elle se caractérise par une séparation
retardée du cordon ombilical, des infections récurrentes sévères des
tissus mous, une mauvaise cicatrisation des plaies et une leucocytose
marquée.10,11
Pathogénèse
Le défaut principal de ce syndrome est attribué à une adhérence
ferme des neutrophiles altérée et à un arrêt dû à une sous-unité
d'intégrine β2 absente ou non fonctionnelle, la molécule CD18.
CD18 est codé par un gène nomméITGB2,situé sur le bras long du
chromosome 21q22.3. Plus de 80 mutations différentes ont été
publiées à ce jour, mais aucune corrélation génotype-phénotype
n'a été trouvée. Notamment, un pourcentage élevé de mutations
CD18 identifiées dans LAD I sont contenues dans un segment
hautement conservé dans les exons 5 à 9.12
L'homozygotie et l'hétérozygotie composée ont été décrites. La
plupart des cas impliquent des mutations ponctuelles ou de petites
insertions ou délétions dans le gène CD18 entraînant soit
diminué ARNm expression, ou aberrant et
précurseurs protéiques instables. Ces mutations conduisent à une expression
de surface de CD18 absente ou nettement diminuée. Des patients présentant
des mutations conduisant à une expression normale de β2 mais sans activité
fonctionnelle ont également été décrits, désignés comme variants LAD I.13Ces
mutations entraînent également une diminution de l'extravasation des
neutrophiles lors de stimuli inflammatoires. Les neutrophiles isolés de
patients LAD I sont capables de rouler normalement sur les cellules
endothéliales enflammées, démontrant que les contacts initiaux via les
sélectines ne sont pas affectés. Cependant, ils ne parviennent pas à terminer
l'arrêt d'une manière dépendante de l'intégrine β2 et ne peuvent donc pas
émigrer lorsqu'ils sont confrontés à un stimulus chimiotactique.14Le tableau
clinique prédominant des patients LAD I est attribué à une adhérence réduite
des neutrophiles et à une migration transendothéliale altérée. La sévérité des
caractéristiques cliniques et l'ampleur de l'atteinte fonctionnelle
Chapitre | 30Défauts de migration des neutrophiles 621

TABLEAU 30.1Défauts de migration des neutrophiles

Maladie Génétique Impliqué Défaut fonctionnel Caractéristiques cliniques

Défaut Molécule

LAD je INTGB2 Intégrine β2 Adhérence ferme due à l'absence ou au dysfonctionnement de l'intégrine Séparation retardée de
cordon ombilical et
cicatrisation défectueuse

LAD II FUCT1 Sialyl Lewis X L'absence du ligand des sélectines conduit à un Croissance et mental
roulement défectueux retardement
Groupe sanguin Bombay

LAD III FIRMT3 Kindlin-3 Aucune activation de l'intégrine (kindlin-3 est essentiel pour l'activation Tendance hémorragique accrue et
de l'intégrine) caractéristiques du LAD I

Course 2 CAR 2 Course 2 Chimiotaxie due à une dynamique défectueuse du cytosquelette Présentation clinique liée aux
anomalies des lymphocytes et des
neutrophiles

β-actine ACTE B β-actine Dysfonctionnement de la motilité des neutrophiles à la suite d'une Photosensibilité, retard
réorganisation défectueuse du squelette mental

Schwachman- SDS Protéine SBDS Neutropénie associée à des anomalies de la migration des neutrophiles Insuffisance pancréatique,
diamant et de la chimiotaxie dans le cadre d'un défaut général de maturation des insuffisance médullaire
syndrome ribosomes Anomalies squelettiques

Papillon- CTSC Cathepsine C Défauts de chimiotaxie dus à une activation anormale de la Parodontite
Lefèvre sérine protéase qui est régie par la cathepsine C Kératose palmoplantaire
syndrome

Encadré 30.1 Diagnostic des déficits d'adhérence leucocytaire et du syndrome de Schwachman-Diamond

- LAD I : une séparation retardée du cordon ombilical, une
omphalite et une leucocytose marquée sont très évocatrices d'un
LAD I.
- LAD II : une leucocytose marquée avec le groupe sanguin de
Bombay et les stigmates neurologiques sont fortement indicatifs
de LAD II.
- LAD III : les caractères cliniques identiques de LAD I ainsi que la
tendance hémorragique accrue due à la thrombasthénie
pointent vers LAD III.
- Syndrome de Shwachman-Diamond : insuffisance
pancréatique exocrine, pancytopénie et sensibilité accrue
aux infections sont les caractéristiques du syndrome.

