PHYSIOPTAHOLOGIE DE L’HYPERSENSIBILITE TYPE IV

INTRODUCTION
L’introduction d’un antigène dans un organisme vivant est suivie par la mise en place d’une
réponse immunitaire protectrice visant à l’élimination de l’antigène étranger.
Cependant dans certains cas, cette réponse immunitaire peut être inappropriée ou exacerbée
face à un antigène donné occasionnant des dommages tissulaires : On parle de réactions
d’hypersensibilité (HS).
On distingue 4 types d’hypersensibilité en fonction des mécanismes immunitaires incriminés
et de la cinétique de la réponse
- L’HS type I, II, III médiés par l'immunité humorale (anticorps)
- L’HS type IV médié par l'immunité cellulaire (lymphocytes T). Elle est également
appelée Hypersensibilité à médiation cellulaire
L’HS type IV est encore appelée Hypersensibilité retardée (HSR) car elle nécessite une
période de latence de quelques jours après l’exposition à l’antigène sensibilisant pour se
manifester.

Cette leçon présente un double intérêt :

1- Diagnostique : la connaissance de la physiopathologie de l’HS IV a permis la mise au
point des tests in vivo et in vitro au laboratoire
2- Thérapeutique, la connaissance de la physiopathologie de l’HS IV permet également
son contrôle pharmacologique pour lutter contre ses manifestations cliniques

Au terme de ce cours, l’étudiant doit être capable d’atteindre les objectifs suivants :
1. Enoncer les caractères communs des réactions d’hypersensibilité retardée
2. Citer 5 agents inducteurs par modèles expérimentaux
3. Décrire le mécanisme de la dermite de contact
4. Décrire la régulation dans l’hypersensibilité retardée
I GENERALITES
1. Classification et définition
Gell et Coombs, en 1963, ont classé les réactions d’hypersensibilité en 4 types :
- HS type I médiée par les anticorps IgE
- HS type II médiée par les anticorps IgG, IgM
- HS type III médiée par les complexes immuns à IgG ou IgM
- HS type IV ou HS retardée ou HS à médiation cellulaire (Lymphocytes Th1)

L’HS IV est l’exacerbation de la réponse à médiation cellulaire (Th1) se traduisant par des
manifestations inflammatoires locales, parfois focales, induites par une nouvelle pénétration
de l’antigène sensibilisant et dont le début n’apparaît qu’à la 12ème heure, atteignant un
maximum entre 48-72hrs.

2. Historique et modèles
Nos connaissances sur l’HSR proviennent d’une suite de découverte.
En 1890, Koch (Prix Nobel 1905) observa que l’injection de Bacille de Koch vivant ou tués
chez un cobaye atteint de tuberculose induit une induration et un érythème local survenant 2 à
3 jours après l’injection, appelé phénomène de Koch

4 modèles expérimentaux d’HSIV ont été décrits

Réaction de Dermite de Hypersensibilité Hypersensibilité
Jones Mote contact Tuberculinique Granulomateuse
Temps de 24 H 48 H 48 H 4 semaines
réaction
 HS de type Jones Mote
L’animal d’expérience (le cobaye) est immunisé par un Ag soluble, comme l’ovalbumine,
avec l’adjuvant incomplet de FREUND. Après 4 à 10 j d’intervalle, l’injection de l’antigène
soluble entraine une tuméfaction 24h plutard. On observe dans l’infiltrat diverses cellules
mais partulièrement des basophiles.
Ce type d’HS n’a pas d’équivalent chez l’homme.

3. Caractères généraux
- Les HSR ont en commun la propriété de pouvoir être transmise à un receveur non immunisé
que par les lymphocytes T du donneur sensibilisé mais pas par les Ac spécifiques
- L’HSR n’est pas transférable par le sérum
- L’HSR est dépendante de la nature de l’antigène et des conditions d’administration
- Nécessite une activation qui dure plus de 12 heures pour se développer (retardée)

Réaction de Dermite de Hypersensibilité Hypersensibilité

Jones Mote contact Tuberculinique Granulomateuse
Antigènes par voie par voie par voie Mycobactéries, parasites,
Intradermique épidermique Intradermique Ag ou Ag/Ac persistant
dans macrophages
ovalbumine haptènes, nickel, tuberculine Talc, silice…
caoutchouc… Ag de mycobactéries

II MECANISMES
1. Acteurs
L’HSR se manifeste principalement au niveau de la peau en réponse à 2 catégories
d’antigènes : - Haptènes fixés sur des protéines porteuses de l’organisme
- Microorganismes à développement intracellulaire

❖ Antigènes (agents inducteurs)

HS de contact
Agents inducteurs : haptènes
❑ Sels de Cr, Ni, Co, Hg
❑ Composées chimiques de petits PM (<1000 Da)
HS de type tuberculinique
Induite : - par les infections bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires
- par vaccination à l’aide de vaccins vivants atténuées
- ou par immunisation avec des protéines en présence d’adjuvant complet

HSR granulomateuse
- Il s’agit pour la plupart d’agents pathogènes (Mycobacterium Tuberculosis, leprosae,
leishmaniae listeriose, infections fongiques profondes (blastynomycose), les infections
parasitaires (bilharzies) persistantes
- Il peut s’agir de corps étranger comme le talc, la silice, l’amiante que les macrophages
sont incapables de digérer

