UNITE DE PEDAGODIE ET DE FORMATION D’IMMUNOLOGIE

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE

UNIVERSITE MOHAMMED V SOUISSI RABAT

LES HYPERSENSIBILITES

OBJECTIFS
- Définir une réaction d’hypersensibilité
- Différencier les mécanismes intervenant dans les 4 types d’hypersensibilité
- Répertorier les acteurs des différents types d’hypersensibilité
- Classer les manifestations cliniques des différents types d’hypersensibilité
- Lister les tests d’exploration et les principes thérapeutiques

PLAN
Introduction
I- Classification
II- Hypersensibilité immédiate (type I)
A- Définitions
B- Les antigènes
C- Mécanismes mis en jeu
D- Explorations
E- Principes thérapeutiques
III- Hypersensibilité cytotoxique (type II)
A- Introduction
B- Effecteurs et mécanisme lésionnel
C- Pathologies associées
IV- Hypersensibilité à complexes immuns (type III)
A- Introduction
B- Effecteurs et mécanisme
C- Exploration biologique
D- Pathologies associées
V- Hypersensibilité retardée (type IV) : HSR
A- Introduction
B- Mécanismes
C- Sous types de l’HSR
D- Exploration biologque
E- Pathologies associées
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Introduction
Les hypersensibilités (HS) sont définies comme l’ensemble des phénomènes où les réactions
immunitaires sont devenues excessives et inappropriées entrainant des lésions dans l’organe qu’elles
devraient protéger.
Elles sont produites par de nombreux antigènes. La cause d’HS varie d’un individu à l’autre.
Elles ne s’expriment pas lors du premier contact avec l’antigène, mais habituellement lors de contacts
ultérieurs.

I- Classification
La classification de Gell et Combs se base sur : la nature de l’antigène (Ag), la nature de l’anticorps
(Ac) s’il y a lieu, le mécanisme effecteur mis en jeu et le délai d’apparition des manifestations
cliniques.
Ainsi, on distingue 4 types d’HS :

- HS immédiate (I) : les manifestations cliniques apparaissent dans les 15 minutes, l’Ag est étranger,
les Ac sont de type Immunoglobuline (Ig) E et le mécanisme effecteur est la dégranulation des
basophiles et des mastocytes.

- HS cytotoxique (II) : les manifestations cliniques apparaissent après 1 à 2 heures, l’Ag est un Ag de
surface cellulaire, les Ac sont de type IgG ou IgM et le mécanisme effecteur est une cytotoxicité Ac
dépendante ou complément dépendante.

- HS à complexes immuns (CI) (III) : les manifestations cliniques apparaissent au bout de 3 à 10

heures, l’Ag est un Ag étranger ou un auto-antigène, les Ac sont souvent de type IgG, le mécanisme
effecteur est le dépôt des CI et les phénomènes inflammatoires sous-jacents.

- HS retardée (IV) : les manifestations cliniques apparaissent dans les 24 à 48 heures, l’Ag est un Ag
étranger, il n’existe pas d’Ac et le mécanisme effecteur est une activation des macrophages avec une
inflammation.
Quels que soient les mécanismes immunitaires impliqués dans les réactions d'hypersensibilité, elles se
déroulent en deux phases, une phase de sensibilisation et une phase effectrice.
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II- Hypersensibilité immédiate (type I)

A- Définitions
L’hypersensibilité immédiate (HSI) est caractérisée par une réaction allergique survenant
immédiatement après contact avec des Ag ubiquitaires et inoffensifs de l’environnement appelés
allergènes.
Les termes allergie, anaphylaxie ou atopie sont associés à l’HSI :
Allergie : est définie comme une «réaction d’hypersensibilité dépendante des IgE ».
Anaphylaxie : est une manifestation systémique provoquée par un allergène injecté ou parfois ingéré.
Atopie : est une« tendance personnelle ou familiale » à produire des anticorps IgE en réponse à de
faibles doses d’allergènes, généralement des protéines : lorsque les deux parents sont allergiques, il y a
un risque de 50% pour que l’enfant soit lui aussi allergique. Lorsqu’un des parents est allergique, le
risque pour l’enfant de devenir allergique est de 30%.
Aucune étude génétique n'est actuellement proposée dans le diagnostic ou la prise en charge des
patients.
Des facteurs épigénétiques qui modifient la transcription génomique peuvent expliquer cette forte
progression de l’incidence des allergies ces 50 dernières années :
- Facteurs externes généraux : mode de vie (campagne/ville), le climat, la pollution (particules diésel,
industrie pétrolière...).
- Facteurs environnementaux externes spécifiques comme le régime alimentaire, l'activité physique,
l'exposition au tabac, les infections, l'hygiène ou l'exposition aux antibiotiques (microbiote) et ;
- Facteurs internes (polluants des meubles, parfums d'intérieur, etc.