les déficits sont directement liés au degré de déficit en CD 18. Les
porteurs hétérozygotes du gène β2 défectueux ne présentent
aucune manifestation clinique significative.
Caractéristiques cliniques
La principale caractéristique clinique de ces patients est des infections
bactériennes récurrentes, principalement localisées au niveau de la
peau et des muqueuses. Ces infections sont indolentes et nécrotiques,
s'étendent progressivement et tendent à se reproduire. La propagation
systémique de la bactérie est également courante. Les infections sont
généralement apparentes pendant la période néonatale, avec une
omphalite et une séparation retardée du cordon ombilical comme
symptôme courant. Cependant, certains patients LAD I sévères ont une
séparation normale et non compliquée du cordon ombilical.
Staphylococcus aureuset les organismes entériques à Gram négatif sont
les bactéries les plus fréquemment rencontrées.15
Les infections fongiques sont également fréquentes. Parmi les patients qui
survivent à la petite enfance, la gingivite sévère et la parodontite sont
des caractéristiques majeures. L'altération de la cicatrisation
traumatique ou chirurgicale des plaies est l'une des caractéristiques du
LAD I. L'absence de formation de pus aux sites d'infection est très
caractéristique. Le retard de croissance et la malnutrition générale sont
également fréquents chez les patients LAD I sévères. Dans certains cas,
une colite peut survenir. L'histologie était très distincte (absence de
neutrophiles) dans la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique.
16Alors que les patients LAD I sont très sensibles aux infections
bactériennes et fongiques, leur défense contre les agents pathogènes
viraux est généralement maintenue, bien que des décès dus à des
infections virales aient également été décrits. Ce fait implique que
l'extravasation des lymphocytes vers les sites d'infection n'est pas
gravement affectée, contrairement au trafic de leucocytes myéloïdes.
Deux phénotypes, désignés carence sévère et modérée, ont été définis.
La gravité clinique est directement liée au degré de déficit en CD18. Les
patients avec moins de 1% de l'expression de surface normale
présentent une forme sévère de
622
avec des épisodes d'infection plus précoces, plus fréquents et plus
graves, entraînant souvent la mort dans la petite enfance, alors que les
patients présentant une certaine expression de surface de CD18 (2,5 à
30 %) manifestent un phénotype léger à modéré avec moins d'épisodes
d'infection graves et une survie dans l'âge adulte. Les tissus nécrotiques
dépourvus de pus, ainsi que l'absence de neutrophiles dans les sites
d'infection, sont les caractéristiques pathologiques de ce syndrome. Les
patients atteints de LAD I présentent une neutrophilie légère à modérée
même en l'absence d'infection manifeste. Au cours de l'infection aiguë,
une neutrophilie marquée dans le sang périphérique atteignant jusqu'à
100 000/ml est observée.
Diagnostic
Le diagnostic de LAD I doit être envisagé chez les nourrissons de sexe
masculin ou féminin présentant des infections récurrentes des tissus
mous associées à un nombre nettement élevé de leucocytes et de
neutrophiles. La séparation tardive du cordon ombilical est très
évocatrice. Une histoire de mariage consanguin renforce encore le
soupçon. L'absence/réduction des sous-unités α et β du complexe
d'intégrine β2 par analyse par cytométrie en flux à l'aide d'anticorps
monoclonaux CD18 et CD11 (a, b, c et d) est confirmatoire. Dans les
phénotypes modérés, une réduction significative est observée (3-30%),
tandis que dans les phénotypes sévères, des niveaux quasi-absents sont
détectés (,1%). Dans de rares cas où des niveaux non fonctionnels mais
normalement exprimés d'intégrines β2 sont observés, des niveaux
fonctionnelsin vitrodes tests doivent être effectués pour diagnostiquer
cette variante LAD-I. De tels tests, qui utilisent des chimioattractants qui
induisent le processus d'adhésion médié par l'intégrine β2, montrent
une réduction significative du collage des neutrophiles. L'analyse de
séquence de la sous-unité β2, définissant le défaut moléculaire exact,
peut également être utilisée. La détection des porteurs est également
possible soit par cytométrie en flux, où les porteurs expriment 40 à 60 %
des niveaux normaux de CD18 et de CD11, soit par analyse de séquence
montrant un gène normal et un gène anormal. Le diagnostic prénatal
peut être réalisé au-delà de l'âge de 20 semaines de gestation en
réalisant une cordocentèse, le CD18 leucocytaire n'étant exprimé à la
surface des leucocytes qu'après cet âge. Dans les familles avec un
défaut moléculaire identifié, un diagnostic prénatal plus précoce est
possible par biopsie chorionique et analyse mutationnelle.15
Traitement et pronostic
Les patients ont besoin d'un traitement précoce et agressif des infections
avec des antibiotiques appropriés. Les antibiotiques prophylactiques peuvent
réduire le risque d'infections et doivent être envisagés chez ces patients.
Dans certains cas d'infections non contrôlées, les transfusions de
granulocytes se sont avérées utiles. Cependant, leur utilisation est limitée en
raison à la fois du besoin de donneurs quotidiens et des réactions
immunitaires aux leucocytes allogéniques. Alors que les patients présentant
un phénotype modéré répondent généralement à ce traitement
conservateur, la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) doit être
proposée à tous les patients
PARTIE | 2Déficits immunitaires primaires
avec le phénotype sévère. Une étude multicentrique a montré un taux de
réussite global de la GCSH de 75 %.17De nouvelles modalités expérimentales,
comme la thérapie génique, montrent des résultats prometteurs dans des
modèles animaux, mais n'ont toujours pas montré d'effet bénéfique chez
l'homme. Une nouvelle approche utilisant des aminoglycosides a été testée
chez des patients LAD-I. Ces médicaments peuvent induire un mécanisme de
lecture et ainsi corriger partiellement la terminaison prématurée des
protéines, entraînant une amélioration cliniquement significative comme
observé dans la mucoviscidose. En effet, dans une étude, l'utilisation de la
gentamycine chez deux patients LAD-I a augmenté l'expression de CD18,
mais n'a malheureusement pas amélioré l'adhésion leucocytaire ni le résultat
clinique.18
LAD II
Définition
LAD II, également appelé trouble congénital de glycosylation
de type IIc (CDG-IIc) (SLC35C1 ;11p11.2, OMIM
# 266265), est une maladie héréditaire autosomique récessive très
rare décrite pour la première fois en 1992.19Jusqu'à présent, moins
de 10 cas ont été signalés. Elle se caractérise par une susceptibilité
infectieuse accrue et une leucocytose marquée, le rare groupe
sanguin de Bombay, un retard mental sévère, une petite taille et
une dysmorphie faciale. Des mutations du gène transporteur GDP-
fucose situé sur le chromosome 11 ont été détectées chez tous les
patients LAD II.20,21Ces mutations conduisent à un défaut général
du métabolisme du fucose essentiel à la synthèse de divers ligands
de sélectine fucosylés fonctionnels, provoquant ainsi un phénotype
diversifié impliquant à la fois des caractéristiques immunologiques
et non immunologiques. Le défaut d'adhérence dans ce syndrome
est dû au manque de sialyl Lewis X (SLeX), le ligand de la sélectine
sur les leucocytes, provoquant ainsi un défaut de roulement.22
Pathogénèse
Le défaut de base dans LAD II est une anomalie générale du
métabolisme du fucose provoquant un manque de fucosylation de
divers ligands de sélectine et d'autres glycoprotéines fucosylées. Le
gène impliqué,SLC35C1,code pour le transporteur GDP-fucose localisé à
Golgi (GFTP). Fonctionnellement, ce transporteur transfère le GDP-
fucose du réticulum endoplasmique (ER) dans l'appareil de Golgi, où le
GDP-fucose est utilisé pour la fucosylation post-traductionnelle des
glycoconjugués, y compris SLeX (CD15a), le ligand de sélectine fucosylé
des neutrophiles qui est normalement impliqué dans leur roulement. En
conséquence, le roulement des leucocytes est considérablement affecté
chez les patients LAD II.22Contrairement à LAD I, l'adhésion et la
transmigration médiées par β2 sont intactes, permettant probablement
une certaine mobilisation des neutrophiles et un certain niveau de
défense. Cela peut expliquer le profil d'infection relativement plus bénin
par rapport au syndrome LAD I. Comme d'autres ligands fucosylés sont
également absents, les conséquences cliniques sont
Chapitre | 30Défauts de migration des neutrophiles
diversifiée et non limitée au recrutement initial leucocytaire
défectueux. L'absence de l'antigène du groupe sanguin H
(phénotype Bombay), ainsi que diverses caractéristiques
métaboliques, soulignent la pertinence de cette fucosylation pour
de nombreux processus biologiquesin vivoet pour distinguer LAD II
des autres formes LAD qui sont limitées à des défauts du système
hématopoïétique. Les voies métaboliques exactes responsables du
retard psychomoteur sévère et du retard de croissance ne sont
toujours pas claires. Les mutations dans GFTP sont divisées en
deux groupes : dans l'un, la protéine mutée est normalement
