Défense et

immunité

Django ROSA, 2017

DI : APP1 : Une armée sans soldats :

Barrières physiques aux infections :

- Les épithéliums (peau et muqueuses (épithélium respiratoire, gastro-intestinal et urogénital
-> plus de communication avec l’environnement donc plus sensibles aux infections)) protègent
l’organisme de façon :
o Mécaniques :
▪ Jonctions serrées
▪ Flux d’air et de liquide (mucus, clearance muco-ciliaire, larmes, etc.)
o Chimiques : substances antimicrobiennes (vs bactéries, champignons et virus en
détruisant leurs membranes)
▪ Sébum (depuis les glandes sébacées, dans les follicules pileux) : acides gras et
lactique -> inhibe la croissance bactérienne
▪ Larmes et salive : lysozyme (enzyme qui dégrade les membranes
bactériennes)
▪ Environnement acide dans l’estomac, le vagin et la peau
▪ Mucus (enzymes et protéines)
▪ Surfactant
▪ Peptides et enzymes antimicrobiens
o Microbiologiques :
▪ Flore normale ou microbiote (microorganismes commensaux) : pour pouvoir
proliférer, un pathogène doit entrer en compétition avec ces microorganismes
pour les nutriments et l’espace

- Si ces barrières sont détruites, les pathogènes peuvent entrer dans l’organisme -> le système
immunitaire inné entre en jeu. Il se met en place en 2 phases :
o Reconnaissance du pathogène (par protéines solubles et R membranaires)
o Recrutement de mécanismes effecteurs (pour détruire le pathogène) : cellules
effectrices et complément

- Les pathogènes peuvent se développer en dehors des cellules (-> infection extracelulaire) ou
dans les cellules (-> infection intracellulaire). Selon le type d’infection, réponse différente :
o Extracellulaire -> atteints par les molécules solubles du système immunitaire
o Intracellulaire -> destruction de la cellule infectée par le système immunitaire

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 - Rôle de quelques cellules du système immunitaire inné :
o Neutrophiles : phagocytose, travaillent en conditions anaérobiques (premiers à être
recrutés sur le site d’une infection, qui est souvent anaérobe), pas dans les tissus en
condition physiologique
▪ Courte durée de vie (qlq heures après entrée dans tissu) -> formation de pus
o Eosinophiles : contre les parasites (ex : helminthes), rôle dans les allergies
o Basophiles : aussi contre les parasites mais très rares, présents si choc anaphylactique
o Monocytes : progéniteurs des macrophages : se déplacent dans le sang vers les tissus
-> maturation -> macrophages
▪ Beaucoup de monocytes dans le cas de maladies inflammatoires chroniques
o Macrophages (NB : dans le foie = cellules de Kupffer) : Résident dans les tissus ->
reconnaissent les pathogènes -> signaux de dangers pour les autres cellules (cytokines)
et dirigent la réponse locale à l’infection
▪ Longue durée de vie
o Cellules dendritiques : Résident dans les tissus. Fonction de messagers : capturent des
pathogènes et leurs débris -> migration vers les organes lymphatiques secondaires et
recrutement des cellules pour l’immunité adaptative
o Mastocytes : résident dans les tissus conjonctifs. Dégranulation -> inflammation

- Dans la majorité des cas, l’immunité innée suffit à stopper une infection. Toutefois, certains
pathogènes y résistent. L’immunité innée permet alors de freiner la propagation de l’infection
pendant qu’il « recrute » l’immunité adaptative, spécifique au pathogène présent
- Les mécanismes effecteurs des deux types d’immunité sont semblables mais la façon de
reconnaître le pathogène est différente :

o Immunité innée : récepteurs (PRR (Pattern Recognition Receptors), qui peuvent être
des protéines solubles ou ancrés à la membrane cellulaire) qui reconnaissent des
caractéristiques communes à de nombreux pathogènes (les PAMPs (Pathogen
Associated Molecular Patterns, qui sont absent des cellules de l’hôte) ou les DAMPs
(signaux de danger exprimés par les cellules de l’hôte endommagées) -> faible affinité
pour pouvoir reconnaître plus d’épitopes !
▪ Chaque type de pathogène a un PAMP spécifique (sucres, ARNdb, ADN non-
méthylé, lipoprotéines, etc.) -> reconnu par un PRR donné
=> Les cellules de l’immunité innée permettent donc une réponse plus large mais
moins efficace !
=> Les PRR ont 2 fonctions :
-> Reconnaissance et attachement au pathogène -> phagocytose
-> Activation de l’inflammation (via NFκB)

o Il existe différents types de PRR (qui reconnaissent certains DAMPs spécifiques) :

▪ Récepteurs au mannose (fait parties des lectines. Sur la membrane des

macrophages ou solubles) : reconnaissent des hydrates de carbones
spécifiques aux bactéries (N-acetyl-D-glucosamine, mannose et fucose).
• Ex : MBL (Mannose Binding Protein), un récepteur au mannose soluble
-> se lie aux bactéries -> recrute le complément (voie des lectines) ->
destruction du pathogène

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 ▪ Toll-like receptors (TLR, sur les phagocytes, cellules dendritiques et
lymphocytes B, fibroblastes et cellules endothéliales) : Récepteurs formé
d’un domaine intracellulaire (TIR, pour la signalisation) et extracellulaire (LRR,
riche en leucine). Il y a des TLR extra- et intracellulaires. Tous deux activent
des voies de signalisation -> expression de gènes pour l’inflammation et la
réponse antivirale (via NFκB)
• Les extracellulaires sont très spécifiques pour le ligand reconnu :
o TLR1, 2 et 6 : Gram + (peptoglycans ou lipoprotéines
bactériens)
o TLR4 : LPS (Gram-) (et mannane (champignons))
o TLR5 : flagelline
• Les intracellulaires : dans les endosomes (TLR3, 7, 8 et 9)
reconnaissent des acides nucléiques différents de ceux de nos cellules
(ex : ARN double brins) => Moins spécifiques car sont localisés à des
endroits où la présence d’ARN ou ADN est forcément anormale (ex :
dans le phagolysosome)

▪ Protéines NOD (Nucleotide-binding Oligomerization Domain) :

intracellulaires, reconnaissent les peptidoglycans (produits de dégradation
des pathogènes phagocytosés) -> activation de NFκB -> inflammation (comme
TLR mais uniquement intracellulaires)

▪ RIG-1 : intracellulaire, reconnait l’ARN double brin

• Si détection d’ARN/ADN viral -> production d’IFN-1 -> inhibition de la
réplication virale et stimule réponse TH1 antivirale

▪ NB : Les cellules dendritiques ont plusieurs types de PRR -> selon lesquels sont
activés, « sait » quel pathogène est présent -> dirige la réponse
adaptative (recrutement des bons moyens selon le pathogène) !

o Immunité adaptative : Les récepteurs des lymphocytes ne reconnaissent qu’un type

de molécules (très spécifiques (forte affinité) -> sélection des lymphocytes possédant
le bon R (sélection clonale) et prolifération (prolifération clonale)) => Certains
persistent suite à l’infection -> mémoire immunologique et réponse secondaire plus
efficace et rapide !
▪ Processus de sélection et de prolifération longs : plus de temps pour se mettre
en place (env. 1 semaine)
▪ Différence avec les PRR : générés par recombinaison de segments de gènes
(dans les précurseurs), alors que les PRR sont codés par des gènes hérités

Django ROSA, 2017

Système du complément :
- Ensemble de protéines circulantes (et membranaires) qui agissent en série pour faciliter
l’élimination de pathogènes. Fait partie de l’immunité innée, mais est aussi un pont entre inné
et adaptatif.

• Mécanismes:
o Lyse directe de bactéries ou cellules infectées
o Opsonisation : facilitation de la phagocytose
o Activation de la réponse inflammatoire
(extravasation de cellules immunes, facilite la
dégranulation parfois)
o Clearance de complexes immuns

- Le complément peut être activé par 3 voies, chacune mise en

action par un mécanisme particulier (Ag-Ac, mannose, surface
du pathogène) :
o La voie alternative (première à être mise en place,
moins spécifique (activée par différentes molécules sur
le pathogène)
o La voie classique (première à avoir été décrite)
o La voie des lectines

- C3 est la protéine centrale du complément (-> la plus abondante). Pour être active, C3 est
clivée par une C3 convertase en C3a et C3b. Il existe deux C3 convertases (même activité
mais protéines différentes) :
o C4bC2a -> vient de la voie classique/ lectines
o C3bBb -> vient de la voie alternative

• Voies d’activation :
- La protéine C1 contient 3 domaines : C1q, C1r et C1s (C1r et C1s : activité enzy-
matique de clivage)

1. Voie classique:
- Pour que la voie classique soit activée, C1q peut se lier à :
o IgM ou IgG (sur l’Ag d’un pathogène ou d’une cellule (infection virale ou autoimmu-
nité) (Attention : IgA et IgE ne peuvent pas activer le complément)
o Cellules apoptotiques (ligand peu connu : ADN, phosphatidylserine ?, peut aussi se
lier à des protéines de la MEC : fibromoduline, fibronectine, chondroadhérine, etc)
-> clearance des cellules apoptotiques
o CRP (protéine de la phase aiguë) lié à parois bactériennes et fongiques

- Complexe C1 : structure en « bouquet de tulipes » -> C1q se lie à un Ig -> activation de C1r et
C1s
o IgM (= pentamérique) : en solution = sites de liaison pour
C1 pas accessibles, doit se lier à un Ag pour changement
de conformation -> expose les sites de liaison à C1q (3 par
IgM), qui deviennent actifs => Active fortement le com-
plément
o IgG (= monomérique) : il faut au moins 2 IgG adjacents
(sur Ag) pour que les C1q puissent s'y fixer (1 site de liai-
son par IgG -> doivent être plusieurs) -> activation de C1r
et s => Moins efficace pour activer le complément

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 - Après l’activation de C1r et s -> se combinent en C1rs -> clivent C2 et C4 en C2a et b et C4a et
b -> C2a et C4b s'associent en C4bC2a (=C3 convertase de la voie classique et des lectines) ->
clivent des C3 en C3a et b (-> opsonisation ou formation de C5 convertase -> MAC, cf. plus
bas)

