Immunité naturelle

2- les mécanismes profonds de la réponse

immunitaire non spécifique

2-2-Le système de complément

 Système de complément

 Historique
 Définition
 Protéines du complément: propriétés,
caractéristiques structurales et fonctions.
 Activation du complément (principes et cascades
d’activation)
 Mécanismes de contrôle (régulation) des voies
d’activation du complément
 Activités biologiques du complément
 Historique
• 1895 : BORDET découvrit l’activité thermosensible dans le sérum.
• 1900 : EHRLISH utilisa le terme «complément» pour décrire cette activité
présente dans le sérum qui, combinée à un anticorps spécifique, conduisant à la
lyse des bactéries.
• 1907 : FERRATA démontra que le complément pouvait être fractionné en deux
composants C1 et C’ et que l’activité complémentaire n’était détectée que lorsque
ces deux fractions étaient réunies.
• 1941 : PILLEMER, ECKER et all., purifièrent partiellement le C1.
• Au début des années cinquante du 20ème siècle, PILLEMER et ses coll. suggérèrent
un système d’activation du complément indépendant des Ac.
• Au cours des années 50 du 20ème siècle, MAYER et ses collaborateurs étudièrent la
cinétique de la réaction hémolytique et proposèrent un modèle de lyse
érythrocytaire par un seul site d’attaque membranaire.
• 1960 : MULLER-EBERHARD purifia la protéine plasmatique B1C et démontra
qu’il s’agit de C3.
• 1966 : BEJER, PILLMER et LEPOW établirent l’activité estèrasique de C1.
 Définition

Le complément (ou le système complémentaire, ainsi appelé du fait qu’il

amplifie l’action des anticorps), représente l’élément essentiel auprès des AC
du système humoral de la défense immunitaire contre les agents infectieux
chez les vertébrés.
= Système humoral de nature glycoprotéique (constitué d’une trentaine de
protéines dont une vingtaine de protéines circulantes conjuguées et une dizaine
de protéines membranaires) capable d’interagir entre elles avec certaines
membranes biologiques.
 Protéines du complément:
Nomenclature

• Les protéines de la voie classique et du complexe lytique

sont désignées numériquement de C1 à C9 et réagissent
dans l’ordre suivant : CI(C1q, C1r, C1s), C4, C2, C3, C5,
C6, C7, C8, C9. Certains des composants sont des
zymogènes (Pro- enzymes).

• Les protéines de la voie alterne sont désignées par des

lettres capitales :

P (properdine), facteur B (proactivateur de c3); facteur D

(proactivateur C3convertase) = protéines d’activation ;
Facteurs H et I = protéines de régulation plasmatique.
 Protéines du complément:
Trois types fonctionnels

• on peut distinguer :

 des protéines ayant une fonction

d’activation,
des protéines de régulation
et des protéines remplissant la fonction
lytique du complément.
 Sites de synthèse de quelques composants du
complément
L'ensemble des protéines du Complément représente environ 5% des
protéines sériques (qui au total font de 60 à 70 g/L).
La demi-vie dans le sang des protéines du Complément est en moyenne de
l'ordre de 24h.
Tableau 1: Origine diverse des protéines du complément
Protéine Site de synthèse
C3, B, D, P, C2, C4, C5 Macrophages/ Monocytes
C1 Cellules épithéliales de l’intestin, fibroblastes
MBP Foie
Protéines du complexe lytique Probablement les lymphocytes
(C6, C7, C8, C9)
•La synthèse de la plupart des protéines du Complément est stimulée au cours
d'une réaction inflammatoire (effet du TNF, de l'IL-I et de l'IL-6).

• C2, C4, facteur B ont leurs gènes situés dans le locus du CMH, sur le bras court
du chromosome 6. Ils font partie des molécules du CMH de classe III.
 Propriétés des composants du complément (1)

i) Formation des complexes multi-moléculaires réversibles :

Fragment a’ Fragment b’

A B Complexe ‘ab’ actif

Propriétés des composants du complément (2)

ii) La plupart des composants sont inactifs et

constituent des proenzymes (zymogènes). l’activation
d’un composant consiste à le scinder en deux
fragments a et b.

Composant inactif Fragment ‘a’ actif Fragment ‘b’

 Propriétés des composants du complément (3)
• iii) Présence d’un site labile de liaison pour les membranes :
les facteurs C3 et C4, après avoir été activés par clivage, présentent
durant un temps court (10ms) un site de liaison covalente à des
membranes biologiques..
 Propriétés des composants du complément (4)

iiii) Présence de composants membranaires du C:

Des composés de contrôle homologues dont la fonction est de
protéger les cellules contre les effets nocifs d’une activation du
complément dirigé contre les agents infectieux:
- Prot. transmembranaires (récepteur MCP (CD46) pour
Membrane Cofacteur Protein)
- Prot. extracellulaire mais ancré dans la membrane par une liaison
glycosyl-phosphatidyl inositol. (le cas du DAF ou (CD55) pour
Decay Accelerating Factor) qui limite l’activation du complément
sur les cellules homologues).
Activation des protéines du système du complément