localisée dans l'appareil de Golgi mais sa fonction est altérée ; dans
le deuxième groupe, le transporteur est mal situé dans la salle
d'urgence et n'est pas fonctionnel.23Des souris knock-out pour
GFTP ont été générées et ont présenté des caractéristiques
cliniques ressemblant à celles des patients LAD II.24
Caractéristiques cliniques
Les patients LAD II connaissent une période périnatale et
postnatale sans incident. Contrairement aux patients LAD-I et
-III, on n'observe ni omphalite ni décollement retardé du
cordon ombilical. Les patients atteints développent des
infections bactériennes récurrentes, principalement des
pneumonies, des otites moyennes, des cellulites et des
parodontites. Les infections cutanées sans pus sont également
courantes. En général, les infections sont généralement plus
bénignes que celles observées chez les patients LAD I. Une
diminution significative de la fréquence des infections est
observée chez les enfants plus âgés, et la parodontite sévère
reste leur principal problème d'infection.25Outre ces défauts
immunologiques, les patients LAD II souffrent de diverses
manifestations neurologiques, notamment un retard mental
important, une petite taille et une apparence faciale distinctive.
Le phénotype sanguin Bombay (absence du fucose contenant
l'antigène H) est également observé chez tous les patients LAD
II, rendant la transfusion sanguine une mission compliquée.
Alors que dans la petite enfance, l'immunodéficience due au
défaut d'adhérence des leucocytes prédomine le phénotype
clinique, plus tard, les autres caractéristiques métaboliques
liées au métabolisme général défectueux du fucose sont plus
importantes. Par conséquent, ce syndrome est désigné comme
LAD II/CDG-IIc. Les patients LAD II présentent une neutrophilie
marquée au début de la période néonatale, même sans
infections manifestes. Comme pour LAD I,
Diagnostic
LAD II est une maladie très rare. La présence d'infections
bactériennes récurrentes accompagnées d'une neutrophilie
marquée, du groupe sanguin Bombay et des manifestations
neurologiques associées détermine le diagnostic. Une histoire
de mariage consanguin est très suggestive. L'analyse par
cytométrie en flux utilisant des anticorps monoclonaux anti-
CD15a qui reconnaissent le glucide SLeX soutient davantage la
623
diagnostic. L'analyse de la séquence du gène codant pour le
transporteur GDP-fucose confirme le diagnostic. Le diagnostic prénatal
peut être effectué en vérifiant le groupe sanguin de Bombay en
prélevant du sang de cordon ou, alternativement, en vérifiant
l'expression des leucocytes CD15a au-delà de la 20e semaine de
gestation. Dans les familles présentant des mutations établies, la
détection des porteurs et un diagnostic prénatal plus précoce avec
analyse ADN du prélèvement de villosités choriales sont réalisables.2
Traitement
Cliniquement, les patients atteints de LAD II souffrent d'une forme
moins sévère de déficit immunitaire, ressemblant au phénotype modéré
du LAD I. Lors des épisodes infectieux aigus, un traitement antibiotique
adapté doit être instauré. Les cas bénins peuvent même être traités en
clinique externe. Un traitement prophylactique peut être proposé pour
les cas graves. La parodontite chronique et sévère est un phénomène
difficile et difficile à traiter. Les patients doivent être évalués et suivis
régulièrement dans une unité de soins dentaires. Comme un défaut du
métabolisme du fucose sous-tend ce syndrome, une étude observant un
supplément de fucose a été réalisée. L'administration de fucose par
ajout au régime alimentaire ou par voie intraveineuse a entraîné une
amélioration spectaculaire de l'état d'un enfant turc, favorisant une
diminution du nombre de neutrophiles et une meilleure adhésion des
neutrophilesin vitro.De plus, une diminution significative des épisodes
d'infection a été observée.26
Le retard mental, cependant, restait incurable. Ce succès ne
s'est pas reproduit en utilisant le même protocole chez
d'autres enfants de Palestine.27Cette réponse variable peut être
liée aux différents défauts génétiques. La mutation turque a
provoqué une diminution de l'affinité du transporteur de
fucose, de sorte qu'une augmentation de la concentration
cytosolique de fucose peut compenser le défaut de transport
de fucose. La greffe de cellules souches hématopoïétiques ne
soulage pas les troubles métaboliques associés et n'est donc
pas recommandée.
LAD III
Définition
LAD III est une maladie autosomique récessive rare décrite pour la
première fois en 1997 (FERMT3,11q13.1 ; OMIM #612840). Il se
caractérise par deux caractéristiques cliniques distinctes : des infections
récurrentes sévères accompagnées d'une hyperleucocytose marquée,
comme dans le syndrome LAD I, et une tendance hémorragique sévère
ressemblant à la thrombasthénie de Glanzmann.28,29Ces patients ont
d'abord été désignés comme variants LAD I, car ils partageaient un
profil d'immunodéficience similaire et une fonction altérée de l'intégrine
β2. Cependant, les autres caractéristiques cliniques uniques associées,
ainsi que la découverte d'une base moléculaire distincte pour ce
phénotype "variant" impliquant principalement l'activation générale de
l'intégrine plutôt que le défaut structurel de la β2
624
intégrine décrite dans LAD I, a favorisé la désignation d'un troisième
syndrome distinct maintenant appelé maladie LAD III. Elle est causée
par des mutations dansFERMT3,un gène qui code pour la molécule
kindlin-3, une protéine intracellulaire impliquée dans l'activation de
l'intégrine dans les cellules hématopoïétiques.30
Pathogénèse
Le fait que diverses intégrines appartenant à différentes sous-familles et
issues de différentes lignées cellulaires hématopoïétiques se soient
avérées inactives chez les patients LAD III indiquait qu'un trouble
généralisé de l'activation des intégrines, plutôt qu'une anomalie
structurelle spécifique, pouvait être impliqué dans la pathogenèse de ce
syndrome.31En effet, un blocage de la voie de signalisation qui conduit à
l'activation des intégrines est à l'origine de ce syndrome. La maladie est
attribuée à un défaut de FERMT3gène qui entraîne une expression
anormale de kindlin-3, une protéine exprimée dans les cellules
hématopoïétiques et reconnue comme essentielle pour la régulation de
l'activation des intégrines (en interagissant avec les queues
cytoplasmiques des chaînes β des intégrines).32,33
L'expression de l'intégrine leucocytaire et la séquence génétique de
CD18 sont normales dans LAD III. Le roulement des leucocytes LAD III
est également intact. Cependant,sur placel'activation de toutes les
principales intégrines leucocytaires par les chimiokines est
significativement réduite dans les lymphocytes et les neutrophiles
dérivés du patient. L'activité des intégrines plaquettaires est également
affectée négativement. L'incapacité à activer GpIIb3, une intégrine
plaquettaire majeure essentielle à l'agrégation plaquettaire, explique le
défaut d'agrégation marqué et la tendance hémorragique sévère,
tandis que l'absence d'activation de l'intégrine CD18/β2 a provoqué
l'échec de l'adhésion ferme des leucocytes et, éventuellement, leur
migration. Toutes ces découvertes indiquent un défaut général
d'activation des intégrines, y compris β1, -2 et -3.
L'activation des intégrines est une composante essentielle de la
mission de migration. Il comprend des altérations de ces récepteurs de
surface qui leur permettent de se lier avec une grande avidité aux
ligands des cellules cibles. Ce processus est médié par une voie de
signalisation complexe « de l'intérieur vers l'extérieur » dans laquelle
plusieurs acteurs clés sont impliqués.32Rap-1 activé par les facteurs
d'échange de nucléotides de guanine (GEF) médie une signalisation du
récepteur couplé aux protéines G (GPCR) qui est cruciale pour
l'activation de l'intégrine. Diverses protéines adaptatrices se lient aux
queues cytoplasmiques des différentes intégrines et favorisent l'affinité
des intégrines avec les ligands. Les kindlins forment une famille
d'adaptateurs de liaison de la queue cytoplasmique des intégrines et
sont considérés comme cruciaux pour l'affinité maximale des
intégrines. Kindlin-3, l'un des trois membres de la famille kindlin, est
presque exclusivement exprimé sur les cellules de la lignée
hématopoïétique.34,35Kindlin-3 est impliqué dans la stabilisation de la
conformation active des sous-unités d'intégrine, et leur permet de se
lier avec une plus grande avidité à leurs ligands sur les cellules cibles.
Pendant plusieurs années, le défaut génétique primaire du syndrome
LAD III était insaisissable, mais une étude récente du processus d'activation
de l'intégrine à l'aide de modèles de souris knock-out a
PARTIE | 2Déficits immunitaires primaires
ont révélé la base moléculaire de la maladie et précisé davantage ce
rôle d'activation dans la promotion d'une cascade de migration
fonctionnelle orchestrée. Mutations dans leFERMT3Il a été rapporté que
le gène qui entraîne une expression anormale de la kindlin-3 provoque
une activation anormale de toutes les intégrines β (β1, -2 et -3) dans
plusieurs types de cellules.36La suppression génétique de kindlin-3 chez