2. Voie des lectines:

- Liaison de MBL (mannose-binding lectin, un PRR) à des résidus mannose sur les pathogènes
(mannose = saccharide ± spécifique des parois bactériennes et certains champignons et virus,
rarement dans cellules eucaryotes).
o MBL a une structure tridimensionnelle similaire au C1q (-> mêmes capacités fonc-
tionnelles, même si pas même séquences d'a.a.)
o A des serine protéases associées (domaines MASP-1 et -2, même rôle que C1r et C1s)
-> clivage du complément (même mécanisme que plus haut)
- Liaison de MBL se lie au mannose -> protéases MASP clivent C4 et C2 -> C2a et C4b se com-
plexent pour former C4bC2a (= C3 convertase de la voie des lectines et classique) -> une mo-
lécule de C4bC2a clive 1000 C3 en C3b -> ensuite, C3b peut soit :
o S’insérer dans les membranes -> opsonisation (mécanisme principal)
o Quelques C3b vont former la C5 convertase en se complexant à la C3 convertase :
C4b2a + C3b = C4b2a3b -> C5 convertase -> clive C5 en C5a et C5b (-> MAC, cf. plus
loin)

3. Voie alterne:
- S’active à la surface des bactéries, champignons et virus -> première voie de la réponse im-
mune innée déclenchée, et requiert l’hydrolyse spontanée de C3 :
o Un peu de C3b est formé de manière spontanée (hydrolyse spontanée) -> se fixe à la
surface d’un pathogène -> recrute les protéines de la voie alterne : prots B et D :
▪ B se fixe sur C3b et est clivée par D (enzyme, équivalente à C1s) en Ba et Bb
-> C3b et Bb s’associent -> formation de C3bBb (= convertase de la voie al-
terne)
▪ C3bBb amplifie la formation de C3b (car l’hydrolyse en fait très peu)
▪ Un 2ème C3b peut être rajouté à la C3 convertase pour former une C5 conver-
tase (C3bBbC3b)
o Comme avant : C3b dans la membrane -> opsonisation + formation du MAC (via C5)

• MAC (membrane attack complex)

- MAC = complexe protéique (diamètre ≈ 100 Angstrom) -> s’insère dans la
membrane et forme un pore qui laisse sortir le cytoplasme et tue la bactérie
(ou autre) -> peut lyser les GR et les bactéries Gram- (mais pas les cellules
nucléées ni les bactéries encapsulées)
- Formé par C5-C9 : C5 convertase -> C5b -> activation de C6, C7, C8 et C9 ->
MAC
- Opsonisation de C3b plus importante que le MAC dans l’élimination des pa-
thogènes (MAC important pour tuer que quelques types de bactéries, notamment Neisseria
Meningitis mais opsonisation par C3b essentielle pour éliminer une grande variété de patho-
gènes -> MAC fonctionnellement et quantitativement moins important)

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 • Anaphylatoxines (tous les fragments a libérés pendant l’activation : C5a, C3a, C4a) :
- Ces fragments libérés pendant le clivage causent :
o Contraction du muscle lisse
o Augmentation de la perméabilité vasculaire
o C3a et C5a induisent les molécules d’adhésion vasculaire
o C5a active les leucocytes et induit la chimiotaxie
o Causent la libération des médiateurs mastocytaires (dégranulation massive =
anaphylaxie)
- But : Permettent recrutement de cellules et l’inflammation !

• Récepteurs du complément :
- CR1, 3 et 4 sont sur les PMN et macrophages -> rôle
principal dans l’activation de la phagocytose.
- CR1 est aussi exprimé sur les globules rouges (où se
fait l'élimination des complexes immuns, cf. plus loin)
-> CR1 aussi très utile pour l’élimination des
complexes immuns
- Le C3b ancré dans la membrane peut subir une
dégradation supplémentaire et devenir iC3b : reste
un marqueur de l’opsonisation.

• Complexes immuns :
- Complexes immuns = association d’Ig avec leur Ag
- Les récepteurs CR1 des globules rouges reconnaissent le C3b des complexes im-
muns -> captent les complexes immuns et les entraînent vers foie et rate ->
clearés par phagocytose (ne peuvent plus se fixer aux parois des vx quand sont
chopés par les GR)
o Si trop ou élimination pas assez efficace : se déposent dans la paroi des
vaisseaux (surtout les petits vaisseaux où flux ralentit ou perturbé: ex:
rein, poumons, peau, etc) => Activent le complément -> inflammation
pathologique (et lésion de l’organe) (= maladie des complexes immuns)

• Opsonisation et activation de la phagocytose

- Les pathogènes sont recouverts de C3b suite à l’activation du complément
o Récepteurs à C3b sur les macrophages = CR1 (complement receptor 1)
▪ CR1 sert aussi à protéger les cellules qui le portent : il empêche l’action de la
C3 convertase en facilitant le clivage de C3b par le facteur I
▪ CR1 sert donc à la fois à la protection des macrophages et à la reconnaissance
des pathogènes coatés durant la phagocytose !
o Il y a 2 autres récepteurs sur les macrophages, qui se lient à iC3b sur le pathogène :
CR3 et CR4 (contrairement à CR1, ce sont des intégrines)
o Les 3 récepteurs sont plus efficaces ensembles qu’isolés et permettent la
reconnaissance et la destruction des pathogènes au début de l’infection

Django ROSA, 2017

 • Activation des lymphocytes B
- Les bactéries exhibent les Ag reconnus par le BCR et sont recouvertes de C3d
(autre molécule formée après le C3b)
o Les LB ont des récepteurs CR2, qui reconnaissent C3d (ou C3dg) ->
Activation simultanée de BCR et de CR2 (= co-récepteur) => Amplification
de la réponse des LB, qui permet leur activation efficace !

• Concentrations plasmatiques des protéines du complément :

- On mesure le plus habituellement les 2 protéines les plus abondantes : C3 (la plus abondante,
entre 1 et 2 g/l -> 100x plus que les autres car toutes les voies convergent vers elle) et C4
(-> C3 et C4 = mesures de routine). Certains inhibiteurs sont également mesurables.
- On mesure le complément pour 2 cas de figure :
o Augmentation du complément (surtout C3) : pathologie inflammatoire. En cas
d’inflammation, il y a sécrétion d’IL-6 -> stimule le foie à produire les protéines de la
phase aiguë
▪ Cette mesure n’est pas très utile car les protéines augmentent peu, et ce n’est
pas le marqueur le plus utile pour suivre une pathologie inflammatoire
o Diminution du complément : soit une déficience héréditaire, mais plus fréquemment
dû à une consommation par activation excessive du complément, souvent car
formation de bcp de complexes immuns => maladies à complexes immuns : dans ces
maladies à complexes immuns, le C3 est augmenté mais tellement clivé qu’il est
indétectable (ou diminué).
▪ Mesure plus utile (et donc utilisée), surtout pour le suivi de l’efficacité des
TTT (regarder complément : si remonte, TTT marche bien (car moins de
complexes immuns)) !!!
▪ Ex : SLE (systemic lupus erythematosus, typiquement), anti-cardiolipin
syndrome, Sjogren, MCTD (mixed connective tissue disease), vasculitis, etc.

• Déficiences génétiques : Rares. Il y a des déficits dans toutes les protéines des 3 voies. Les
conséquences sont :
- Voie classique (C1, C4, C2) : surtout des problèmes de maladies à complexes immuns (pas
d’activation de la voie classique -> pas d’élimination des complexes = accumulation et
déposition dans les reins, poumons, articulations, peau etc. -> inflammation et lésion de ces
organes).
o Les infections bactériennes ne sont pas au premier plan dans les déficits de la voie
classique car les autres voies et mécanismes peuvent compenser.
- Voie des lectines : des déficits en MBL causent des infections bactériennes, surtout chez les
jeunes enfants (avant 2 ans, car voie des lectines importante quand enfants n’ont plus les Ig
maternels, mais ne produisent pas encore suffisamment d’Ig eux-mêmes pour bien activer la
voie classique -> après ça, plus de symptômes car les 2 autres voies compensent)
- Voie alterne : problèmes d’infection bactérienne, en particulier à Neisseria (car pas de
formation du MAC).
o Compensation par la voie classique -> pas de maladies à complexes immuns, mais prob
de défense contre les agents infectieux.

Django ROSA, 2017

 - Un déficit en C3 est grave, car C3 est la protéine centrale (opsonisation, complexes immuns,
activation du MAC) -> problèmes de non-élimination des complexes immuns ET d’infection.
- Les déficits en C5 et dans les prots entre C6 et C9 causent surtout des problèmes d’infections
bactériennes.
o Tous ces déficits se font par transmission AR

• Régulation du complément :
- Les molécules du complément sont très instables après activation initiale, et l’activation
inappropriée du complément peut causer des lésions à l’organisme -> divers systèmes de
régulation (= protéines RCA, regulation of complement activation, beaucoup de molécules,
peuvent agir à différents niveaux des 3 voies.)
- Les 2 RCA les plus importantes sont :
o Inhibiteur du C1 : module et limite l’activation de C1r et se fixe sur C1q -> pas
d’activation des autres facteurs
o Facteur H : régule la voie alterne

- Dans la voie alterne, la réaction d’activation est spontanée (hydrolyse spontanée de C3 ->
facteur B -> C3bBb -> activation)
o Pour éviter que C3b soit formé à la surface des cellules de l’hôte (ce qui les détrui-
rait), des protéines de surface inhibent cette activation. Ce sont : CR1 (en partie),
MCP, DAF, et le facteur H (protéine plasmatique).
▪ Les cellules de l’hôte ont une membrane riche en acide sialique -> favorise la
fixation du facteur H (via effet sur le pH et le microenvironnement) -> em-
pêche l’activation en C3 convertase et recrutement du facteur I (inhibiteur)
-> bloque la cascade et formation de iC3b (forme inactive de C3b)
▪ Si déficit en facteur H -> destruction inappropriée des cellules de l’hôte
o Les bactéries n’ont pas ces mécanismes inhibiteurs -> recrutement des facteurs B et
D favorisée -> activation de la voie alterne et lyse (en plus, à la surface bactérienne,
activation de la properdine, facteur amplificateur)
▪ Certaines bactéries (streptocoque ou staphylocoque) augmentent leur con-
centration en acide sialique -> résistantes à l’action du complément (recrute-
ment de facteur H à leur surface)

• Déficiences en inhibiteurs :
- Un déficit en facteur H (ou en facteur I) :
o Augmentation de la consommation de C3 (car pas d’inhibition) -> finit par être
insuffisant au moment où l’individu en a besoin (-> même symptômes que si déficit en
C3) => Plus d’infections bactériennes
o Si déficit en facteur H : plus de sensibilité des globules rouges (via activation de la voie
alterne et lyse via MAC) et des cellules rénales -> syndrome hémolytique et urémique,
glomérulonéphrite
- Déficit en inhibiteur de C1 : C1 bloque la voie classique mais aussi le système des kinines (aussi
impliqué dans la coagulation)
o Attaques récurrentes d’angiœdème (facteurs déclenchants pas clairs, affectent la
peau ou les tissus muqueux des tractus respiratoires supérieurs (et lèvres, langue) et
gastrointestinaux) -> risque d’asphyxie
o Les kinines sont vasodilatatrices -> vasodilatation si déficit en inhibiteur C1
o La déficience ne cause pas de problème du complément en soi.