B- Les antigènes
Les Ag incriminés sont de plusieurs types donnant des pathologies différentes :
- Pneumallergènes : ce sont des allergènes qui pénètrent par voie respiratoire et sont les plus
fréquemment impliqués dans les maladies atopiques. Ils peuvent être saisonniers comme les pollens,
ou perannuels comme les acariens, poils d’animaux, matières fécales excrétées par les mites et les
cafards et les spores de moisissures. Ces allergènes sont à l’origine de l’asthme qui est la pathologie
type de l’HSI.
- Trophallergènes : ce sont des allergènes alimentaires.
- Allergènes médicamenteux (pénicillines, cephalosporines..).
- Allergènes par contact cutané : l’exposition au latex, les divers produits chimiques: parfums,
conservateurs, extraits de végétaux.
- Allergènes transmis par piqûres d’insectes : par exemple l’allergie aux venins d’hyménoptères.

C- Mécanismes mis en jeu

Ex : Asthme
a- Phase de sensibilisation
* Activation de l’immunité innée
L’allergène qui traverse la muqueuse pulmonaire est reconnu par les cellules présentatrices d’Ag
(CPA) des tissus sous muqueux : cellules dendritiques (CD) et macrophages, grâce à leurs TLR. Chez
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les personnes qui présentent une atopie, les CD qui captent l’allergène migrent vers les ganglions pour
le présenter aux lymphocytes T helper (THCD4).
* Activation de l’immunité adaptative
- Les lymphocytes T
- LTH(CD4) : les CD qui arrivent dans le ganglion, présentent l’allergène aux lymphocytes TH. Chez
les allergiques, la balance TH1/TH2 penche vers TH2 avec sécrétion de l’IL4. Cette déviation est
dépendante de facteurs génétiques et environnementaux.
- T régulateurs (Treg) : sont diminués et présentent un déficit fonctionnel.

- Les lymphocytes B, sécrétion d’IgE

Le lymphocyte B des ganglions reconnaît l’allergène, l’internalise et forme avec le TH2 le conjugué
TH2-B. Le LB se différencie enplasmocyte sécréteur d’Ig (Ac).
L’IL4 et l’IL13 sécrétées par le TH2 favorisent le switch des Ig vers les IgE.
- Sensibilisation des mastocytes et basophiles
Les IgE sécrétées par les plasmocytes se fixent par leur fragment Fc sur des récepteurs situés à la
surface des mastocytes, des basophiles et des éosinophiles. Ces cellules ayant fixé à leur surface les
IgE sont appelées : cellules sensibilisées.
- Homing
Les éosinophiles, les mastocytes et les basophiles sensibilisés migrent vers la muqueuse bronchique où
ils restent quiescents jusqu’au deuxième contact avec l’allergène. Cette phase de sensibilisation est
cliniquement silencieuse.
b- Phase effectrice
L’inhalation de faibles quantités d’allergènes, auxquels les malades sont sensibilisés, entraîne une
activation des basophiles et des mastocytes sensibilisés et une réaction inflammatoire.
Cette réponse se déroule endeux phases, précoce et tardive :
* Phase précoce
Apparaît quelques secondes après la dégranulation des basophiles et des mastocytes sensibilisés. Lors
du deuxième contact, l’allergène établit des liaisons croisées entre deux IgE fixées sur les basophiles
et les mastocytes. Cette liaison provoque la dégranulation de ces cellules avec la libération de
médiateurs inflammatoires préformés (histamine, héparine, enzymes protéolytiques) ou néoformés
(prostaglandines, leucotriènes. Ces médiateurs vont entraîner des effets spasmodiques
(contraction des muscles lisses bronchiques et d’une augmentation de la sécrétion du mucus)
et inflammatoires (vasodilatation, hyperperméabilité capillaire et lésions tissulaires avec comme
conséquence de l’œdème).
* Phase tardive
Apparaît quelques heures plus tard (6 à 24h). Elle est la conséquence de l’ensemble des cytokines
libérées au cours de la phase précédente. Elle constitue la phase inflammatoire :
- lésions tissulaires à type d’occlusion de la lumière bronchique (par le mucus, les protéines et les
débris cellulaires)
- accumulation de fluide (œdème)
- hypertrophie des muscles lisses bronchiques.

D- Explorations
a- Enquête clinique : Elle recherche un terrain allergique, antécédents personnels et familiaux
et essaie de préciser le type d’allergène.
b- Tests in vivo : Ce sont, soit des tests cutanés qui consistent à introduire de petites quantités
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d'allergène par injection intradermique ou scarification et à lire la réaction, soit des tests de
provocation qui reproduisent la réaction.
c- Tests in vitro :
La numération des éosinophiles : 1-3% des leucocytes circulants chez le sujet normal, 10-20% chez les
sujets atopiques.
Le dosage des IgE totales montre des taux supérieurs à la normale (10 à 100 UI/ml ou 20 à 200ng/ml).
Le dosage des IgE spécifiques permet de caractériser l’allergène.