la souris a entraîné un phénotype similaire à celui des patients LAD III et
a révélé une perte marquée de l'adhérence et de l'activation de toutes
les intégrines β dans les deux cas.in vivoetin vitrodosages lors de la
stimulation avec des chimioattractants. L'agrégation plaquettaire et
l'activation de l'intégrine déclenchée par GPCR ont également été
significativement diminuées.34Ces études animales ont été suivies peu
de temps après chez des patients atteints de LAD III, et en effet tous les
patients présentaient des mutations dansFERMT3.37
La transfection du lymphocyte du patient avec la kindline-3 de type
sauvage a restauré l'adhésion et la migration médiées par l'intégrine.
36,38,39Les souris déficientes en Kindlin-3 développent une ostéopétrose
sévère en raison de profonds défauts d'adhérence et de propagation
dans les ostéoclastes résorbant les os. La perte de kindlin-3 a altéré
l'activation des intégrines β1, -2 et -3 exprimées sur les ostéoclastes.
Des caractéristiques de type ostéopétrose ont été observées chez
certains patients LAD III et peuvent être attribuées à ce fait.40
La gravité des symptômes et les défauts supplémentaires tels que
l'ostéopétrose varient considérablement d'un patient à l'autre. Cela pourrait
dépendre du fond génétique ou de mutations supplémentaires dans les
gènes impliqués dans la signalisation ou la régulation des intégrines.
Tous les patients LAD III présentaient des mutations homozygotes dans
leFERMT3gène. Plusieurs mutations distinctes ont été publiées jusqu'à
présent; tous ont conduit à une diminution du niveau d'ARNm et à une perte
d'expression des protéines.30
Phénotype clinique
Les patients LAD III souffrent d'infections bactériennes et fongiques
récurrentes sévères dans la petite enfance, de la même manière que LAD I.
Les patients présentent généralement un détachement retardé du cordon
ombilical avec une omphalite comme syndrome de présentation. De même,
une cicatrisation altérée, l'absence de formation de pus et une leucocytose
marquée sont également observées. Contrairement à LAD I, les patients LAD
III souffrent d'une tendance hémorragique excessive similaire aux patients
atteints de thrombasthénie de Glanzmann - une déficience connue de
l'intégrine plaquettaire αIIbβ3. Des saignements répétés de la peau et des
muqueuses de l'oropharynx sont fréquents. Des saignements gastro-
intestinaux et intracrâniens ont également été décrits. Bien que le défaut
d'adhérence des leucocytes et le trouble de la coagulation existent chez tous
les patients décrits, leur gravité varie énormément, allant d'affections
relativement bénignes à des affections potentiellement mortelles entraînant
la mort à un âge précoce.30
En outre, certains patients présentent des défauts supplémentaires
tels qu'une densité osseuse accrue, entraînant un état de type
ostéopétrose. Une anémie, disproportionnée par rapport aux
saignements excessifs et à l'anémie ferriprive, a également été
récemment rapportée chez un patient LAD III. Cette complication
pourrait être liée à des défauts structuraux du
Chapitre | 30Défauts de migration des neutrophiles
squelette de la membrane érythrocytaire, car la forme déformée des globules
rouges a été observée chez ce patient.41
Diagnostic
LAD III est une maladie très rare, signalée chez environ 20 patients
seulement. L'association d'infections bactériennes typiques
récurrentes et d'une neutrophilie marquée, ainsi qu'une tendance
hémorragique sévère se manifestant par une augmentation du
temps de saignement, sont très évocatrices. La présence
d'ostéopétrose chez certains patients est également révélatrice.
Une histoire de mariage consanguin soutient davantage le
diagnostic. Analyse mutationnelle de laFERMT3Le gène confirme le
diagnostic. La détection des porteurs et le diagnostic prénatal
précoce sont également réalisables avec l'analyse de l'ADN.
Traitement et pronostic
Comme les patients atteints de LAD III sont sujets à des infections
similaires, ressemblant au phénotype sévère de LAD I, leurs soins
primaires concernant le traitement des épisodes d'infection aiguë
et les antibiotiques prophylactiques sont identiques. Leur tendance
aux saignements peut être mortelle et les transfusions sanguines
sont administrées assez souvent. La thérapie curative ultime pour
cette maladie est la greffe de moelle osseuse. Elle a été réalisée
avec succès chez plusieurs patients, soulageant tous les principaux
symptômes.42Le résultat de la GCSH dans LAD III est moins
favorable que dans LAD I .30
CARENCE Rac2
Le déficit en Rac2 est un déficit immunitaire autosomique dominant
extrêmement rare, affectant principalement les neutrophiles (OMIM
#602049). Jusqu'à présent, il n'y a eu que deux patients chez lesquels
des mutations de Rac2 ont été signalées, et chez un troisième patient, le
phénotype clinique était compatible avec le défaut de Rac2 mais aucune
analyse génétique n'a été effectuée. Le premier cas documenté
ressemblait cliniquement au tableau clinique des patients LAD I en se
présentant tôt dans la petite enfance avec des infections bactériennes
graves, une mauvaise cicatrisation des plaies et une neutrophilie
marquée.43En effet, une adhésion et une migration défectueuses des
neutrophiles ont été observées de manière similaire. Cependant,
contrairement aux patients LAD, il avait des niveaux normaux de
molécules CD18, 11 et 15a et présentait une activité NADPH oxydase et
une formation de F-actine défectueuses. Les neutrophiles du patient ont
présenté une diminution de la chimiotaxie, de la polarisation, de la
sécrétion de granules azurophiles et de la production d'anions
superoxyde en réponse au fMLP.44,45Les mutations Rac2 sous-tendent la
pathogenèse de ce syndrome. La protéine Rac2 appartient à la famille
des Rho GTPases, connue pour jouer un rôle clé dans la régulation de
divers processus cellulaires des neutrophiles en passant de l'état inactif
lié au GDP à un état actif lié au GTP. Des études de ciblage génétique
dans des modèles de souris ont montré que cette protéine a des
fonctions régulatrices essentielles
625
liés à la dynamique du cytosquelette d'actine (polymérisation), à la
migration cellulaire et à l'activité de la NADPH oxydase. Les cellules
de souris déficientes en Rac2 présentaient une perte fonctionnelle
similaire dans la motilité et la régulation de l'oxydase, comme
décrit pour les neutrophiles du patient. L'analyse des neutrophiles
affectés a démontré une diminution des niveaux de protéine Rac2
et l'ajout de la production de superoxyde recombiné Rac2
reconstitué dans unin vitroessai. L'analyse moléculaire a identifié
une mutation ponctuelle négative dominante dans leRac2gène
remplaçant l'Asp 57 par l'Asn (Rac2 ; D57N).45,46Le principal défaut
semble résider dans la régulation du cytosquelette d'actine
conduisant à l'implication de multiples composants des réponses
des neutrophiles, en particulier la chimiotaxie.
Une découverte surprenante chez un deuxième patient avecRac2 La
mutation, détectée pour la première fois au moyen d'un dépistage
néonatal de la lymphopénie à cellules T par des TREC (cercles d'excision
des récepteurs des cellules T) bas anormaux, a récemment été publiée.
47Une évaluation plus poussée des lymphocytes du patient a démontré
des fonctions anormales dépendantes de l'intergrin des lymphocytes T.
On suppose que ce défaut peut éventuellement conduire à une
altération du développement des lymphocytes T thymiques et affecter
ainsi l'analyse des TREC. Le patient s'est présenté plus tard avec des
symptômes cliniques similaires à ceux de l'enfant signalé
précédemment avecRac2 mutation et a subi avec succès une greffe de
cellules souches hématopoïétiques appariées.46
La prise en charge et le traitement de ces patients sont
pratiquement identiques à ceux des patients LAD I. HSCT offre
la seule thérapie curative. Il est à noter que le déficit en Rac2
entraîne un phénotype cliniquement plus sévère que le
syndrome de Shwachman-Diamond (SDS). Ceci est
probablement lié au trouble leucocytaire à multiples facettes
observé dans Rac2, plutôt qu'aux propriétés de chimiotaxie
altérées isolées manifestées dans le SDS.
SYNDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND
Définition
Le syndrome de Shwachman-Diamond (SDS ; OMIM #260400) est un
trouble multisystémique autosomique récessif rare décrit pour la
première fois en 1964 par Shwachman, Diamond et ses collègues. Elle a
été signalée dans tous les groupes raciaux et ethniques, se présente
généralement dans la petite enfance et se caractérise par divers degrés
de cytopénies (principalement une neutropénie), une insuffisance
pancréatique exocrine, des anomalies squelettiques, une petite taille et
une prédisposition associée à la leucémie. L'infection récurrente est une
caractéristique commune du syndrome.48
Mutations dans leSDS (Le gène du syndrome de
Shwachman-Bodian-Diamond), situé dans la région
centromérique 7q11 du chromosome 7, est identifié chez
environ 90 % des patients répondant aux critères cliniques
de diagnostic du SDS.48Aucune corrélation génotype-
phénotype n'a été identifiée ni sur la diversité clinique ni
sur la sévérité de la maladie.49
626 PARTIE | 2Déficits immunitaires primaires