Django ROSA, 2017

Phagocytose :
- Les phagocytes reconnaissent par les pathogènes via leurs récepteurs, dont la majorité
reconnaissent des carbohydrates et lipides bactériens (en plus des R du complément)
o Lectines : R au mannose, dectin-1 -> carbohydrates
o Scavenger receptor : LPS et lipopeptides (ligands microbiens chargés négativement)
et ADN bactérien riche en CpG -> bactéries Gram – (et aussi Gram + pour MARCO)
o CR3 et CR4 : complément et ligands microbiens

- Il y a beaucoup de ligands à ces récepteurs sur les microbes -> liaison à plusieurs récepteurs et
attachement irréversible => Capture du pathogène
- Endocytose médiée par les récepteurs : formation d’un phagosome
- Le phagosome fusionne avec trois types de granules
o Granules primaires (azurophile) : contient des protéines qui digèrent le microbe :
lysozyme, défensine, myeloperoxydase, cathepsine G, elastase, protéinase 3 et une
protéine se liant aux LPS -> augmente la perméabilité des Gram – et les tue
o Granules tertiaires (gelatinase) : la gelatinase séquestre le fer -> pas de croissance
bactérienne
o Granules secondaires (spécifiques) : contiennent de la lactoferrine (qui capture le fer
-> plus de croissance bactérienne), lysozyme et la NADPH oxydase -> produit des
superoxydes (O2-, par le respiratory burst -> consommation d’O2)
▪ Les superoxydes sont convertis en peroxyde d’hydrogène
(H2O2) par la superoxyde dismutase -> consomme des H+ ->
augmentation du pH à environs 8
=> Activation des protéines antimicrobiennes (inactives à pH
plus acide)
▪ Le peroxyde d’hydrogène peut aussi léser les cellules
environnantes -> est inactivé par la catalase (H2O2 -> H20 +
O2)

- Après quelques minutes, le pH redescend et devient neutre (pH 7)

o Fusion du phagosome avec un lysosome -> phagolysosome
▪ Contient des hydrolases acides (enzymes dégradant les pathogènes), actives à
pH bas => Dégradation complète du pathogène

- Autres mécanismes propres aux neutrophiles : ne peuvent pas reformer de granules -> mort
après leur action. Cela se fait de deux façons :
o Apoptose -> phagocytés par macrophages
o Netose : production de NETs (Neutrophiles Extracellular Traps), formés suite à
l’explosion du noyau, qui permet la sortie de l’ADN, la chromatine, etc -> se combine
à différentes protéines issues des granules (protéases, défensines, etc.)
=> Capture et tue les pathogènes même après sa mort !

Django ROSA, 2017

Inflammation :
- En plus des récepteurs phagocytaires, les macrophages ont des récepteurs de signalement qui
permettent à ce dernier de recruter plus de cellules de l’immunité innée suite à la
reconnaissance du pathogène.
- Les principaux sont :
o Le TLR4, R extracellulaire qui reconnaît la LPS
o Les NLR (NOD1 et 2), R intracellulaires qui reconnaissent les produits de dégradation
des pathogènes dégradés (membrane bactériennes)
▪ TLR4 ou NLR activés -> activation de IKK (inhibitor of κB kinase) -> inhibe
l’inhibiteur de κB (IκB) -> NFκB (facteur de transcription) actif -> translocation
dans le noyau -> transcription des gènes pour les cytokines, molécules
d’adhésion et autres molécules de l’inflammation

• Production de cytokines inflammatoires : IL-1β, IL-6, IL-12, IL-8 (= CXCL8), TNF-α ->
permettent l’entrée de neutrophiles dans le tissu (normalement, ne sont que dans le sang),
l’augmentation de la température corporelle et la production des protéines de la phase aiguë
- IL-1β et TNF-α :
o Vasodilatation et augmentation de la perméabilité des veinules post-capillaires ->
ralentissement du sang et extravasation de liquide
o Expression de P- et E-sélectines par l’endothélium (contenus dans les corpuscules de
Weibel-Palade) -> se lient à des glycoprotéines (Sialyl-Lewis X-modified glycoprotein)
des neutrophiles
▪ Contact à faible affinité -> rolling et ralentissement des neutrophiles
o Expression de ICAM-1 et 2 par l’endothélium -> ligands pour les intégrines des
neutrophiles
▪ Les intégrines passent à un état de haute affinité grâce à l’action de l’IL-8 (qui
induit un changement de conformation de ces récepteurs) => Adhésion ferme
o Les intégrines (et l’augmentation de la perméabilité) permettent aux neutrophiles de
passer l’endothélium => Diapédèse
o Les neutrophiles sécrètent des MMPs (elastase, etc.) pour passer la lame basale
o Suivent le gradient d’IL-8 (sécrété par les
macrophages) dans le tissu (chémokine) pour
aller au site de l’infection => Migration
o Une fois dans le tissu, les neutrophiles sécrètent
aussi de l’IL-8 -> plus de recrutement !

- NB : si infection très importante -> production de

cytokines ++ -> vasodilatation ++ -> choc
- Rappel : signes de l’inflammation : rougeur, chaleur,
œdème et douleur

Django ROSA, 2017

 - IL-1β, IL-6 et TNF-α (pyrogènes) : augmentent la température
corporelle (-> fièvre) en agissant sur l’hypothalamus et sur les
cellules musculaires et adipeuses (↗métabolisme -> chaleur).
Buts de la hausse de la température :
o Moins bonne réplication des pathogènes
o Meilleure efficacité de l’immunité adaptative
o Meilleure résistance des cellules au TNF-α
o Léthargie, somnolence, anorexie -> économie
d’énergie pour combattre l’infection !

- IL-6 (+ IL-1β et TNF-α) : changement dans la production de

protéines de la phase aiguë par le foie (= réaction de phase
aiguë) : leur production peut être stimulée (= PPA positives, ex : CRP et protéine sérum
amyloïde A, facteurs de la coagulation, complément) ou inhibée (= PPA négative, albumine).
Les principales sont la CRP et la protéine sérum amyloïde A (augmentation de leur
concentration d’environs 100x) :
o CRP : utilisée pour Dx inflammation, infection et dommage tissulaire. Se lie aux
bactéries, champignon, levures et certains parasites et agit comme une opsonine ->
activation de la voie classique du complément (sans atc) et se lie aux phagocytes
=> Augmente les ressources pour vaincre l’infection
o Protéine sérum amyloïde A : interagit avec les TLR et les R scavenger -> activation
cellulaire et production de cytokines inflammatoires
=> Amplifie l’inflammation
Inflammasome (exprimé dans les granulocytes) :
- L’inflammasome est uniquement exprimé dans les granulocytes et permet d’amplifier la
réponse inflammatoire en activant l’IL-1β (stocké sous forme inactive (pro-IL-1β))
- L’inflammasome est un complexe protéique formé après la reconnaissance de signaux
inflammatoires par les protéines NLRP3 (ou cryopyrine, type de NLR). Il est composé entre
autres de caspase 1 qui permet la maturation de cytokines (IL-1β) en les clivant :
o Activation du macrophage -> assemblage de l’inflammasome -> protéine adaptatrice
lie la procaspase 1 au NLRP3 -> haute concentration de procaspase 1 dans
l’inflammasome -> autoprotéolyse en caspase 1 -> clive le pro-IL-1β -> relâchement
d’IL-1β active -> inflammation ↗ -> plus de recrutement de PMN, etc.

• Inflammation : lien entre immunité innée et acquise :

- Inflammation locale -> activation de l’endothélium, chémoattraction d’autres cellules
immunitaires et effet systémique de l’inflammation
o Activation de l’immunité acquise : présentation d’Ag dans les organes lymphoïdes
secondaires -> activation des lymphocytes T et B -> réponse Ag-spécifique
- Les CSH ont des TLR 2, 4, 7 et 9 -> ces récepteurs reconnaissent des patterns sur les pathogènes.
Ces cellules reconnaissent aussi les signaux inflammatoires (ROS, IFNγ, IL-6, etc.) -> les deux
augmentent la production de cellules myéloïdes (différentiation selon type de signal, qui
correspond à l'agression)
o L’inflammation augmente donc la production de cellules myéloïdes !

Django ROSA, 2017

Déficits fonctionnels en phagocytes :
- La phagocytose par les macrophages et neutrophiles est le moyen principal pour le corps de
se débarrasser des bactéries et autres microbes -> si déficit -> moins bonne résolution des
infections et infections à répétition ! Exemples de pathologies :
o Déficience d’adhésion leucocytaire : Mutation de CD18 (sous-unité β2 des intégrines)
-> plus possible d’entrer dans les tissus. C3 et C4 sont aussi touchés -> diminution de
la phagocytose de pathogènes opsonisés par le complément
o Granulomatose chronique : mutation d’un des gènes codant pour une des 4 sous-
unités de la NADPH oxydase -> pas de respiratory burst (donc de production de
sueroxyde) après la phagocytose -> pas d’activation des protéines antimicrobiennes
(car pas de ↗ du pH) et persistance des pathogènes dans les phagosomes -> formation
de granulomes
o Syndrome de Chédiak-Higashi : pas de fusion du phagosome avec le lysosome car
problème dans protéines régulant le trafic vésiculaire (mutation du gène CHS1,
chomosome 1)

Tissus lymphoïdes :
- Primaires : développement et maturation des lymphocytes (LB maturent dans MO mais les LT
quittent la MO immatures) -> MO et thymus
- Secondaires : reconnaissance des pathogènes et activation -> ggl lymphatiques, rate, GALT,
appendice, plaques de Peyer, amygdale, BALT (bronches), MALT (muqueuses)

Mouvements et localisation des leucocytes :

- Quand une cellule T naïve sort du thymus (= organe lymphoïde primaire, avec MO), elle va
dans le sang -> nœuds lymphatiques, rate et tissus lymphoïdes des muqueuses (= organes
lymphoïdes secondaires).
o Si rencontre pas d’antigène -> repart par les lymphatiques => Circulent constamment
dans le sang, les vx lymphatiques, les tissus lymphoïdes etc.
o Ce mouvement constant s’appelle la recirculation des lymphocytes. Elle permet de
maximiser la probabilité qu’un lymphocyte spécifique pour un Ag le rencontre (si c’est
le cas : prolifération et différenciation -> bcp d’effecteurs et de cellules mémoire !)