❖ Cellule dendritique notamment les cellules de Langerhans, elles sont situées au

niveau de la peau, ce sont des cellules présentatrices antigènes (= CPA) qui par
leurs molécules de CMH de classe 2 sont reconnus par les LT auxiliaires CD4 +
❖ Lymphocytes T auxiliaire CD4 + (= cellule Th1 = lymphocyte Th1)
❖ Cytokines et chimiokines
L’effet global de ces cytokines est d’attirer des macrophages vers la zone d’inflammation et
de les activer provoquant ainsi une activité phagocytaire accrue.
 -IL1 exprimé par les macrophages, augmente l’activité antimicrobienne
-IL2 permet l’expansion clonale des T
-MIF (facteur d’inhibition de la migration des macrophages)
-TNFα
-INFγ (effet activateur sur les macrophages et NK)
-MAF (facteur d’activation des macrophages)
-lymphotoxine
-MCF (facteur chimiotactique des macrophages)
❖ Macrophages
Lorsque les enzymes lytiques s’échappent des macrophages, elles peuvent être responsable
des lésions tissulaires observées
❖ T cytotoxiques

2. Activation
La réaction d’HSR se déroule en 2 phases :
✓ une phase de sensibilisation
✓ une phase effectrice
Hypersensibilité de contact
 PHASE DE SENSIBILISATION
L’haptène pénètre à travers la peau après application
- Se fixe sur des protéines porteuses tissulaires
- Capturés par les cellules dendritiques activés par les cytokines IL1, TNFα libérés par
les kérationcytes en réponse à l’application des haptènes sur la peau
- Les cellules dendritiques se différencient, migrent vers le nœud lymphatique
- Rencontrent le TCD4 naïf ensuite coopération et prolifération des TCD4 naïf en Th1
- Coopération Th1 avec les TCD8 qui se différencie en Tc effecteurs, mémoires
La durée de la phase de sensibilisation est de 2 semaines

PHASE EFFECTRICE
- Lors d’une seconde application de l’haptène
- L’activation des kératinocytes par l’haptène conduit à la production des cytokines et
chimiokines qui attirent les effecteurs formés lors de la phase de sensibilisation
L’activation des effecteurs se fait en 24 à 48h

HS de type tuberculinique
 PHASE DE SENSIBILISATION
- Reconnaissance de l’antigène dans la peau par les cellules dendritiques
- Les cellules dendritiques apprêtent l’antigène et migrent au niveau du nœud
lymphatique le plus proche
- Elles rencontrent le lymphocyte TCD4 naïf, coopèrent avec le TCD4 naïf qui
deviennent des LTh1
- Coopération des Th1 avec les TCD8 pour générer des T cytotoxiques effecteurs,
mémoires
Durée de cette phase de sensibilisation est de 2 à 3 semaines

Phase effectrice
- Lors d’un second contact avec l’antigène
- Les effecteurs migrent en périphérie et sont recrutés sur le lieu de pénétration de
l’antigène
- Th1 coopèrent avec les macrophages infectés et les suractivent
- Tc détruit les macrophages infectés
- Les T sécrètent INFγ qui activent les macrophages
TNFα qui entretiennent l’inflammation
- Les macrophages sécrètent en retour l’IL-12 qui maintient le profil Th1
L’activation des effecteurs se fait 12h après

HSR granulomateuse
Persistance de l’Ag
Activation chronique des LT mémoires TH1 (INFγ)

Accumulation des macrophages activés

Transformation en cellules épithélioïdes

Sécrétion
IL1, TNFα TGFβ, FGF

Inflammation Réparation tissulaire

Destruction tissulaire Fibrinogénèse

Formation de granulome
III Régulation
1. Contrôle physiologique
Les mécanismes de contrôle sont très complexes et ne sont pas encore bien élucidés.
- Modulation négative par des médiateurs sont sécrétés par les monocytes et les macrophages
tel que les prostaglandines (PGE2 qui a une activité anti-inflammatoire et qui induit la
différenciation de T suppresseur) et des dérivés lipoxygénés de l’acide arachidonique (LTB-4)
(génération et activation des Treg et inhibition des LT effecteurs)

- Rôle des Treg (LyT suppresseurs) qui possèdent un rôle inhibiteur

- Rôle des lymphokines régulatrices qui limitent la réaction, notamment l’IL4, IL10, IL13
sécrétés par les Th2 qui s’opposent à l’induction et à l’expression de ce type d’HS
2. Contrôle pharmacologique
- corticoïdes (inhibe la synthèse IL1, TNFα)
- cyclosporine (bloque la synthèse de L’IL2, INFγ

CONCLUSION
L’hypersensibilité de type IV fait intervenir les lymphocytes Th1. La phase de sensibilisation
consiste à générer des réponses Th1 et cytotoxique face à des pathogènes intracellulaires ou
des haptènes (pénétrés par contact avec la peau). Les lymphocytes effecteurs produits
infiltrent le tissu où sont présents ces antigènes et induisent une réponse cellulaire avec
inflammation locale et destruction des cellules du tissu par les lymphocytes Tc.