Pathogénèse le diagnostic est de 1 an et les patients présentent généralement une insuffisance pancréatique

exocrine se manifestant par une stéatorrhée (malabsorption des graisses) et un retard de croissance.
La manière dont leSDSdéfaut génétique contribue aux manifestations
Comme la gravité de la maladie varie considérablement d'un patient à l'autre, certaines formes plus
cliniques n'a pas été entièrement élucidé. Le SDSproduit du gène a été
légères d'insuffisance pancréatique peuvent se présenter plus tard dans l'enfance ou, rarement,
impliqué dans la biogenèse des ribosomes et la stabilisation du fuseau
même à l'âge adulte. De plus, les symptômes de l'insuffisance pancréatique peuvent disparaître avec
mitotique. UnSBDS-un défaut de maturation ribosomique dépendant
le temps, soulageant le besoin d'une thérapie de remplacement des enzymes pancréatiques.48Les
dans les cellules de patients SDS a été démontré ;50cependant, on ne
résultats hématologiques comprennent des degrés variables d'insuffisance médullaire se présentant
sait pas actuellement comment ce défaut de la fonction ribosomale est
comme des cytopénies pendant la petite enfance. Parmi eux, la neutropénie est la plus fréquente
lié au résultat clinique. Une hypothèse est que la capacité sécrétoire
(observée chez 98 % des patients), suivie de l'anémie, de la thrombocytopénie et de la pancytopénie,
élevée de protéines des neutrophiles, des cellules acineuses
y compris l'anémie aplasique sévère. La neutropénie est souvent sévère, avec un nombre absolu de
pancréatiques et des chondrocytes augmente leur vulnérabilité aux
neutrophiles (ANC) inférieur à 500/μl. La neutropénie est intermittente chez environ les deux tiers
défauts de l'assemblage ribosomal. Outre l'insuffisance médullaire, les
des patients et constante chez le tiers restant. L'anémie associée est généralement bénigne, avec les
patients atteints de SDS présentent une sensibilité accrue aux infections
caractéristiques d'une insuffisance médullaire : taux d'hémoglobine fœtale élevés, macrocytose et
bactériennes récurrentes et graves, souvent indépendantes d'un état
absence de réticulocytes. La thrombocytopénie est également généralement bénigne, bien que des
neutropénique. Plusieurs études indiquent que cette tendance est
niveaux inférieurs associés à des saignements mortels aient été décrits. L'apparition tardive
principalement attribuée à une altération de la fonction des
d'anomalies hématologiques remarquées pour la première fois à la fin de l'enfance a également été
neutrophiles. Une motilité et une chimiotaxie défectueuses, ainsi qu'une
rapportée. Les patients atteints de SDS courent un risque accru de développer un syndrome
orientation anormale du cytosquelette lors d'un stimulus
myélodysplasique et une leucémie myéloblastique aiguë. Les hommes ont un risque 10 fois plus
chimiotactique, ont été observées dans les neutrophiles SDS.51Ceci est
élevé de développer une leucémie. La question de savoir si les tumeurs solides sont plus fréquentes
lié, au moins partiellement, aux propriétés aberrantes de la F-actine
chez les patients atteints de SDS nécessite une enquête plus approfondie. Des anomalies
induite par un chimioattractant, la F-actine étant une protéine majeure
squelettiques ont été signalées chez environ la moitié des patients et comprennent diverses
du cytosquelette impliquée dans la motilité cellulaire. Dans des
caractéristiques telles qu'une dysostose métaphysaire, un développement anormal des plaques de
conditions normales, le cytosquelette d'actine F polymérisée est à peine
croissance, des dystrophies thoraciques, une ostéopénie, un retard de l'âge osseux et des fractures
détecté dans les cellules au repos, mais devient proéminent lors de leur
pathologiques. La tête fémorale est le site le plus fréquemment atteint. D'autres sites peuvent
activation. Chez les patients SDS, les neutrophiles et les caractéristiques
également être touchés, comme le genou, le poignet, la cheville, les vertèbres et la tête humérale. En
de polymérisation et de dépolymérisation de la F-actine sont altérées
ce qui concerne ces altérations squelettiques, la plupart des patients sont cliniquement silencieux,
lors de la stimulation chimioattractante par rapport au contrôle.52
tandis que certains peuvent souffrir d'une croissance asymétrique ou d'une progression vers des
De plus, la polarisation du cytosquelette F-actine, une condition préalable au
déformations articulaires sévères. Une mauvaise croissance se manifestant à la fois par une petite
mouvement directionnel, est également retardée dans les neutrophiles
taille et/ou une prise de poids anormale est également fréquente et peut se présenter même à la
affectés. Comment la protéine SBDS est impliquée dans la régulation du
naissance. Il semble que la petite taille soit un défaut intrinsèque primaire plutôt que secondaire à la
cytosquelette F-actine n'a pas été entièrement élucidée. Dans les neutrophiles
malnutrition, car elle persiste généralement malgré la thérapie de remplacement pancréatique et est
au repos, la protéine SBDS est principalement localisée dans le noyau. Lors de
également apparente chez les patients ayant une fonction pancréatique suffisante. La dysplasie
l'activation, les cellules affichent des saillies cellulaires enrichies en F-actine
dentaire et les caries sont couramment observées chez les patients atteints de SDS. Les patients sont
dans lesquelles se trouve également la protéine SBSD. Cette co-localisation
sujets à des infections bactériennes récurrentes telles que la pneumonie, l'otite moyenne, les
semble être importante pour la dynamique de la F-actine intacte et suggère
infections des muqueuses et les abcès dentaires et cutanés. Une ostéomyélite, une méningite et des
un rôle pour le SBDS dans la polarisation et la progression de la migration. Il
infections des voies urinaires ont également été signalées. car elle persiste généralement malgré la
est à noter que seul le mouvement cellulaire dirigé des neutrophiles activés
thérapie de remplacement pancréatique et est également apparente chez les patients dont la
est défectueux chez les patients SDS, tandis que les cellules au repos (en
fonction pancréatique est suffisante. La dysplasie dentaire et les caries sont couramment observées
l'absence de chimioattractant) affichent un mouvement aléatoire normal.
chez les patients atteints de SDS. Les patients sont sujets à des infections bactériennes récurrentes

telles que la pneumonie, l'otite moyenne, les infections des muqueuses et les abcès dentaires et
En plus de la neutropénie et du dysfonctionnement de la
cutanés. Une ostéomyélite, une méningite et des infections des voies urinaires ont également été
chimiotaxie des neutrophiles, des anomalies de la fonction
signalées. car elle persiste généralement malgré la thérapie de remplacement pancréatique et est
lymphocytaire des lymphocytes B et T ont été observées chez certains
également apparente chez les patients dont la fonction pancréatique est suffisante. La dysplasie
patients. Ceux-ci comprennent de faibles taux d'immunoglobuline G
dentaire et les caries sont couramment observées chez les patients atteints de SDS. Les patients sont
(IgG), une diminution du nombre de lymphocytes B circulants et un
sujets à des infections bactériennes récurrentes telles que la pneumonie, l'otite moyenne, les
manque de production d'anticorps spécifiques.53
infections des muqueuses et les abcès dentaires et cutanés. Une ostéomyélite, une méningite et des

infections des voies urinaires ont également été signalées.Staphylococcus aureus,Les bâtonnets à