- Chaque type de lymphocyte T (naïf, mémoire ou effecteur) réside dans un endroit spécifique.
Cela se fait par un mécanisme de « code to entry », via les molécules d’adhésion et chémokines
exprimées par les tissus et les cellules :
o Cellules T effectrices : changent l’expression de leurs
molécules d’adhésion et de leurs récepteurs aux
chémokines -> vont dans les tissus infectés par le même
mécanisme que décrit plus haut pour les cellules innées
(-> via sélectines, intégrines et chémokines). De plus, ils
expriment moins des protéines nécessaires pour entrer
dans les tissus lymphoïdes secondaires (ce que font au
contraire les lymphocytes naïfs et mémoire)
o Cellules T mémoire et naïves : expression de HEV (CCR7
et L-sélectine) -> restent dans les organes lymphoïdes
secondaires
- La sortie des lymphocytes T des organes lymphatiques se fait par un gradient de S1P
(Sphingosine 1-Phosphate, un lipide chémoattractant), qui se lie au récepteur S1PR1 sur les LT
o La concentration de S1P est plus grande dans le sang et la lymphe que dans les tissus
lymphoïdes
o Dans le sang, les LT naïfs ont très peu de S1PR1 -> entrent dans les nœuds lymphatiques

Django ROSA, 2017

 o Dans ce tissu, le LT recommence à exprimer des S1PR1 (prend quelques heures -> a le
temps d’interagir avec les cellules présentatrices d’antigènes)
▪ Après ce délai -> retour dans les vx lymphatiques (où plus grande concentration
de S1P)
▪ Si la cellule est activée par un antigène : suppression de la réexpression de
S1PR1 pour quelques jours -> temps pour prolifération et différenciation en LT
effecteur => Réexpression de S1PR1 et sortie dans la lymphe -> sang pour
rejoindre le tissu infecté

Localisation des autres cellules :

- Sang : LB, LT, monocytes, neutrophiles, éosinophiles,
basophiles, plaquettes, erythrocytes
- Tissus : plasmocytes, LT effecteur, cellule NK,
macrophage, cellule dendritique, mastocyte

Hématopoïèse :

- Hématopoïèse très importante : 10^13 cellules par jour !

- L’hématopoïèse se fait à différents endroits selon l’âge :
o Embryon (-> 2 mois) : sac vitellin
o Fœtus : foie -> rate (3-6 mois) -> moelle osseuse (dès 4-5 mois)
o Jusqu’à 5 ans : tous les os ont une activité hématopoïétique
o Adulte : Principalement os courts et plats (sternum, côtes, vertèbres, os iliaques)

• Il existe 3 lignées de cellules hématopoïétiques :

- Lignée rouge :
o Erythrocyte (120 jours), mégacaryocyte (polyploïdes), thrombocytes (10-15 jours)
▪ Erythrocytes sortent de la MO sous forme de réticulocytes -> maturation en
1-2 jours dans le sang
- Lignée lymphoïdes (lymphocytes) :
o Lymphocytes, plasmocytes (qlq jours -> plusieurs années), cellules NK (10 jours, a des
granules)
▪ Lymphocytes T sont immatures en sortant de la MO -> va dans thymus pour
maturation (à la sortie = naïf)

Django ROSA, 2017

 - Lignée myéloïde (myélocytes) :
o Monocytes (1 jour) -> macrophages (qlq jours -> plusieurs années), cellules
dendritiques (plusieurs années), mastocytes (0.5 à 1 an)
o Polymorphonucléaires : Neutrophiles (1 jour), éosinophiles (4 jours), basophiles (3
jours)
▪ Sortent tous matures de la MO

- Les cellules issues de la MO sont très différenciées, produisent peu/ pas de protéines et ne se
divisent pas
o Durant la vie fœtale et juste après la naissance : bcp de progéniteurs et aussi CSH dans
le sang

- Les différentes cellules sanguines se

différencient depuis des cellules souches
hématopoïétiques (marqueur = CD34+)
o Pour la lignée erythro-myéloïde, il existe
un précurseur myéloïde commun qui
peut se différentier en cellule rouge ou
en granulocyte-macrophage
- CSH -> progéniteurs (pas identifiables
morphologiquement) -> précurseurs
(identifiables morphologiquement) -> cellules
matures (qui vont dans le sang)
o Pour prélever les progéniteurs : 2
techniques : aspiration médullaire ou
biopsie ostéo-médullaire

- Les modifications morphologiques pendant la maturation sont (sauf pour les

mégacaryocytes) :
o Diminution de la taille cellulaire, diminution du rapport noyau/cytoplasme, disparition
des nucléoles, disparition de la chromatine
o Mégacaryocyte : endomitose -> double son ADN à chaque fois (-> polypolïdie) puis
production de plaquettes (fragments de cytoplasme qui passent dans le sang)
• Les CSH sont :
o Multipotentes : peuvent régénérer toutes les cellules d’un tissu
o Auto-renouvellement : création de nouvelles cellules et maintiennent leur pool de CSH
o Majoritairement à l’état quiescent

- Division symétrique : 1 cellule donne 2 cellules

identiques (ex : expansion des CSH dans le foie fœtal)
- Division asymétrique : 1 cellule en donne 2
différentes (ex : auto-renouvellement des CH ou
différenciation en 2 cellules filles différentes)

• Niche hématopoïétique :
- Avant la puberté : dans les os creux et plats
- Après la puberté : uniquement dans les os plats
- La niche hématopoïétique est constituée des CSH, diverses cellules (fibroblastes, endothélium,
macrophages, épithélium et adipocytes) et des protéines matricielles -> interaction entre eux
et avec les CSH -> leur permet de se renouveler, proliférer et se différencier
o MEC : diverses protéines produites par les cellules stromales (collagène, fibronectine,
laminine, etc.)

Django ROSA, 2017

 o Cellules stromales : cellules mésenchymateuses/ fibroblastes, cellules réticulaires/
péricytes, cellules des sinusoïdes vasculaires (formés d’une couche d’endothélium
recouverte d’une couche de cellules réticulaires et myofibroblastes allongés),
adipocytes
o Cellules sanguines : Progéniteurs sanguins (feedback négatif sur les CSH),
macrophages (îlots erythroblastiques), mégacaryocytes (sécrétion de facteurs
impliqués dans la quiescence des CSH)

- La niche hématopoïétique contient différentes zones : la niche

ostéoblastique et endothéliale -> pas même type de cellules dans
chacune et pas même concentrations (plus O2 dans l'endothéliale et plus
de Ca2+ dans l'ostéoblastique)
o Dans la niche ostéoblastique : ostéoblastes, CSH quiescentes et
CAR cells (type de cellule stromale qui sécrètent du CXCL12, un
signal de prolifération, de rétention et de survie pour les
progéniteurs hématopoïétiques -> ces progéniteurs ont un
récepteur pour le Clcx12, le CXCR4)
o Niche endothéliale : CAR cells, CSH actives, vaisseaux sanguins

• Îlots erythroblastiques (macrophages + érythroblastes) :

- Les macrophages contrôlent la différentiation de
l'érythroblaste en érythrocyte : le macrophage l'aide à se
différencier (doit perdre son noyau, etc.)
o Se différencient autour du macrophage -> perd son noyau,
qui est phagocyté par le macrophage -> recycle ses
constituants -> sert à la niche
- CSH -> proérythroblaste -> basophile -> polychromatophile
(synthèse d’Hb -> change de couleur) -> oxiphile (acidophile) ->
réticulocyte -> GR

• Myélopoïèse :
- CSH -> myéloblaste -> promyélocyte (1ère à être reconnue sur un
frottis de MO) -> myélocyte (noyau commence à s’encocher) ->
métamyélocyte -> neutrophile (non segmenté -> segmenté)

• Thymus :
- Pour les cellules de la lignée lymphoïde (lymphocytes T et NK cells) :
production dans la MO, puis les cellules vont dans le sang (cellules
immatures) -> thymus -> maturation puis retournent dans le sang vers les tissus lymphoïdes
secondaires (nœuds lymphatiques, rate et GALT)

• Orientation irréversible d’un progéniteur vers une lignée : 2 théories :

- Modèle déterministe (facteurs hors de la cellule -> R): Signaux extracellulaires spécifiques (=
FCH : facteurs de croissance hématopoïétiques) -> R sur cellules correspondantes -> expression
génique -> différenciation
- Modèle stochastique ou probabiliste (facteurs dans la cellule -> orientation selon leur
concentration) : orientation pas influencée par l’environnement cellulaire (FCH uniquement
pour la survie et la prolifération des progéniteurs)
o Facteurs de différentiation : récepteur membranaire (MCSF-R pour les monocytes) ou
facteur de transcription (Pax5 pour les cellules B)

Django ROSA, 2017

Django ROSA, 2017
APP2 : Infection à répétition
Présentation de l'antigène :
- Les antigène reconnus par les TCR sont des petits peptides (8-25 a.a.) produits par la dégra-
dation des pathogènes et de leurs produits. Ces peptides sont présentés à la surface des cel-
lules sur les CMH (complexe majeur d’histocompatibilité)
o NB : les TCR ont une structure similaire aux BCR et Ac mais reconnaissent moins de
structures différentes que ces derniers
- Il existe 2 types de CMH, qui présentent des peptides de 2 types de pathogènes à 2 types de
LT
o NB : les CMH sont exocytosés à la membrane QUE s’ils sont lié à un peptide !
- Les LT ont un co-récepteur (en plus du TCR) : CD4 ou CD8 (selon le type de LT). Ces co-récep-
teurs se lient à un autre endroit du CMH que le TCR