Principe d’activation par cascade enzymatique

Activateur

+
P1b
P1 inactive P1a actif

+
P2 inactive P2a actif P2b
 Voies d’activation du complément
Endotoxines Protéines liant le mannose
(MBL: Manose binding lectin) Complexes
polysaccharides
Activateurs (MASP: mannose-associated serine immuns
Paroi des levures protease)

Voie alterne Voie des lectines Voie classique

Cascade
enzymatique C3 convertase
d’activation
C5 convertase

Unité effectrice Complexe

C5
commune lytique
C6, C7, C8, C9 (CAM)
 Voie alterne:
Cascade d’activation et boucle d’amplification

H2O
C3 C3(H2O) (Au niveau du
plasma)

B, Mg++

C3a
Inhibiteur I / Facteur H

C3bB Ic3b (c3b inactif)

Boucle
d’amplification
Facteur D ; Mg++; P
(properdine)

Inhibition de C3
C3bBb
(C3 convertase)

C3 C3bBb3b
(C5 convertase)
 Cascade enzymatique des voies classique et de
lectines
Activateurs
complexes
immuns Voie classique
C1q C1q

C1r C1r C4a

C2b

C1s C1s= estérase

C4b2a C3a
C4 +C2 (c3 converatse)

MBL MASP1 et 2
Voie des lectines C3 C4b2a3b
(C5 convertase)

NB: Seuls les IgM, les IgGl et les IgG3 sont capables d'activer le Complément (les IgG2
sont peu efficaces). Grâce à leur état polymérique, les IgM sont les plus efficaces pour
activer le Complément.
 Voie d’activation par la lectine liant le manose

- Fait intervenir la MBP (Manose Binding protein), une

collectine de la même famille que C1q.
- MBL est donc l’équivalent de C1q
- Une fois liée, la MBP recrute une protéase (la manose
binding protein associated protéase ou MASP) qui est
l’équivalent de C1s et dont les substrats C4 et C2.
Formation du complexe d’attaque membranaire
 Activités physiologiques pour le complément

• Facilitation de la phagocytose (opsonisation: C3b et C4b)

• Attraction des phagocytes (chimiotactisme : C3a et c5a)

• Augmentation de la réaction inflammatoire (L'activation

cellulaire, avec la production de médiateurs de l'inflammation, dont l'histamine
(mastocytes et basophiles), des cytokines (TNF-alpha), des leucotriènes et
prostaglandines. Il y a augmentation de la perméabilité vasculaire, et déclenchement d'une
réponse inflammatoire classique).

• Cytotoxicité cellulaire (Lyse des cellules étrangères)

• Elimination des complexes immuns, (Les GR représentent la
grande majorité des CRI du sang. Les complexes immuns sont véhiculés par les GR
jusqu'à la rate et le foie, lieu de destruction des hématies par des phagocytes
Le complément est responsable de la chimiotaxie des neutrophiles
Régulation des voies d’activation du complément
 Des régulateurs plasmatiques :
 Le Facteur H et I contrôlent la boucle
d’amplification de la voie alterne: Le facteur H
entraine la dissociation accélérée de C3
convertase (c3bBb) alterne.
 C1inh (inhibiteur de C1 dit aussi SERPIN pour
SERine protéase Inhibiteur.

Des régulateurs membranaires:

 DAF et CR1: elles accélèrent la dissociation
de la c3bBb en libérant c3b.
 C8bp: bloque la liaison C8-9 et l’insertion de
C9 sur les membranes non activatrices
 Protéines solubles régulatrices du complément.

Protéines kDa Mg/l Interactions-fonctions

C1 inh 104 200 C1r, C1s, dissocie C1q de C1r2C1s2

C4bp 550 250 C4b-cofacteur de I inactive

(8 SCR) C4a2b
Facteur H 150, 480 C3b-cofacteur de I inactive
(20SCR) C3bBb

I 88 5 C4b, C3b protéolyse

Carboxypeptidase N 310 35 C3a, c4a, c5a clivage C-terminal

S (vitronectine) 83 505 C5b-7 empêche l’insertion

membranaire
 Protéines membranaires régulatrices du complément

Protéine kDa Cellules ligands fonctions

Cofacteur de I, dissocie
GR, T, B, Eo, N,
c3b, c4b, C3convertase, clive
CR1(CD35) 190-280 Ma, Mo/Mac,
c3bi c3bc4b, fixe complexe
CDF,
immuns

MCP (CD46) 45-70 (4 SCR) Leu, Fib. c3bc4b Cofacteur I clive c3bc4b

Toutes cellules
DAF 70 (4 SCR) C4b2a Dissocie C3convertase
sanguines

Bloque liaison C8-C9 et

C8bp 65 GR, T, M, Mo, N, C8, C9
insertion

CD59 18 GR, T, M, Mo, N, C7, C8 Bloque liaison C7-C8

SCR : séquence consensus répétitive ; GR : globule rouge ; T : lymphocyte T ; B :

lymphocyte B ; N : Neutrophile ; Mac : Macrophage ; Ma : Mastocyte ; Mo : Monocyte ;
CDF : cellule dendritique folliculaire ; Fib : Fibroblaste.
Protéines membranaires régulatrices du complément
Cascades enzymatiques des trois voies d’activation du complément