Gram négatif et les champignons sont les agents pathogènes associés les plus courants. D'une
Caractéristiques cliniques
manière générale, l'incidence et la sévérité des infections sont corrélées à la sévérité de la

Le syndrome est principalement défini par une triade de manifestations neutropénie. Cependant, ces infections peuvent également

pancréatiques, hématologiques et squelettiques. Cependant, plusieurs

autres signes ont également été signalés, notamment des anomalies
immunologiques, cardiaques, neurologiques, hépatiques,
dermatologiques, dentaires et endocriniennes. L'âge médian de
Chapitre | 30Défauts de migration des neutrophiles
surviennent fréquemment indépendamment d'une neutropénie
coexistante, ce qui indique que d'autres voies immunologiques
contribuent à cette sensibilité infectieuse élevée, telles que le
dysfonctionnement des neutrophiles susmentionné et les fonctions
lymphocytaires B et T défectueuses. Le fonctionnement
neuropsychologique, cognitif et adaptatif était également affecté
négativement chez ces patients. Les études d'imagerie peuvent révéler
des anomalies structurelles du système nerveux central.
Diagnostic
Le diagnostic repose sur la combinaison de diverses caractéristiques
cliniques et de laboratoire.54Bien que l'analyse génétique puisse
confirmer le diagnostic, un test négatif ne l'exclut pas, car 10 % des
patients diagnostiqués cliniquement avec SDS manquentSDS mutations.
Récemment, des critères cliniques de diagnostic du SDS ont été établis
et reposent sur la démonstration à la fois d'une insuffisance
pancréatique exocrine (faible trypsinogène sérique, élévation de la
graisse fécale, faible élastase fécale et faibles taux d'enzymes
pancréatiques) et d'une insuffisance médullaire (anémie,
thrombocytopénie, neutropénie, et myélodysplasie).
La présence d'anomalies squelettiques, d'hépatomégalie ou de
petite taille conforte encore le diagnostic (mais leur absence ne
l'exclut pas). Un bilan de laboratoire évaluant la fonction
pancréatique, médullaire et hépatique doit être effectué. Un
examen squelettique anormal et une imagerie radiologique
pancréatique montrant un petit pancréas rétréci ou une
lipomatose peuvent également favoriser le diagnostic. Les tests
génétiques peuvent être utiles pour le diagnostic prénatal et pour
dépister les membres de la famille d'un patient atteint d'une
maladie connue. SDSMutation génétique.
Gestion
La thérapie chez les patients atteints de SDS est dirigée vers les
manifestations cliniques spécifiques et est assurée de manière optimale par
une équipe multidisciplinaire. Une insuffisance pancréatique importante est
traitée par une supplémentation orale en enzymes pancréatiques. Des
vitamines liposolubles doivent également être ajoutées au besoin. Une
numération globulaire complète en série est recommandée tous les 6 mois
(ou plus fréquemment si indiqué). La surveillance de la moelle osseuse est
recommandée pour la détection précoce d'une aplasie progressive ou d'une
transformation maligne. La prise en charge des patients neutropéniques
fébriles est similaire à celle de toutes les autres neutropénies non induites
par la chimiothérapie, y compris le traitement empirique avec des
antibiotiques à large spectre. Le facteur de stimulation des colonies de
granulocytes (G-CSF) a été utilisé chez des patients souffrant d'infections
récurrentes ou potentiellement mortelles. Le rapport bénéfice/risque du
traitement par G-CSF doit être pesé séparément dans chaque cas. La
transfusion sanguine et plaquettaire est indiquée chez les patients
symptomatiques. La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est
le seul traitement curatif actuel des caractéristiques hématologiques,48et est
indiqué dans les cytopénies sévères persistantes, le syndrome
myélodysplasique,
627
et la leucémie aiguë. Les régimes d'intensité réduite sont préférés
chez ces patients, car ils présentent un risque plus élevé de toxicité.
SYNDROMES ASSOCIÉS AU
DYSFONCTIONNEMENT DES NEUTROPHIL ACTIN
Des défauts de migration des neutrophiles attribués à une organisation
altérée du cytosquelette des granulocytes due à un dysfonctionnement
de l'actine ont été décrits chez quatre patients différents jusqu'à
présent. Alors qu'ils partageaient tous une susceptibilité accrue aux
infections ainsi que des défauts fonctionnels liés à la dynamique
anormale de l'actine (polymérisation) et à l'organisation mécanique du
cytosquelette, ils différaient en ce qui concerne divers résultats cliniques
et de laboratoire distincts.55-57Une mutation spécifique du gène de la β-
actine a été rapportée dans un seul de ces syndromes,58tandis que dans
les autres cas, une cause génétique n'a pas été déterminée. En
conséquence, ces cas sont considérés comme quatre entités différentes
plutôt que comme des variations cliniques d'une maladie. L'actine, l'une
des principales protéines du cytosquelette, participe à un large éventail
de processus cellulaires où des propriétés mécaniques sont requises. La
F-actine polymorphonucléaire (PMN) intervient dans divers
comportements mobiles, notamment le changement de forme, la
locomotion, la chimiotaxie et la phagocytose.57Cytochalasine - un
inhibiteur de la polymérisation de l'actine
- induit un profil de motilité anormal généralisé des neutrophiles similaire à
celui observé chez ces patients, fournissant une preuve supplémentaire de
l'implication multitâche de l'actine.
Défaut du gène β-actine
Ce trouble d'immunodéficience rare a été décrit pour la
première fois en 1994, et seulement chez un seul patient
jusqu'à présent. Il représente la première mutation
documentée dans la molécule d'actine non musculaire
(OMIM #102630).58La patiente a présenté des
manifestations multisystémiques, non limitées à un déficit
immunitaire, y compris une photosensibilité, des infections
récurrentes, une furonculose, une polyarthralgie et une
thrombocytopénie. Plus tard, elle a développé une
cardiomégalie, une hépatomégalie et une hypothyroïdie.
Elle présentait également une déficience intellectuelle
modérée et une petite taille. À l'âge de 15 ans, elle est
décédée d'une septicémie. Des études fonctionnelles ont
démontré des anomalies dans la chimiotaxie des
neutrophiles induite par la formyl-méthionyl-
leucylphénylalanine (fMLP), une réduction de la production
de superoxyde et une réponse potentielle membranaire
plus faible. L'analyse génétique a révélé une mutation
dominante dans un allèle du gène de la β-actine : une seule
substitution de nucléotide G-1174 en A, correspondant à
une transition acide glutamique-364 vers lysine (E364K). Ce
défaut altère la polymérisation de l'actine, sans effet sur la
synthèse des unités d'actine.
628
Il est à noter qu'une autre mutation de la β-actine, impliquant
un locus différent entraînant une substitution arginine-tryptophane
en position 183 (R183W), a également été décrite chez des jumeaux
monozygotes.59Fait intéressant, cette mutation autosomique
dominante était associée à une présentation clinique distincte,
impliquant des malformations de la ligne médiane du
développement ainsi que la surdité et la dystonie, mais sans
aucune tendance infectieuse accrue signalée. L'explication sous-
jacente de ces variations doit être élucidée, mais, raisonnablement,
ces résultats reflètent la participation à large spectre de la β-actine
dans divers processus cellulaires de différentes lignées cellulaires,
ainsi que la présence de domaines fonctionnels probablement
différents dans cette molécule.
Un autre cas clinique, publié en 1974, décrit un patient avec des
infections bactériennes récurrentes et aucune formation de pus.
Cliniquement, ce patient souffrait d'infections cutanées fongiques et
bactériennes récurrentes présentées pour la première fois dans la
période néonatale. Son bilan de laboratoire a révélé une leucocytose,
une neutrophilie et une thrombocytose.60Il a subi une greffe de moelle
osseuse, mais est décédé plus tard d'une infection sanguine invasive.
Les symptômes du patient ont été attribués à un défaut dans
l'organisation du cytosquelette microfilamenteux et la polymérisation
de l'actine dans les neutrophiles, présentés par une locomotion
anormale des neutrophiles, une ingestion, un changement de forme et
une dégranulation lors de la stimulation avec le fMLP. En raison de la
motilité sévère des neutrophiles observée ainsi que de l'actine mal
polymérisable dans les extraits de PMN, ce syndrome a été attribué au
trouble de dysfonctionnement de l'actine des neutrophiles (NAD). Une
diminution de 50 % de l'assemblage de l'actine dans les extraits de PMN
des parents asymptomatiques de ce nourrisson avait également été
documentée, proposant une maladie génétique héréditaire récessive
(par opposition à la transmission autosomique dominante suggérée
dans le cas de la mutation de la β-actine).55Cependant, l'anomalie
structurelle spécifique de la molécule d'actine n'a pas été identifiée.
Le troisième rapport pertinent décrivait un nourrisson tongan de 2
mois, né de parents apparentés, qui souffrait d'infections bactériennes,
fongiques et cutanées graves et récurrentes ; hépatosplénomégalie ;
thrombocytopénie avec ecchymoses cliniques ; et un nombre normal de
neutrophiles.57Deux frères et sœurs étaient morts en bas âge avec un
tableau clinique similaire. Sur le plan fonctionnel, les neutrophiles index
présentaient des fonctions mobiles neutrophiles altérées lors de la
stimulation fMLP, identiques à celles observées dans les PMN traités au
cytochalasan, indiquant une polymérisation anormale de l'actine. De
plus, par rapport au témoin, deux protéines se sont révélées
différemment exprimées chez ce patient : une diminution marquée
d'une protéine de 89 kDa et une augmentation marquée d'une protéine
de 47 kDa (une protéine liant l'actine).61En conséquence, ce syndrome a
été attribué NAD47/89. Les deux parents étaient asymptomatiques mais
présentaient une altération partielle de l'assemblage de l'actine,
suggérant un mode de transmission autosomique récessif. Bien que
certaines caractéristiques soient partagées par les patients NAD et
NAD47/89, plusieurs autres différences cliniques, fonctionnelles et
biochimiques distinctes existaient. Par exemple, cliniquement, le patient
NAD avait
PARTIE | 2Déficits immunitaires primaires
une leucocytose neutrophile marquée et une numération plaquettaire
normale. La diminution observée de la protéine de 89 kDa n'a pas été
détectée chez le patient NAD. Au total, ces données suggèrent que ces
patients sont homozygotes pour deux anomalies autosomiques
distinctes.
Un quatrième rapport concerne un garçon de race blanche avec
une évolution clinique significativement plus légère par rapport aux cas
de NAD et NAD47/89 décrits ci-dessus. Il souffrait principalement
d'infections cutanées mineures avec une cicatrisation prolongée, mais
par ailleurs il allait bien.56Malgré les similitudes concernant la
polymérisation anormale de l'actine, d'autres différences dans les
études d'analyse clinique et fonctionnelle suggèrent qu'il s'agit d'un
trouble distinct plutôt que d'une forme plus bénigne de la même
maladie. Cependant, cette hypothèse attend une confirmation par une
analyse et une détection mutationnelles supplémentaires.
fMLPR
Une fonction altérée des neutrophiles attribuée à un ou
plusieurs récepteurs neutrophiles formyl-peptidiques
défectueux a été décrite en association avec certaines
formes de parodontite agressive (PA), qui est une maladie
inflammatoire caractérisée par une perte rapide d'os
alvéolaire dans les dents de patients par ailleurs en bonne
santé. Elle est associée à des infections gingivales graves et
prolongées entraînant la perte des dents. La PA est en
outre sous-classée en fonction de plusieurs critères
cliniques, tels que l'âge d'apparition, l'implication diffuse
par rapport à locale, et d'autres. Comme les PMN sont les
principales cellules de défense de l'hôte dans le sillon
gingival, on pense qu'elles jouent un rôle central dans la
sensibilité à la parodontite. Leur rôle dans la pathogenèse
de la maladie a été largement étudié et a révélé des
résultats étonnamment discordants.62Parmi les diverses
anomalies PMN signalées, une découverte liée à une
chimiotaxie altérée médiée par la fMLP a été décrite chez
certains patients atteints de la forme juvénile de la maladie.
63Les peptides fMLP sont des chimioattractants bien connus
principalement dérivés de la dégradation des protéines
bactériennes et des protéines mitochondriales lors de
lésions tissulaires. La liaison de ces peptides à des
récepteurs spécifiques - les récepteurs formyl-peptidiques
(FPR) sur la membrane PMN - intervient dans diverses
fonctions des neutrophiles, notamment la chimiotaxie, la
dégranulation et la génération de radicaux libres dérivés de
l'oxygène. Plusieurs sous-types de récepteurs ont été
reconnus. Il a été démontré que les neutrophiles dérivés de
certains patients atteints de parodontite précoce
présentaient une chimiotaxie diminuée lorsqu'ils étaient
provoqués par le fMLP, mais répondaient normalement à
l'exposition au C5a. Ces données suggèrent que l'incapacité
de migration est spécifique au stimulus, et est secondaire à
un défaut proximal (c'est-à-dire, récepteur). En effet, il a été
rapporté que ces neutrophiles
Chapitre | 30Défauts de migration des neutrophiles 629