1. Pathogènes intracellulaires (ex : virus) :

- Sont présentés sur les CMH de classe 1, présents sur toutes les cellules (sauf les GR), car toutes
peuvent être infectées par un virus !
o Interaction avec les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques (défense vs infection intracellu-
laire en détruisant la cellule infectée)
- Processing : Le CMH de classe 1 fonctionne avec le compartiment cytosolique (noyau + cytol-
sol) :
o La traduction des ARN en protéines se fait dans le cytosol. Elle donne parfois des pro-
téines incomplètes ou mal repliées -> dégradées et recyclées par le protéasome (com-
plexe protéique)
o Lors d’une infection virale -> production d’IFNγ par les cellules NK -> agit sur les cellules
infectées qui modifient la structure de leur protéasome (production de sous-unités
alternatives) -> immunoprotéasome : production plus rapide de peptides avec une
structure pour se lier au CMH1 favorisée (plus de clivage de résidus hydrophobes et
moins sur les résidus acides) -> dégradation des protéines virales
o Une partie de ces protéines dégradées vont dans le RE en entrant par le TAP (Trans-
porter associated with Antigen Processing, ATP-dépendant), qui transporte des pep-
tides qui se lieront aux CMH1 -> se lient à des CMH 1 -> appareil de Golgi -> exocytose
et complexe peptide : CMH1 à la membrane
▪ Cellules saines : origine des peptides liés aux CMH1 = protéines humaines
(peptides du soi)
▪ Cellules infectées : origine des peptides liés aux CMH1 = protéines virales (et
humaines, les 2 sont présentes) (peptides du non-soi)

2. Pathogènes extracellulaires (ex : bactéries, protéines virales extracellulaires, Ag solubles) :

- Sont présentés sur les CMH de classe 2, présents sur les cellules présentatrices d’antigène
professionnelles (macrophages, cellules dendritiques et lymphocytes B (aussi sur cellules épi-
théliales thymiques et autres cellules (endothéliales et LT si infection)) -> ont des CMH 1 ET 2)
o Interaction avec les lymphocytes T CD4+ helper (défense vs infection extracellulaire
en activant les macrophages (facilite leur activation, phagocytose et sécrétion de cy-
tokines et chémokines -> réponse adaptative) et les LB (production d’Ac de haute afi-
nité))
- Processing : Le CMH de classe 2 fonctionne avec le système vésiculaire (RE, appareil de Golgi,
lysosomes, vésicules d’endo- et d’exocytose)
o Phagocytose par macrophages et cellules dendritiques -> dégradation du pathogène
dans le phagolysosome -> production de peptides
▪ NB : Les LB lient des Ag sur leur BCR -> internalisation et dégradation

Django ROSA, 2017

 o Les vésicules contenant les CMH2 fusionnent avec les phagolysosomes -> les peptides
se lient avec le CMH2 -> va à la membrane
▪ Si pas d’infection extracellulaire : que peptides du soi sur CMH 2
▪ Si infection extracellulaire : peptides du non-soi sur CMH 2
o (Dans RE, le CMH2 ne peut pas se lier aux peptides car le site de liaison est bloqué par
la chaîne invariable -> dans les vésicules, cette chaîne est clivée par CLIP -> OK)
- NB : les mycobactéries (lèpre et tuberculose) exploitent le système vésiculaire pour leur
croissance et réplication
o Leurs protéines n’entrent pas dans le cytosol -> pas de présentation sur CMH1
o Empêchent la fusion du phagosome avec le lysosome -> pas d dégradation et pas de
présentation sur le CMH2

Interaction du complexe peptide : CMH avec le récepteur aux antigènes (TCR) :

- Lors de la liaison au complexe peptide : CMH, le TCR fait des contacts à la fois avec le peptide
et le CMH -> reconnait les deux (l’ensemble peptide : CMH est le ligand du TCR, pas juste le
peptide !)
- La cavité du CMH dans lequel le peptide se lie est formée par 8 brins de feuillets β antiparallèles
sur lesquels reposent 2 hélices α antiparallèles -> peptide entre les hélices => La surface supé-
rieure des hélices et du peptide forme une surface plane, où le TCR se lie
o La partie du peptide qui se lie au CMH est enfouie dans ce dernier -> pas accessible au
TCR, qui se lie à ses chaînes latérales

Structure et polymorphisme des molécules du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) :

- Les deux classes de CMH ont une structure tridimensionnelle semblable.
o NB : Contrairement aux Ig et aux TCR, les CMH ont des sites de liaison qui leur permet-
tent de se lier à plusieurs séquences d’a.a. -> On a pas 1 peptide par CMH (se lient
plutôt à plusieurs peptides avec des caractéristiques communes)

Django ROSA, 2017

 - Les CMH de classe 1 sont composés de :
o 1 chaîne α : chaîne lourde transmembranaire, liée de façon non-covalente à la β2-mi-
croglobuline. La chaîne α possède 3 domaines extracellulaires : α1, α2 et α3
▪ Le site de liaison au peptide est formé par un repli de α1 et α2
▪ Ce site est soutenu par α3 et la β2-microglobuline (qui s’attachent à
la membrane)
▪ α3 lie le co-récepteur CD8
o NB : la chaîne lourde du CMH1 est codée par un gène dans le CMH mais pas
la β2-microglobuline

- Les CMH de classe 2 sont composés de :

o 2 chaînes transmembranaires (α et β) -> chacune a un domaine de liaison au
peptide et un domaine de support (ancré à la membrane)
o Les 2 chaînes sont codées par un gène dans le CMH
▪ Site de liaison au peptide : formé par α1 et β1
▪ Site de liaison au CD4 : β2

- Le site de liaison au peptide est un sillon dans lequel le peptide est maintenu par des liaisons
non-covalentes. Les peptides liés ont des longueurs différentes selon la structure de chaque
type de CMH :
o CMH1 : le peptide est tenu par 2 poches à chaque extrémité du sillon (formé par les
sous-unités α1 et 2) -> longueur limitée (en général 9 a.a.)
o CMH2 : les extrémités du peptide ne sont pas dans des poches -> peuvent dépasser du
sillon (formé par les sous unités α1 et β1) -> longueur plus importantes et variables
que pour le CMH1 (en général 13-25 a.a. mais peuvent être plus longs)

- Les 2 classes de CMH ne lient pas uniquement les peptides mais aussi les co-récepteurs (CD4
et CD8) des LT
o CMH1 : lie le co-récepteur CD8 sur la sous-unité α3
o CMH2 : lie le co-récepteur CD4 sur la sous-unité β2
▪ Ceci permet la spécificité de chaque CMH à un type de lymphocyte T !

• Diversité des HLA :

- Il existe beaucoup de variants génétiques pour les CMH de classe 1 et 2 -> sont différents pour
les peptides qu’ils lient et les TCR qui vont les reconnaître
o Cette différence explique les différences de réponse immune, de susceptibilité à cer-
tains pathogènes, etc.

Django ROSA, 2017

 - CMH = HLA (Human Leucocyte Antigen complex), situé sur le bras court du chromosome 6. Les
gènes qui le codent sont stables (pas de réarrangement comme pour les TCR et BCR). Leur
diversité vient donc de :
o Gènes familiaux : une version du père et une de la mère, qui sont co-dominant (tous
sont exprimés -> CMH des deux parents à la surface de nos cellules)
o Polymorphisme : plusieurs allèles (version du gène) dans la population -> il existe plu-
sieurs isoformes de CMH (= CMH créé par chaque allèle)
- La combinaison des allèles des HLA présent sur le chromosome 6 d’un individu forme
l’haplotype
- Il existe plusieurs CMH de chaque type :
o Classe 1 : 6 isotypes : HLA-A, -B, -C et -E, -F, -G
▪ HLA-A, -B et -C : polymorphiques, rôle = présenta-
tion des Ag aux LT CD8 et former des ligands pour
les cellules NK
▪ HLA-E et G : oligomorphiques (que quelques al-
lèles), rôle = ligands pour cellules NK
▪ HLA-F : intracellulaire, est une chaperonne : récu-
père les CMH à la surface de la cellule qui ont
perdu leur peptide -> les ramène à l’intérieur
o Classe 2 : 5 isotypes : HLA-DM, -DO, -DP, -DQ et -DR
▪ HLA-DP, -DQ et -DR : polymorphiques, rôle = pré-
sentation des Ag aux LT CD4
▪ HLA-DM et -DO : intracellulaires, aident à charger les peptides sur les HLA-DP,
-DQ et -DR

- Dans les HLA de classe 1, le polymorphisme se fait que sur la chaîne lourde (α) car la β2-micro-
globuline est monomorphe
- Dans les HLA de classe 2, le polymorphisme se fait sur les deux chaînes (α et β) pour les HLA-
DP et -DQ et que sur la chaîne β pour HLA-DR
o De façon générale, le polymorphisme est plus important pour les CMH1 que les 2

- Le polymorphisme se fait par des substitutions d’a.a. surtout dans les régions qui lient les pep-
tides ou le TCR (α1 et 2 pour les CMH1 et α1 et β1 pour les CMH2)
o Selon les motifs de liaison au peptide (position 2 et 9 pour les CMH1 et moins défini
pour CMH2) -> différent Ag lié => Plus la séquence d’a.a. est différente entre 2 CMH,
plus ils vont lier des peptides différents

- Les recombinaisons méiotiques se font rarement dans les complexes HLA (2%) -> on hérite du
HLA de génération en génération mais quand même variations (car évolue depuis 10'000 gé-
nérations -> même si que 2%, ça fait pas mal) => Plusieurs milliers d’haplotypes
- Chaque individu possède 2 haplotypes (1 du père et 1 de la mère, car co-dominance) -> plu-
sieurs millions de combinaisons d’haplotypes dans la population humaine !
o Si homozygote (rare ++) : 3 CMH1 (HLA-A, B et C) et 3 CMH2 (HLA-DP, -DQ et -DR)
o Si hétérozygote (majorité des cas) : 6 CMH1 et 16 CMH2
▪ Au total, 12 HLA à la surface de la cellule pour la présentation de l’Ag (2x3 HLA-
A, -B et -C et 2x3 HLA-DP, -DQ et -DR) (mais plus au total (avec les intracellu-
laires et ceux pour les cellules NK))

Django ROSA, 2017

 - La diversité des CMH s’est faite par une sélection via des maladies infectieuses : pour ça que
les variations entre les CMH se regroupent dans les régions de liaisons avec les peptides et les
TCR ! L’avantage d’avoir différents CMH se fait à 2 niveaux :
o Pour un individu : liaison à plus de peptides et reconnaissance par plus de TCR -> plus
de présentation et de réponse (activation de LT) contre une large gamme d’Ag
▪ Avantage à être hétérozygote et d’avoir le plus de CMH différents dans une
population -> sélection balancée
o Pour une espèce : si plus de CMH présents dans l’espèce, il y a plus de chance que des
individus puissent réagir à un nouveau pathogène dans le cas d’une épidémie -> ceux-
ci survivent et les autres meurent => Survie de l’espèce !
▪ Pour cette raison que différentes populations humaines (qui ne sont pas au
même endroit) ont des CMH différents : une nouvelle épidémie tue ceux qui
n’ont pas les bons CMH -> sélection dirigée !