E- Principes thérapeutiques
Le principe de traitement des patients présentant des réactions d'hypersensibilité type I consiste
- Réduire l'exposition aux allergènes qui déclenchent la réaction.
- Atténuer la dégranulation par les antihistaminiques.
- Réduire l’inflammation par les glucocorticoïdes.
- Agir sur la balance TH1/TH2 par la désensibilisation.

III- Hypersensibilité cytotoxique (type II)

A- Introduction
Les manifestations cliniques apparaissent 1 à 2 heures après le contact. Ce sont des réactions qui
impliquent un anticorps (Ac) dirigé contre un antigène (Ag) de surface d’une cellule ou d’un tissu.

B- Effecteurs et mécanisme lésionnel

L’HS II fait intervenir les IgG et les IgM en tant qu’Ac fixant le complément. Le complément agit soit
par le complexe d’attaque membranaire (CAM) soit par opsonisation.
Les cellules incriminées dans ce type d’hypersensibilité sont les cellules qui portent des récepteurs du
fragment Fc des Ig ou des récepteurs du complément : les monocytes, les macrophages et les cellules
natural killer (NK).
La lyse des cellules qui portent l’antigène cible est soit une lyse directe par la fixation de l’Ac sur l’Ag
et l’activation du complément jusqu’au CAM, soit une lyse Ac dépendante (ADCC) par la libération
des perforines et des granzymes des cellules NK. La cellule cible peut être également phagocytée
lorsqu’elle est opsonisée par le complément.

C- Pathologies associées
On distingue deux types de pathologies associées à l’HSII selon la nature des anticorps sécrétés :
l’allo-immunisation et les cytopénies auto-immunes.

1- Allo-immunisation
L’allo-immunisation est la sécrétion d’Acdirigés contre des Ag des cellules du non soi (étrangères)
greffées ou transfusées : incompatibilité foeto-maternelle, accidents transfusionnels par incompatibilité
ABO, rejet de greffe tissulaire.

2- Cytopénies auto-immunes
Ce sont des cytopénies périphériques dues à la présence d’auto-Ac dirigés contre des molécules de
membrane des globules rouges (GR) : les anémies hémolytiques auto immunes (AHAI), des
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plaquettes : le purpura thrombopénique auto-immuns (PTAI) ou des polynucléaires neutrophiles

(PNN) : neutropénies auto-immunes.

IV- Hypersensibilité à complexes immuns (type III)

A- Introduction
Les complexes immuns (CI) sont formés d’antigènes solubles (Ag) d’anticorps (Ac) et plus ou moins
de complément (C). Leur formation est un phénomène physiologique qui est suivi par leur clairance
assurée par les cellules du système des phagocytes mononuclées.
En cas d’anomalies de la formation des CI ou surtout de défaut de clairance : les CI ne sont pas
correctement éliminés et se déposent dans les vaisseaux sanguins de différents tissus entraînant une
inflammation et des lésions tissulaires.

B- Effecteurs et mécanismes
a- Antigènes
Les maladies à CI peuvent apparaître suite à une infection, dans ce cas l’Ag est microbien et le dépôt
se fait au niveau de l’organe infecté (rein). Lorsque l’Ag est environnemental, non infectieux, l’organe
touché est le plus souvent le poumon. Elles peuvent également être déclenchées par la formation de CI
où l’Ag est un auto-Ag avec une atteinte des reins, de la peau, des articulations ou des vaisseaux.

b- Mécanismes lésionnels

- Phase de sensibilisation
⮚ Production d'anticorps :
L’infection microbienne persistante, les Auto-antigènes en cas de certaines maladies auto-immunes et
les facteurs environnementaux entraînent l’activation, la prolifération et la différentiation des
lymphocytes B en plasmocytes sécrétant des IgG et IgM.
⮚ Formation de complexes immuns circulants :
Ces Ac ainsi formés se fixent à des Ag solubles et entraînent la formation de complexes immuns
circulants. Cette formation est influencée par les caractéristiques de l’Ag, l’Ac et le rapport de
concentration Ag-Ac :
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⮚ Dépôt de complexes immuns

Les complexes immuns ainsi formés en excès se déposent au niveau des veinules post capillaires.
Cette fixation est facilitée par l’effet combiné du ralentissement du flux sanguin devenu au niveau des
petits vaisseaux, de l’encombrement stérique des complexes et de la présence de récepteurs
endovasculaires pour le Fc des Ig, le C1q et le C3b.