présentaient une capacité de liaison réduite au fMLP en raison Étiologie et pathogenèse

d'une diminution du nombre de récepteurs. Des quantités réduites
Le SLP est une maladie autosomique récessive et résulte de
d'isoformes FPR ainsi qu'une résistance accrue au clivage ont
mutations du gène de la cathepsine C (CTSCgène).
également été observées, indiquant que des altérations
Cependant, la façon dont ce défaut distinct se traduit par
moléculaires dans le FPR peuvent expliquer, au moins en partie, les
un trouble spécifique à un organe n'a été que partiellement
défauts fonctionnels signalés chez les patients AP.63Une association
révélée. La description de ce gène et de ses fonctions
de plusieurs polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dans le
associées a permis de mieux comprendre les
FPRLe gène et la PA juvénile ont été rapportés dans plusieurs
manifestations du PLS. Le gène de la cathepsine C est situé
études et, fait intéressant, ont été limités à un groupe ethnique :
sur le chromosome 11q14.1-q14.21 et code pour une
les patients afro-américains avec une forme localisée de PA. Unin
protéase à cystéine lysosomale, également connue sous le
vitroUne étude utilisant deux de ces polymorphismes, utilisant des
nom de dipeptidyl-peptidase 1 (DPPI). Il fonctionne en
cellules ovariennes de hamster, a démontré que ces mutants
éliminant les dipeptides de l'amino terminal du substrat
avaient une affinité de liaison, une réponse de couplage aux
protéique. La protéine codée, la cathepsine C, est
protéines G et une chimiotaxie envers le fMLP plus faibles que le
nécessaire à l'activation de nombreuses protéases à sérine
FPR de type sauvage. L'ampleur du défaut différait entre les deux
dans diverses cellules immunitaires inflammatoires, y
mutations, ce qui suggère que la variation moléculaire peut
compris les protéases à sérine neutrophiles (NSP) telles que
influencer la présentation phénotypique.64Ces SNP n'ont été
la cathepsine G, la protéinase 3 et l'élastase ; tous sont
détectés dans aucun autre groupe ethnique atteint de parodontite
critiques pour la fonction bactéricide des neutrophiles.68
agressive juvénile localisée ou d'autres formes de parodontite.65
Défense défectueuse contreA. actinomycetemcomitans,une bactérie
pathogène courante de la parodontite chez les patients atteints du SLP,
peut représenter une voie possible le long de laquelle les neutrophiles
LE SYNDROME DE PAPILLON-LEFEVRE
peuvent être impliqués dans la pathogenèse de la maladie. Les
Le syndrome de Papillon-Lefèvre (PLS) (OMIM #245000) est une protéases à sérine dérivées des neutrophiles sont nécessaires pour le
maladie autosomique récessive très rare qui touche entre une traitement de LL-37, un peptide antimicrobien ayant une activité contre
et quatre personnes sur un million et a été décrite pour la A. actinomycetemcomitans.Les PMN des patients PLS ont libéré des
première fois en 1924 par Papillon et Lefèvre. Elle se niveaux inférieurs de LL-37, étaient incapables de neutraliser la
caractérise par une hyperkératose palmoplantaire leucotoxine produite par ce pathogène et ont démontré une capacité de
érythémateuse et une parodontite agressive précoce. Le PLS destruction réduite. Fait intéressant, une étude fonctionnelle dans deux
résulte d'une mutation du gène codant pour la cathepsine C.66 cas de PLS a démontré une réponse chimiotactique déprimée des PMN
lors de la stimulation avec FMLP et IL-8. Cette découverte soutient
l'hypothèse concernant le rôle des leucocytes dans la pathogenèse de la
Caractéristiques cliniques maladie et suggère qu'une diminution du recrutement des PMN dans le
tissu gingival malade augmente la sensibilité aux infections
La présentation classique du SLP est une hyperkératose et un
parodontales et favorise ainsi la destruction des tissus.69La cathepsine C
érythème des paumes et des plantes associés à une parodontite
est nécessaire pour favoriser les processus inflammatoires dans
sévère. Les deux commencent généralement entre 1 et 4 ans. La
d'autres cellules, telles que les cellules tueuses naturelles (NK).70Plus de
sévérité de la kératodermie est variable. Il implique généralement
50 mutations ont été identifiées à ce jour dans le PLS, toutes entraînant
toute la surface des paumes et des plantes, mais peut s'étendre
une perte deCTSCfonction et activité. Cette perte d'activité est associée
aux zones dorsales. La kératose peut également affecter d'autres
à une réduction sévère ultérieure de l'activité et de la stabilité des
sites, tels que les coudes, les genoux et le tronc. Il peut y avoir une
protéases à sérine dérivées des neutrophiles, conduisant à leurs
hyperhydrose associée. Les infections secondaires sont courantes.
niveaux significativement réduits. Les mutations faux-sens et non-sens
La parodontite est généralement grave, affectant à la fois les dents
sont les plus fréquentes, mais de petites délétions, insertions et
de lait et les dents permanentes, entraînant éventuellement une
mutations du site d'épissage ont également été rapportées.66,71
perte prématurée des dents.67Les principaux organes responsables
sont des agents pathogènes anaérobies à Gram négatif, tels que
Actinobacillus actinomycetemcomitansetCapnocytophagespp. Les
patients PLS ont une sensibilité accrue à d'autres infections
pyogéniques, telles que les pyodermites cutanées et les abcès du
Traitement et pronostic
foie. L'agent étiologique le plus courant estStaphylococcus aureus,
et les abcès hépatiques doivent être recherchés chez les patients Une approche multidisciplinaire est importante pour la prise en charge des patients
SLP présentant une fièvre d'origine inconnue.67L'examen PLS. De bons soins dentaires et une bonne hygiène bucco-dentaire, ainsi que des
radiologique révèle une perte importante d'os alvéolaire et antibiotiques prophylactiques, peuvent minimiser la progression de la parodontite
l'histopathologie montre une infiltration dense du tissu conjonctif et la perte des dents. Les dents permanentes atteintes d'une maladie parodontale
sous-épithélial gingival à dominance plasmocytaire. avancée doivent être extraites. Dentaire moderne
630
les implants peuvent offrir une alternative thérapeutique et
esthétique. Le traitement de la kératodermie repose sur des agents
topiques anti-inflammatoires et kératolytiques. Certains rapports
ont documenté l'efficacité des rétinoïdes systémiques pour les
lésions cutanées et la parodontite du SLP ; la reconnaissance et le
traitement précoces des complications parodontales ont
considérablement amélioré le pronostic.
DÉFAUT DE NEUTROPHILE ASSOCIÉ À DES
MUTATIONS DANS VPS45
Récemment, un nouveau syndrome caractérisé par une
neutropénie, un défaut de migration, une fibrose médullaire et une
néphromégalie a été décrit chez 12 patients de 7 familles de
consanguinité différentes.72,73
Tous les patients avaient des mutations homozygotes dans
VPS45, qui code une protéine qui régule le trafic membranaire à
travers le système endosomal. Tous les patients souffraient
d'infections sévères ou d'abcès profonds, y compris d'omphalite, et
les cultures se développaient principalementStaphylococcus
aureus, Pseudomonas,etAspergillus.Neutropénie (100-500/mm3) a
persisté malgré l'administration de fortes doses de G-CSF. Le
chimiotactisme des neutrophiles, évalué par stimulation avec le
fMLP, a été nettement réduit. De plus, l'expression de l'intégrine
β1, nécessaire à la motilité des neutrophiles, était bien inférieure à
celle des cellules témoins. Ce défaut de migration a probablement
été causé par un recyclage altéré de l'intégrine β1 à la suite de
VPS45carence.73La greffe de cellules souches hématopoïétiques est
le seul traitement curatif.
LES RÉFÉRENCES
1.Kolaczkowska E, Kubes P. Recrutement et fonction des neutrophiles dans la
santé et l'inflammation.Nat Rev Immunol2013 ;13:159-75.
2.Etzioni A, Harlan JM. Défauts d'adhésion cellulaire et d'adhésion
leucocytaire. Dans : Smith EM, Puck J, Ochs HD, éditeurs.Maladie
d'immunodéficience primaire. Une approche moléculaire et génétique.2
ndéd. New York, New York : Oxford University Press ; 2007. pages 550-64.
3.Ley K, Luadanna V, Cybulsky MI, Nourshargh E. Se rendre au site de
l'inflammation : mise à jour de la cascade d'adhésion leucocytaire.Nat
Rev Immunol2007 ;7:678-89.
4.Zarbock A, Ley K, McEver PR, Hidalgo A. Ligands leucocytaires pour les sélectines
endothéliales : glycoconjugués spécialisés qui assurent la médiation du
roulement et de la signalisation sous flux.Sang2011 ;118(26):6743-51.
5.Abram CL, Lowell CA. Les tenants et aboutissants de la signalisation des intégrines
leucocytaires.Annu Rev Immunol2007 ;7:790-802.
6.Askari JA, Buckley PA, Mold AP, Humphries MJ. Lier la conformation de
l'intégrine à la fonction.Cellule J Biol2009 ;122 :165-70.
7.Lefort CT, Rossaint J, Moser M, et al. Rôles distincts de talin-1 et
kindlin-3 dans l'extension de LFA-1 et la régulation de l'affinité.Sang
2012 ;119 :4275-82.
8.Shattil SJ, Kim C, Ginsberg MH. Les étapes finales de l'activation des
intégrines : la fin du jeu.Nat Rev Mol Cell Biol2010 ;11 :288-300.
PARTIE | 2Déficits immunitaires primaires
9.Schmidt S, Moser M, Sperandio M. La base moléculaire du recrutement
des leucocytes et ses déficiences.Mol Immunol2013 ;55 :49-58.
dix.Hanna S, Etzioni A. Déficits d'adhérence des leucocytes.Ann NY Acad
Sci2012 ;1250 :50-5.
11.van de Vijver E, van den Berg TK, Kuijpers TW, et al. Déficits
d'adhésion des leucocytes.Hematol Oncol Clin Amérique du Nord
2013 ;27: 101-16.
12.Van de Vijver E, Maddalena A, Sanal O, et al. Mutations hématologiques
importantes : déficit d'adhérence leucocytaire [première mise à jour].
Cellules sanguines Mol Dis2012 ;48:53-61.
13.Hogg N, Stewart MP, Scarth SL, et al. Un nouveau déficit d'adhérence
leucocytaire causé par les intégrines bêta 2 exprimées mais non
fonctionnelles Mac-1 et LFA-1.J Clin Invest1999 ;103 :97-106.
14.Von Adrian UH, Berger EM, Ramezani L, et al.Invivocomportement des
neutrophiles de deux patients atteints d'un syndrome de déficit d'adhésion
leucocytaire héréditaire distinct.J Clin Invest1993 ;91 :2893-7.
15.Etzioni A. Déficits d'adhérence leucocytaire : bases moléculaires,
découvertes cliniques et options thérapeutiques.Adv Exp Med Biol
2007 ;601 :51-60.
16.Uzel G, Kleiner DE, Kuhns DB, Holland SM. Neutrophiles LAD-1
dysfonctionnels et colite.Gastro-entérologie2001 ;121 :958-64.
17.Qasim W, Cavazzan-Calvo M, Davies G, et al. Transplantation allofénéique de