• Gènes HLA :
- Le complexe HLA (4 millions de paires de bases) se trouve sur le bras court du chromosome 6
- En plus des CMH, il code pour d’autres protéines pour le processing et la présentation d’Ag et
est activé par des cytokines (IFN-α, -β et -γ) : l’IFN-γ active un facteur de transcription : CIITA
(MHC class 2 transactivator) -> transcription des gènes du complexe HLA
o IFN-α, -β et -γ : augmentent la production des CMH1 (chaîne lourde et β2-microglo-
buline), de TAP et des sous-unités de l’immunoprotéasome
o IFN-γ : augmente la production des CMH2 (chaînes α et β)

- Le complexe HLA est divisé en 3 régions :

o Région de classe 1 : la plus éloignée du centromère, contient les gènes pour les CMH1
(se retrouvent aussi sur d’autres gènes)
▪ La majorité de ses gènes ne codent pas pour des protéines du système immu-
nitaire et se retrouvent aussi ailleurs car autres fonctions que présentation des
Ag (ex : capture des IgG dans l’intestin, métabolisme du fer, régulation des
cellules NK)
o Région de classe 2 : contient les gènes pour les CMH2 (uniquement ici)
▪ Les gènes pour les chaînes α et β des HLA-DM, -DP, -DQ et -DR sont regroupés
▪ HLA-DO : les gènes pour les chaînes α et β sont séparés par HLA-DM
▪ Région de classe 2 contient aussi des gènes pour le processing et la présenta-
tion des Ag : gènes pour TAP, protéines pour l’immunoprotéasome (LMP2 et
7) et la tapasine
o Région de classe 3 (ou CMH central) : entre les deux autres régions, ne contient pas
de gènes pour les CMH (pas de fonction dans la présentation ou le processing d’Ag)
o NB : le gène codant pour la β2-microglobuline se trouve sur le chromosome 15

Django ROSA, 2017

 • Liaison du complexe peptide : CMH au TCR :
- La surface plane sur laquelle se lie le TCR est formée par
le peptide présenté et le CMH
o Chaque TCR est spécifique pour le COMPLEXE
peptide : CMH (et pas que pour le peptide) =
restriction au CMH
=> Pour qu’un TCR se lie à un complexe peptide : CMH,
il faut à la fois le bon CMH ET le bon peptide (si même
CMH avec un autre peptide ou même peptide avec un
autre CMH : pas de liaison !)

Cross presentation :
- Pour avoir une réponse des LT CD8 cytotoxiques, il faut qu’un peptide viral soit présenté sur
un CMH1 par une APC. Pour qu’une APC puisse présenter un peptide viral sur son CMH1, elle
doit être infectée par le virus -> généralement pas le cas (les APC vont plutôt phagocyter des
particules virales (phagocytose de cellules mourantes ou débris de cellules infectées lysées))
o Peuvent quand même présenter ces peptides sur leur CMH1 (et non pas le 2) grâce à
la cross-presentation (peut starter la réponse = cross-priming)
o La cross-presentation est aussi possible pour les peptides issus de la phagocytose de
cellules néoplasiques (-> peptides présentés sur CMH1 -> CD8 activés et vont élimi-
ner les cellules cancéreuses)
- Mécanisme : dépend :
o Du type d’antigène (viral ou cancéreux)
o De la sous-population de cellules dendritiques (DC plasmacytoïdes, produisent IFN-1)
o Des récepteurs à la surface des cellules dendritiques (lectine, scavenger, mannoseR,
IgG-FcR, TLR)
- Une fois que l’Ag a été phagocyté, il doit être mis en contact avec des CMH1 : différentes hy-
pothèses :
o Passage des Ag de l’endosome dans le cytoplasme -> destruction par le protéasome -
> formation de peptides qui passent dans le RE par TAP -> liaison au CMH1
o Ag dans le cytoplasme -> protéasome puis retour dans une vésicule issue du RE qui
contient TAP et CMH1
o Passage des Ag de l’endosome vers le cytoplasme -> destruction par les protéasomes
-> peptides -> entrent par TAP dans la vésicule par laquelle le CMH1 va être exocyté
o Fusion du phagolysosome (contenant des protéases ayant dégradé l’Ag) avec le RE
o Cross-dressing : transfert des CMH1 : peptides de la membrane d’une cellule mou-
rante à l’APC

Django ROSA, 2017

 - Importance de la cross-presentation :
o Vaccins : tous les vaccins non-réplicants (ex. : capsules virales/virus inactivés/frag-
ments de virion sur membrane de synthèse, Ag viraux en solution) qui stimulent les
LT CD8 doivent ê cross-présentés
o Transplantation : reconnaissance indirecte des Ag d’histocompatibilité dans les tissus
incompatibles : phagocytose des Ag du greffon, puis présentés sur CMH de classe I
pour que le greffon soit attaqué par des LT CD8 cytotoxiques.
o Tolérance périphérique: cross-tolerance: prise d’autoAg par des APC, cross-presenta-
tion à des CD8 auto-réactives, mais comme Ø activation de l’APC par pathogènes/in-
flammation, Ømolécules de costimulation -> anergie du LT auto-réactif

Thymus :
• Anatomie :

- Situation : médiastin antéro-supérieur, derrière le manubrium sternal

- Aspect : structure bilobée de 5x4x1 cm, couleur rouge chez l’enfant (très vascularisé) puis de-
vient progressivement grisâtre
- Vascularisation :
o Artérielle :
▪ A. trabéculaire (issue de l’artère thoracique interne)
▪ Branches de l’a. thyroïdienne inférieure
o Drainage veineux :
▪ V. thyroïdienne inf.
▪ V. thoracique interne
▪ V. brachiocéphalique G
o Drainage lymphatique : ggl des lymphocentres médiastinal antérieur transverse et
thoracique interne
- Fonction : « production » de lymphocytes matures, développement de la défense spécifique
cellulaire et protection contre l’auto-immunité : sélection et maturation des LT
o NB : pas impliqué dans la recirculation des lymphocytes (= organes lymphoïdes secon-
daires) et ne reçoit pas de lymphes depuis d’autres tissus (seul moyen pour y arriver =
sang)
- Développement et involution : Le thymus est complètement développé avant la naissance.
Un an après la naissance, il commence à dégénérer (mais taille max à la puberté ?) (Du tissu
adipeux remplace progressivement les thymocytes) -> = involution du thymus (atrophie phy-
siologique) -> forme ensuite le tissu adipeux restrosternal
o 15g à la naissance -> 35g à la puberté -> 25g à 20 ans, <15g à 60 ans et <6g à 70 ans
o La diminution de la production de LT n’a pas d’effet sur l’immunité (idem pour thymec-
tomie) car quand le répertoire de LT matures est établi, ces cellules vivent longtemps
ou s’auto-renouvellent (contrairement au répertoire de LB, à courte durée de vie et
constamment renouvellé)

Django ROSA, 2017

 • Histologie :

- Le thymus est organisé en lobules et contient un cortex (périphérie, plus dense) et une médulla
(centrale, moins dense) :
- Il contient des thymocytes (= LT immatures) qui se trou-
vent dans un réseau de cellules épithéliales (= stroma
thymique). Avec d’autres cellules, elles forment :
o Le cortex : dérive de cellules de l’ectoderme (em-
bryo) et contient : thymocytes immatures, cel-
lules épithéliales corticales, cellules dendritiques
et macrophages
o La médulla : dérive de cellules de l’endoderme et
contient : des thymocytes matures, des cellules
épithéliales médullaires, des cellules dendri-
tiques et des macrophages
▪ Fonction des macrophages : phagocy-
tose des thymocytes qui n’ont pas ma-
turé
▪ Corpuscules de Hassall : site de destruc-
tion cellulaire (dans la médulla)
- Pendant le développement, les cellules de l’ectoderme et de l’endoderme forment le cortex
et la médulla -> colonisées par des cellules progénitrices de la MO qui donnent les thymocytes
et les cellules dendritiques

Développement des lymphocytes T :

- Contrairement au LB qui réarrangent leurs gènes dans la moelle osseuse, les précurseurs des
LT quittent la MO pour aller dans le thymus -> réarrangent leurs gènes pour le TCR ici. Trajet :
o MO -> précurseur des LT -> thymus -> LT matures -> organes lymphoïdes secondaires
-> retour dans le sang via la lymphe
- Les cellules progénitrices qui arrivent au thymus ne sont pas encore engagées dans la lignée
des LT -> toujours expression de CD34 (=> CSH).
- Elles entrent dans le thymus entre le cortex et la médulla. Durant leur différenciation, elles se
déplacent :
o A travers le cortex jusqu’à la région subcapsulaire
o Reviennent ensuite vers le centre : cortex externe -> interne -> médulla
- Quand elles arrivent dans le thymus, les précurseurs interagissent avec les cellules stromales
thymiques -> signaux cellulaires : IL-7 -> se fixe sur les récepteurs des précurseurs CD34 ->
division et différenciation
o Après une semaine : perte du CD34 et deviennent des thymocytes (-> engagées dans
lignée des LT) -> expression de CD2 et CD5 (= molécules d’adhésion propres aux LT)
▪ Les thymocytes ont un récepteur transmembranaire Notch-1 à leur surface ->
interagit avec des ligands sur les cellules épithéliales thymiques -> clivage de
Notch-1, dont la partie intracellulaire agit comme un facteur de transcription
pour les gènes nécessaires au développement des LT
=> Se fait tout au long de la différenciation des LT : Notch-1 est nécessaire
pour leur différenciation et les maintient sur la voie de différenciation en LT
(et empêche qu’ils aillent sur celle des LB) (Notch-1 est l’équivalent de Pax-5
pour les LB)
o Toujours pas de TCR -> commencent à réarranger leurs gènes
o Pas d’expression de CD4 ni de CD8 => Thymocytes double-négatifs