- Phase effectrice
La formation de CI entraine l’activation de plusieurs types cellulaires. Les plaquettes subissent une
agrégation et forment des micro-trombi. Les basophiles activés libèrent leurs amines vasoactives et
augmentent ainsi la perméabilité vasculaire. Les polynucléaires neutrophiles (PNN), attirés par les
facteurs chimiotactiques, phagocytent les CI mais libèrent aussi des enzymes lysosomiales qui
entraînent des lésions tissulaires.

C- Méthodes de détection des complexes immuns circulants

Phvsico-chimiques : précipitation par le polyéthylène glycol (PEG) puis quantification des Ig
précipitées par ELISA ou RIA.
Biologiques :
- Propriété de fixation des CI au complément (Clq)
CIq radio-marqué ou fixé à un support solide
- Utilisation de cellules (Raji) ayant à leur surface des récepteurs pour le Fc des CI ou pour le
complément

D- Pathologies associées
Il existe 2 types de pathologies à CI :
- pathologies à CI formés in situ : alvéolites allergiques extrinsèques : poumon de fermiers,
maladie des éleveurs d’oiseaux
- pathologies à complexe immuns circulants qui se déposent par la suite : lupus, polyarthrite
rhumatoïde, péri-artérite noueuse, cryoglobulinémies.

V- Hypersensibilité retardée (type IV) : HSR

A- Introduction
Les HS type IV désignent un ensemble de réactions d’hypersensibilité qui nécessitent plus de 24
heures pour se développer. Elles mettent en jeu des réactions à médiation cellulaire. Les Ag qui
induisent des réactions d’HSR sont les Ag microbiens à développement intracellulaire
(Mycobacterium tuberculosis) et les haptènes (alcaloïdes, sels de métaux, matières plastiques, solvants
organiques, médicaments).Par ailleurs les antigènes portés par les allogreffes provoquent également ce
type de réaction (molécules HLA allogéniques)

B- Mécanismes
1- Phase de sensibilisation
Le développement d'une réponse d'HSR débute par une phase initiale de sensibilisation qui dure une à
deux semaines. Lors du premier contact avec l’Ag, les cellules dendritiques (CD) immatures et les
macrophages sont activés. Les macrophages activés secrètent des cytokines comme le trio
inflammatoire IL1, IL6 et TNFα. Les CD migrent vers les ganglions régionaux pour présenter l'Ag
apprêté aux TH naïfs. Le TH est activé et se différencie en TH1sécréteur d’INFγ et en TH17.
Les médiateurs, sécrétés par ces cellules activées, entrainent une réponse inflammatoire aigue.
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2- Phase effectrice
Dans les tissus, la persistance d'un microbe intracellulaire dans les macrophages ou le deuxième
contact avec l’Ag entraîne une réaction inflammatoire persistante. Celle-ci induit le recrutement des
cellules inflammatoires : les polynucléaires neutrophiles (PNN), les monocytes, les macrophages et les
TH1sensibilisés.
Une coopération cellulaire s’établit entre le Th1 et le macrophage : le Th1 sécrète de l’IFNγ qui
entraîne la sur-activation des macrophages. Ce sursaut d’activation aide le macrophage à se
débarrasser des Ag.
Si l'élimination de l’Ag n'est pas complète, les macrophages activés s’accumulent autour de l’Ag
formant un granulome épithélioïde. Certains macrophages fusionnent pour former des cellules géantes.

C- Sous types de l’HSR

Les hypersensibilités Type IV sont divisées en 4 groupes selon l’Ag impliqué, l’aspect histologique et
les manifestations cliniques.
- Hypersensibilité de type tuberculinique où l’Ag est un microbe ou parasite qui induit un infiltrat
dermique lymphocytaire et monocytaire se présentant avec une rougeur et une douleur.
- Hypersensibilité chronique granulomateuse induite par les mêmes Ag mais ces derniers persistent
et donnent un aspect histologique avec des cellules épithélioïdes, des cellules géantes et des
macrophages. Les signes cliniques sont l’induration et la cavitation.
- Hypersensibilité de contact provoquée par des haptènes qui induisent un infiltrat dermique
lymphocytaire et monocytaire se présentant avec une rougeur et des vésicules.

D- Exploration de l’HSR
Tests in vivo :
Tests cutanés : - Intradermo-réaction ou Monotest (HS tuberculinique)
- Patch-test (dermatite de contact)
Etude histopathologique : - Infiltrat de cellules mononuclées (immuno-marquage)
Tests in vitro :
Test de transformation lymphoblastique (après culture des lymphocytes du patient en présence
de l'antigène)

E- Pathologies associées
Les réactions d’HSR sont impliquées dans :
- les pathologies infectieuses : tuberculose, lèpre, listériose, mycoses profondes, parasitoses,
leishmaniose, bilharziose.
- les maladies auto-immunes : thyroïdite, diabète insulinodépendant, vitiligo, Polyarthrite rhumatoïde
- les réactions allergiques : dermatite de contact.
- le rejet des allogreffes.