cellules souches hématopoïétiques pour le déficit d'adhésion leucocytaire.
Pédiatrie2009 ;123 :836-40.
18.Simon JA, Lev A, Wolach B, et al. L'effet de la lecture induite par la
gentamycine sur un nouveau codon de terminaison prématurée de
patients atteints d'un déficit d'adhérence des leucocytes CD18.PLOS
ONE 2010 ;5(e13659):1-10.
19.Etzioni A, Frydman M, Pollack S, et al. Bref rapport: infections sévères
récurrentes causées par un nouveau déficit d'adhésion leucocytaire.
N anglais J méd1992 ;327 :1789-92.
20.Lubke T, Marqaurdt T, Etzioni A, et al. Le clonage de complémentation a
identifié le CDG-IIC, un nouveau type de trouble congénital de la
glycosylation, comme un déficit du transporteur GDP-fucose.Nat Gen
2001 ;28: 73-6.
21.Luhn K, Wild MK, Eckhardt M, et al. Le défaut génétique dans le déficit
d'adhérence leucocytaire II code pour un transporteur putatif GDP-fucose.
Nat Gen2001 ;28:69-72.
22.Yakubenia S, Wild MK. Déficit d'adhérence leucocytaire II.
Avances et questions ouvertes.FEBS J2006 ;273 :4390-8.
23.Helmus Y, Denecke J, Yakubenia S, et al. Patients atteints d'un déficit
d'adhérence leucocytaire II présentant un double défaut du
transporteur GDF-fucose.Sang2006 ;107 :3959-66.
24.Hellbusch C, Sperandio CM, Formmhold D, et al. Golgi GDP souris
déficientes en transporteur de fucose imitent un trouble congénital de
la glycosylation IIC/déficit d'adhérence leucocytaire II.J Biol Chem 2007 ;
282 :10762-72.
25.Etzioni A, Gershoni-Baruch R, Pollack S, Shehadeh N. Déficit
d'adhérence des leucocytes de type II : suivi à long terme.J Allergy
Clin Immunol1998 ;102 :323-4.
26.Marquardt T, Luhn K, Srikrishna G, et al. Correction du déficit d'adhérence
des leucocytes de type II avec du fucose oral.Sang1999 ;94 : 3976-85.
27.Etzioni A, Tonetti M. Supplémentation en fucose dans le déficit
d'adhérence leucocytaire de type II.Sang2000 ;95 :3641-3.
28.Alon R, Etzioni A. LAD III : un nouveau groupe de déficits d'activation des
intégrines leucocytaires.Tendances Immunol2003 ;24:561-6.
Chapitre | 30Défauts de migration des neutrophiles
29.Kuijpers TW, van Bruggen R, Kamerbeek N, et al. Histoire naturelle et
diagnostic précoce du syndrome LAD-1/variant.Sang 2007 ;109 :
3529-37.
30.Kuijpers TW, van de Vijver E, Weterman MAJ, et al. Le syndrome LAD-
I/variant est causé par des mutations dans FERMT3.Sang 2009 ;
113 :4740-6.
31.Harris SE, Weyrich SA, Zimmerman AG. Leçons des maladies rares :
les syndromes de déficit d'adhésion leucocytaire.Curr Opin
Hématol2013 ;20:16-25.
32.Hogg N, Patzak I, Willenbrock F. Le guide de l'initié sur la signalisation et la
fonction des intégrines leucocytaires.Nat Rev Immunol2011 ;11 :416-26.
33.Zimmermann AG. Syndromes LAD : FERMT3 allume le signal.
Sang2009 ;113(19):4485-6.
34.Moser M, Nieswandt B, Ussar S, et al. Kindlin-3 est essentiel pour l'activation des
intégrines et l'agrégation plaquettaire.Nat Med2008 ;14:325-30.
35.Ye f, Petrich BG. Kindlin : helper, co-activateur ou booster de talin dans
l'activation des intégrines ?Curr Opin Hématol2011 ;18:356-60.
36.Svensson L, Howarth K, McDowall A, et al. Le déficit d'adhérence
leucocytaire III est causé par des mutations de la kindline 3 affectant
l'activation de l'intégrine.Nat Med2009 ;15:306-12.
37.Mory A, Feigelson SW, Yarali N, et al. Kindlin3 : un nouveau gène
impliqué dans la pathogenèse de LAD III.Sang2008 ;112 :2591-2.
38.Harris ES, Smith TL, Springett GM, et al. Variante du syndrome
d'adhérence leucocytaire I (LAD-Iv, LAD-III) : caractérisation
moléculaire du défaut dans une famille index.Am J Hematol
2012 ;87:311-13.
39.Malinin NL, Zhang L, Choi J, et al. Une mutation ponctuelle dans kindlin3
supprime l'activation de trois sous-familles d'intégrines chez l'homme.Nat
Med 2009 ;15:313-18.
40.Schimdt S, Nakchbandi I, Ruppert R, et al. La signalisation médiée par Kindlin-3 à
partir de plusieurs classes d'intégrines est nécessaire pour la résorption
osseuse médiée par les ostéoclastes.Cellule J Biol2011 ;192 :883-97.
41.Meller J, Malinin LN, Panigrahi S, et al. Nouveaux aspects de la fonction de
Kindlin-3 chez l'homme basés sur un nouveau cas de déficit
d'adhérence leucocytaire III.J Thromb Haemost2012 ;dix:1397-408.
42.Elhasid R, Kilic SS, Ben-Harush M, et al. Récupération rapide de
l'hématopoïèse du receveur après deux greffes haploidentiques
consécutives de cellules souches du sang périphérique chez un enfant
atteint du syndrome de déficit d'adhérence leucocytaire III (LADIII).
Greffe de moelle osseuse2010 ;45 :413-14.
43.Kurkchubasche AG, Panepinto JA, Tracy TF, et al. Caractéristiques cliniques d'une
mutation Rac2 humaine : une maladie complexe de dysfonctionnement des
neutrophiles.J. Pédiatre2001 ;139 :141-7.
44.Gu Y, Yang FC, D'Souza M, et al. Caractérisation biochimique et
biologique d'un mutant Rac2 GTPase humain associé à une
immunodéficience phagocytaire.J Biol Chem2001 ;276 :15929-38.
45.Ambruso DR, Knall C, Abell AN, et al. Le syndrome d'immunodéficience
humaine des neutrophiles est associé à une mutation inhibitrice de
Rac2.PNAS2000 ;97 :4654-9.
46.Williams DA, Tao W, Yang F, et al. La mutation négative dominante de la
Rho GTPase hématopoïétique spécifique, Rac2, est associée à une
immunodéficience phagocytaire humaine.Sang2000 ;96 :1646-54.
47.Accetta D, Syverson G, Bonacci B, et al. Défaut phagocytaire humain causé
par la mutation Rac2 détecté au moyen d'un dépistage néonatal de la
lymphopénie à cellules T.J Allergy Clin Immunol2011 ;127 :535-8.
48.Syndrome de Shimamura A. Shwachman-Diamond.Sémin Hématol
2006 ;43:178-88.
631
49.Kuijpers TW, Alders M, Tool ATJ, et al. Anomalies hématologiques dans le
syndrome du diamant de shwachman : absence de relation génotype-
phénotype.Sang2005 ;106 :356-61.
50.Burwick N, Coats SA, Nakamura T, Shimamura A. Association de sous-unités
ribosomiques avec facultés affaiblies dans le syndrome de Shwachman-
Diamond. Sang2012 ;120 :5143-52.
51.Stepanovic V, Wessels D, Goldman FD, et al. Le défaut de chimiotaxie des
leucocytes du syndrome de Shwachman-Diamond.Cellule Motil
Cytosquelette2004 ;57(3):158-74.
52.Orelio C, Kuijpers TW. Les neutrophiles du syndrome de Shwachman-Diamond
ont des caractéristiques de polymérisation et de polarisation de l'actine F
induites par un chimioattractant modifiées.Hématologique2009 ;94 :409-13.
53.Dror Y, Ginzberg H, Dalal I, et al. Fonction immunitaire chez les patients
atteints du syndrome de Shwachman-Diamond.Br J Haematol2001 ;
114 : 712-17.
54.Dror Y, Donadieu J, Koglmeier J, et al. Ébauche de lignes directrices consensuelles
pour le diagnostic et le traitement du syndrome de Shwachman-Diamond.
Ann NY Acad Sci2011 ;1242 :40-55.
55.Southwick FS, Dabiri GA, Stossel TP. Le dysfonctionnement de l'actine des neutrophiles
est une maladie génétique associée à une altération partielle de l'assemblage de
l'actine des neutrophiles chez trois membres de la famille.J Clin Invest 1988;82 :
1525-31.
56.Jung LKL. Association d'une formation aberrante de F-actine avec une
chimiotaxie leucocytaire défectueuse et une pyodermite récurrente.Clin
Immunol Immunopathol1991;61:41-54.
57.Coates TD, Torkildson JC, Torres M, et al. Anomalie héréditaire de la motilité des
neutrophiles et du cutosquelette microfilamenteux associée à des anomalies
des protéines de 47 kD et de 49 kD.Sang1991;78:1338-46.
58.Nunoi H, Yamazaki T, Tsuchiya H, et al. Une mutation hétérozygote de la bêta-
actine associée à un dysfonctionnement des neutrophiles et à une infection
récurrente.Proc Natl Acad Sci États-Unis1999 ;96 :8693-8.
59.Procaccio V, Salazar G, Ono S, et al. Une mutation de la bêta-actine qui altère la
dynamique de dépolymérisation est associée à une malformation
autosomique dominante du développement, à la surdité et à la dystonie.Suis J
Hum Genet2006 ;78:947-60.
60.Laurence A, Boxer MD, Tessa Hedley-Whyte E, Stossel TP. Dysfonctionnement de
l'actine des neutrophiles et comportement anormal des neutrophiles.N
anglais J méd1974 ;291 :1093-9.
61.Howard T, Li My, Guerrero A, Coates T. La protéine de 47 kD a augmenté dans le
dysfonctionnement de l'actine des neutrophiles avec des anomalies des protéines de
47 et 89 kD dans la protéine spécifique des lymphocytes.Sang1994 ;83 : 231-41.
62.Biasi D, Bambara LM, Carletto A, et al. Migration des neutrophiles,
métabolisme oxydatif et adhérence dans la parodontite précoce.J Clin
Parodontol1999 ;26:563-8.
63.Perez HD, Kelly E, Elfman F, et al. Récepteur(s) formyle(s) peptidique(s) leucocytaire(s)
polymorphonucléaire(s) défectueux dans la parodontite juvénile.
J Clin Invest1991;87:971-6.
64.Jones BE, Miettinen HM, Jesaitis AJ, Mills JS. Les mutations de F110 et C126
du récepteur du peptide formyl interfèrent avec le couplage et la
chimiotaxie de la protéine G.J Parodontol2003 ;74:475-84.
65.Zhang Y, Syed R, Uygar C, et al. Évaluation des SNP du récepteur N-formylpeptide
des leucocytes humains (FPR1) chez les patients atteints de parodontite
agressive.Gènes Immunité2003 ;4 :22-9.
66.Tooms C, James J, Wood AJ, et al. Les mutations de perte de fonction dans le gène
de la cathepsine C entraînent une maladie parodontale et une kératose
palmoplantaire.Nat Genet1999 ;23:421-4.
632
67.Dalgic B, Bukulmez A, Sari S. Syndrome Eponym-Papillon-
Lefevre.Eur J Pédiatre2011 ;170 :689-91.
68.Pham CTN, Ivanovitch JL, Rapits SZ, et al. Syndrome de Papillon-Lefèvre :
corréler les conséquences moléculaires, cellulaires et cliniques du
déficit en cathepsine C/Dipeptil peptidase I chez l'homme.
J Immunol2004 ;173 :7277-81.
69.Liu R, Cao C, Meng H, Tang Z. Fonctions leucocytaires dans 2 cas
de syndrome de Papillon-Lefèvre.J Clin Parodontol2000 ;27:
69-73.
70.Meade JL, de Wynter EA, Brett P, et al. Une famille atteinte du syndrome de
Papillon-Lefèvre révèle un besoin en cathepsine C dans
PARTIE | 2Déficits immunitaires primaires
activation du granzyme B et activité cytolytique des cellules NK.Sang
2006 ;107 :3665-8.
71.Jouary T, Goizet C, Coupry I, et al. La détection d'une délétion
intragénique élargit le spectre des mutations CTSC dans le
syndrome de Papillon-Lefèvre.J Invest Dermatol2008 ;128 :322-5.
72.Stepensky P, Saada A, Cowan M, et al. La mutation Thr224Asn du gène
VPS45 est associée à une neutropénie congénitale et à une
myélofibrose primaire de la petite enfance.Sang2013 ;121 :5078-87.
73.Vilboux T, Lev A, Malicdan MCV, et al. Un syndrome d'anomalie congénitale
des neutrophiles associé à des mutations dans VPS45.N anglais J méd
2013 ;369 :54-65.