Django ROSA, 2017

 - Les thymocytes double-négatifs sont les précurseurs des deux lignées de LT : Les LT α:β (majo-
ritaires) et les LT γ:δ :
o Les thymocytes double-négatifs réarrangent leurs chaînes γ, δ et β en même temps :
compétition entre les chaînes :
▪ Si un récepteur fonctionnel γ:δ est formé avant une chaîne β fonctionnelle ->
prend le CD3 dans le RE (= molécule pour partir du RE et être inséré dans la
membrane) -> le précurseur devient un LT γ:δ et sort du thymus
▪ Si une chaîne β fonctionnelle est formée avant un récepteur γ:δ, elle est incor-
porée dans une protéine, le complexe pré-TCR : la chaîne β est couplée avec
pTα dans le RE (comme une chaîne α mais invariable) -> prend le CD3 => For-
mation du complexe pré-TCR, qui s’intègre dans la membrane
o Dans ce cas : arrêt du réarrangement (dégradation de RAG-1 et -2 et exclusion allélique
de l’autre chaîne β) et prolifération cellulaire. La cellule exprime alors les co-récep-
teurs CD4 et CD8 => Thymocyte double-positif
▪ Une fois ce stade atteint : réarrangement de la chaîne α ET réarrangement des
chaînes γ et δ -> nouvelle compétition :
• Si récepteur α:β formé en premier -> lignée α:β -> sélection positive
et négative (= éducation thymique)
• Si récepteur γ:δ formé en premier -> lignée γ:δ -> sortie du thymus
o NB : Les LT γ:δ ne reconnaissent pas un peptide sur un CMH mais des protéines en-
tières (surtout phosphoantigènes, sur les cellules tumorales) -> pas besoin d’être édu-
quées donc quittent directement le thymus
o Les cellules qui ne parviennent pas à faire de réarrangement pour produire un TCR
fonctionnel meurent par apoptose => Phagocytosées par les macrophages (arrive pour
98% des LT, que 2% sont viables !!!)

• Education thymique : Uniquement pour les LT α:β double-positifs !

- Le réarrangement génique donne naissance à de nombreux TCR, capables de reconnaître
beaucoup de complexes peptides : CMH différents. Toutefois, la majorité des TCR produits ne
sont pas fonctionnels (ne reconnaissent pas de CMH -> 98% des cas). Pour les sélectionner :
éducation thymique !

- Sélection positive : but : sélection des LT capables de reconnaître des peptides présentés par
un CMH 1 ou 2 (que 2% des TCR produits !)
o Se fait dans le cortex du thymus : les cellules épithéliales thymiques (=
mTEC, dans le cortex) forment un réseau de processus cellulaires qui en-
veloppent et font des contacts avec les thymocytes double-positifs
o Elles présentent des complexes de peptides du soi lié à des CMH 1 et 2 à
ces régions de contact (1 CMH peut présenter 10'000 peptides du soi dans
le thymus -> si hétérozygote : 12 CMH x 10'000 = 120'000 complexes peu-
vent être présentés aux TCR) :
▪ Si pas de contact -> nouveau réarrangement de la chaîne α ->
nouveau TCR et nouvel essai (se fait pendant 3-4 jours) => Si ne
marche toujours pas : pas de signal de survie -> apoptose -> pha-
gocytose par macrophages
▪ Si un complexe peptide : CMH est lié par un TCR dans les 3-4 jours -> signal de
survie -> dégradation de RAG (pas de nouveau réarrangement -> exclusion al-
lélique (pas de nouvelles chaînes produites)) -> le thymocyte continue sa ma-
turation

Django ROSA, 2017

 o Selon le CMH (1 ou 2) que le thymocyte a reconnu, il n’exprime plus qu’un seul co-
récepteur -> Devient un thymocyte simple-positif
▪ Si reconnaît un peptide sur un CMH1 -> CD8 (et CD4 plus exprimé)
▪ Si reconnaît un peptide sur un CMH2 -> CD4 (et CD8 plus exprimé)
o Aboutit à l’initiation d’un programme d’expression génique propre à chacun de ces 2
types cellulaires (CD4 -> helper et CD8 -> cytotoxique)

- Sélection négative : but : éliminer les thymocytes simple-positifs qui se lient trop fortement
au complexe peptide du soi : CMH du soi (car potentiellement autoréactif = activés par pep-
tides du soi sur un CMH de cellules saines)
- Se fait dans la médulla du thymus par plusieurs cellules, mais principalement par les cellules
dendritiques et les macrophages (origine = MO). Ces cellules peuvent présen-
ter des peptides dérivés des protéines formées dans tout le corps sur leur
CMH1. Elles acquièrent ces peptides :
o Par phagocytose d’autre cellules et de protéines solubles
o Grâce à un facteur de transcription : AIRE (AutoImmune REgulator) ->
ce facteur permet aux cellules épithéliales thymiques de produire des
protéines exprimées que par quelques types cellulaires dans le corps
(ex : insuline, que par cellules β du pancréas). Comme ces cellules ont
une durée de vie courte, elles transfèrent ces Ag aux cellules dendri-
tiques dans le thymus (résidentes ou migrantes) qui les présentent en-
suite aux LT pour la sélection négative
- La sélection négative se fait selon l’affinité du TCR pour les Ag du soi :
o Si le TCR d’un thymocyte simple-positif se lie trop fortement au complexe peptide du
soi : CMH 1 de ces cellules -> signifie que réagit à des peptides du soi -> apoptose et
phagocytose par les macrophages
o Si liaison modérée : signal de survie et de maturation -> entre dans la circulation

- La sélection négative dans le thymus permet la tolérance centrale, mais il existe aussi des mé-
canismes de tolérance périphérique (pour les LT auto-réactifs qui auraient échappé à la sélec-
tion négative dans le thymus) :
o Un LT autoréactif qui se lie à un complexe CMH : peptide du soi d’une APC sans pré-
sence d’infection (donc sans co-stimulation (signal 2)) va recevoir un signal qui l’inac-
tive ou l’active et le tue (= mort cellulaire induite par activation)
▪ NB : Les maladies autoimmunes sont dues à des effets génétiques et environ-
nementaux : certains LT autoréactifs ne sont pas détruits dans le thymus puis
vont dans les OLS -> rencontrent une cellule dendritique -> signal 1 sans signal
2 -> anergie. Si une inflammation a lieu, des cellules dendritiques présenteront
un signal de co-activation (car danger) ET des Ag du soi -> activation des LT
autoréactifs -> maladie autoimmune !
o Certains LT CD4 (les CD4 regulator, = Treg) permettent d’inactiver les CD4 autoréac-
tifs : les Treg ont des récepteurs pour des Ag du soi et expriment CD25.
▪ Quand se lient à un CMH2 présentant un Ag du soi sur une
APC, ils inactivent les CD4 autoréactifs liés à la même cellule
présentatrice d’antigène grâce au facteur de transcription
FoxP3, qui permet la formation de TGF-β : contactent l’autre
cellule -> production de cytokines -> inhibition de l’activation,
de la différenciation et de la prolifération du LT CD4
▪ Un des mécanismes principaux de protection contre les cel-
lules autoréactives !

Django ROSA, 2017

Activation des lymphocytes T :
- Les lymphocytes T sont activés en périphérie par des cellules présentatrices d’an-
tigènes (via le complexe peptide : CMH), dont les principales sont les cellules
dendritiques :
o En absence d'infection, les cellules dendritiques patrouillent à l'état
inactif -> grande capacité de phagocytose mais ne peuvent pas activer
les LT (car que signal 1)
o Pour s’activer, elles doivent reconnaître un danger (PAMP ou DAMP)
via leur PRR. Une fois activées, elles n’ont plus de capacité de capture
d’Ag (-> plus de phagocytose ou endocytose) mais elles expriment
des molécules de co-stimulation -> elles peuvent alors donner les si-
gnaux 1 et 2 aux LT et les activer !
o Les signaux de co-stimulation sont les
protéines B7 (CD80 et CD86, aussi appelés
B7.1 et B7.2)
o Les molécules B7 se lient au CD28 du LT
-> signal 2 et formation d’une synapse im-
munologique => activation du LT -> ex-
pansion clonale et différenciation en fonc-
tion des cytokines présentes dans le mi-
lieu (pour les CD4)

Déficits immunitaires engendrés par l'absence de lymphocytes T :

- Les cellules de la lignée lymphoïde (lymphocytes T et B -> plasmocytes

et cellules NK) dépendent des cytokines pour leur différenciation (Les
cellules B et T ont des récepteurs à l’IL-7)
- La chaîne IL2Rγ est présente dans 5 récepteurs aux IL (2, 4,7, 9 et 15) :
quand elle est activée, elle interagit avec Jak3 (kinase) -> signaux
intracellulaires et différenciation des cellules lymphoïdes

- Les cytokines importantes pour l’hématopoïèse sont :

o SCF (Stem Cell Factor) -> CSH, progéniteurs et mastocytes
o IL7 -> lymphopoïèse (cellules T et B) => R avec chaîne IL2Rγ ->
touché si SCID
o IL15 -> cellules NK => R avec chaîne IL2Rγ -> touché si SCID
o GM-CSF -> différenciation myéloïde, DC
o M-CSF -> monocytes/ macrophages
o G-CSF -> neutrophiles
o IL5 -> éosinophiles
o TPO (thrombopoïétine) -> CSH, mégacaryocytes -> plaquettes
o EPO -> erythrocytes (dans le rein, appareil juxtaglomérulaire détecte la PO2 -> si trop
basse : EPO -> Va dans les organes lymphoïdes primaires (os) -> augmente la production
de globules rouges -> PO2 augmente)
- Ces IL sont utiles pour le développement de différents précurseurs des cellules immunitaires -> Si
les récepteurs sont touchés, pas de signaux -> pas de développement

Django ROSA, 2017

 - SCID :
- Les lymphocytes T ont un rôle central dans l’immunité adaptative. Si atteintes : infections
récurrentes par différents pathogènes (plus que si problème avec lymphocytes B).
- Une déficience en lymphocytes T se nomme SCID (Severe Combined Immune Deficiency) : les
patients n’ont pas de réponse des anticorps dépendants des LT ni de réponse immune
cellulaire. Le SCID peut avoir différentes origines. Ex :
o SCID-X (lié à l’X) : Le chromosome X encode la chaîne commune γ, qu’on retrouve dans
plusieurs récepteurs aux IL (IL-2, 4, 7, 9 et 15) -> phénotype très sévère (survie que si
TTT)
▪ Analyse sanguine : Pas de lymphocytes T mais B présents (mais pas
fonctionnels)
o Atteinte de RAG-1 et RAG-2 : ont un rôle dans le réarrangement des gènes pour les
TCR et les Ig (permettent de former la boucle d’ADN en se liant aux séquences de
reconnaissances (RSS) autour des régions V, D et J de l’ADN -> rapprochent les
éléments qui vont former les récepteurs) -> si pas présents : pas de production des
récepteurs -> pas de survie cellulaire (sélection positive) -> SCID
▪ Analyse sanguine : Pas de lymphocytes T ni de lymphocytes B

- Traitement du SCID : greffe de CSH :

o Sources de CSH : Moelle osseuse, cytaphérèse (CSH mobilisées par G-CSF : agit sur leur
niche, qui les retient moins), sang de cordon ombilical
o On donne ensuite un TTT aplasiant au PT 7-10 jours avant la greffe pour éliminer son
système hématopoïétique (pour que les cellules greffées prennent leur place)
o Les CSH sont ensuite administrées par perfusion et rentrent dans les os car sont attirées
par le CXCL12 (par les CAR de la MO) : quand les cellules passent par les os, elles sont
attirées dans la moelle par ce facteur

- Autre : thérapie génique :

o On récupère des CSH CD34+ déficientes (du PT, par ponction de MO)
o On met le gène γc sain dans un rétrovirus ou un lentivirus, qu’on met en contact avec les
cellules du PT -> les rétrovirus l'insèrent dans les cellules à réparer -> expriment les
récepteurs aux IL -> réintroduites dans le PT -> soigné !

Django ROSA, 2017

APP3 : Perte de dialogue :

Récepteurs des cellules B :

- Les récepteurs des cellules B sont des anticorps ancrés à leur membrane plasmique au
niveau C-terminal -> Quand différenciation en plasmocytes : les sécrètent

• Structure :
- Les anticorps sont formés de 2 paires de chaînes identiques :
o 2 chaînes lourdes (H), reliées par un pont disulfate
o 2 chaînes légères (L), chacune liées à une chaîne lourde par un pont di-
sulfate
o Chaînes accessoires : Igα et Igβ -> transmettent les messages intracellu-
laires quand le BCR lie son ligand
- Le pied du Y et la partie proximale des 2 bras est la région constante (ou C)
o Varie selon l’isotype : 5 types de chaînes lourdes constantes : α, δ, γ, ε
et μ -> IgA, IgD, IgE, IgG et IgM
o Pour la chaîne légère, 2 types : κ et λ -> pas de différence fonctionnelle
mais 1 Ac a soit l’une, soit l’autre (2/3 ont des κ et 1/3 des λ)
- Partie entre les 2 bras du Y = hinge region (= région charnière) -> flexible -> per-
met d’ajuster l’écartement des 2 bras pour mieux lier les antigènes
- Au bout de chaque bras du Y : antigen binding sites -> sont au bout des régions
variables (région V), constituées par une chaîne lourde (VH) et une chaîne légère
(VL) : diffère dans chaque LB pour lier bcp d’Ag différents !
o Dans chaque domaine V, on trouve 3 régions hypervariables (= « vrai »
antigen binding site), touchant l’épitope (= partie de l’Ag touchée par
l’Ac)
o L’épitope peut être peut être glucidique, protéique, inorga-
nique (métaux) -> si c’est un peptide, il peut être :
▪ Linéaire (constitué de plusieurs a.a. à la suite dans
le polypeptide)
▪ Conformationnel (a.a. qui ne sont pas à la suite,
mais mis à côté lors du repliement conformation-
nel)

• Génération de la diversité :
a. Génétique structurelle :
- Les gènes des Ig ont 3 localisations chromosomiques :
o Locus des chaînes lourdes (α, δ, γ, ε et μ) : chromosome 14
o Locus des chaînes légères κ : chromosome 2
o Locus des chaînes légères λ : chromosome 22
- Des segments différents de gènes codent pour les régions C et les régions V :
o Régions C : gènes « normaux » : succession d’exons et d’introns, prête à être transcrite
telle-quelle -> loci C
o Régions V : les segments V (Variable), J (Joining) et D (Diversity) dans les chaînes
lourdes doivent être réarrangées avant de générer des exons transcriptibles (car sous
la forme germline (avant que réarrangement), ce segment d’ADN est trop long ->
dégradé avant que lecture par ribosomes. Même si ce segment d’ADN est présent
dans toutes les cellules, il est exprimé que dans les LB et LT matures car sont les
seules à pouvoir le réarranger)

Django ROSA, 2017

 b. Réarrangement génique : dans la MO
- Les segments V, D et J subissent un processus irréversible de recombinaison pendant le déve-
loppement des LB dans la MO : la recombinaison somatique :
o 1 segment de chaque type (V, D, J) sélectionné -> les 2 (VL = chaîne légère) ou 3 (VH =
chaîne lourde) sont assemblés -> forment une séquence d’ADN codant pour la région
V de la chaîne
▪ Pour les chaînes légères : 1 seule recombinaison (pour amener un segment V
et un segment J ensembles)
▪ Pour les chaînes lourdes : 2 recombinaisons (une pour amener D et J en-
sembles et une pour amener V et DJ ensembles)
- D’une fois que le gène est réarrangé -> production d’un BCR/TCR qui est testé (dans la MO ou
le thymus selon si LB ou LT) -> si reconnaît un ligand : signal de survie et sinon, mort cellulaire
-> que les LB ou LT exprimant un BCR/ TCR fonctionnel survivent !

c. Mécanismes du réarrangement génique :

- Enzymes qui coupent et recollent l’ADN : les V(D)J recombinases :
o Synthétisées sous cette forme QUE dans les LB car expression des Recombinant-Acti-
vating Genes : RAG-1 et RAG-2
o Sur les segments V, D et J, présence de RSS (Recombination Signal Sequence : du côté
3’ des segments V, du côté 5’ des segments J et des 2 côtés des segments D) -> les RSS
permettent le recrutement des RAG

Django ROSA, 2017

 - Fonctionnement des RAG : excisent le morceau d’ADN entre les 2 bouts à rejoindre (qui sont
choisis de manière aléatoire -> = diversité combinatoire)
o Ex : pour une chaîne légère, une RAG reconnaît un RSS sur un segment V et une autre
RAG un RSS sur un segment J -> les 2 RAG se rejoignent -> coupent ce qu’il y a entre
les deux (qui forme un segment circulaire (= signal joint), qui sera dégradé).

- En coupant, les RAG laissent un bout libre ± aléatoire -> 1er niveau de génération de diversité
jonctionnelle. Par la suite, les bouts libres des segments V et J vont être « collés » par un pro-
cessus de rejoignement non-homologue. Mécanisme :
o La TdT (Terminal déoxynucléotidyl Transferase) ajoute des nucléotides aléatoires sur
les 2 brins (= nucléotides N : Non-templated/Non-encoded in germline DNA)
o Les 2 brins se lient par complémentarité (créée de manière aléatoire : quelques nu-
cléotides se correspondent -> liaison) -> les nucléotides non-complémentaires sont
enlevés par une exonucléase
o Les « trous » sont comblés par une ADN-polymérase, qui ajoute les nucléotides cor-
respondants -> formation du coding joint !

- La variabilité se fait par :

o Diversité combinatoire : selon l’arrangement des segments V, D et J -> 2x106 possibili-
tés
o Diversité jonctionnelle : selon la région de jonction produite -> 3x107 possibilités
▪ Ce sont les 3 coding joints (V-J, J-D et D-C) qui forment les 3 domaines hyper-
variables !
o Au total : possible de créer > 1013 Ac (BCR et TCR) différents !
▪ 2/3 de ces jonctions forment un codon STOP prématuré -> récepteur non-
fonctionnel et mort de la cellule !

d. Exclusion allélique :
- Permet qu’uniquement un modèle de chaîne lourde et de chaîne légère soit exprimés sur une
cellule B -> chaque cellule B est spécifique à un seul Ag
o Lorsqu’un chromosome 2, 22 ou 14 (chaînes légères/ chaînes lourdes) a fini son réar-
rangement, l’autre est bloqué -> son allèle est exclu !

• Isotypes :
- L’isotype d’un anticorps est déterminé par sa chaîne lourde -> 5 modèles (cf. plus haut)
- Chaque isotype a une structure et des propriétés différentes -> sécrété préférentiellement
dans une réponse adaptée à un pathogène déterminé

Django ROSA, 2017

 • Etapes de du réarrangement du BCR :

1. Cellule Pro-B précoce : réarrangement de la chaîne lourde : segments D-J

2. Cellule pro-B tardive : réarrangement de la chaîne lourde : segments V-DJ
o Si fonctionne -> cellule pré-B
o Si fonctionne pas -> réarrangement V-DJ sur le second chromosome (apoptose si marche
pas)
3. Cellule pré-B : réarrangement de la chaîne
légère : gène κ sur le premier chromosome
o Si fonctionne -> cellule B immature
o Si fonctionne pas -> réarrange κ sur le se-
cond chromosome
o Si fonctionne pas -> réarrange λ sur le
premier puis le second chromosome (si
les 2 ne marchent pas -> apoptose)
- NB : comme pour les LT, il y a une sélection
positive et négative pour les LB (se fait dans
la MO)
4. Cellule B immature : arrêt du réarrangement
(exclusion allélique)
o Expression d’un type de chaîne lourde
(selon les besoins) et d’un type de chaîne légère (selon quel gène (κ ou λ) a fonctionné)
o A ce stade : Un VDJ (qui donne sa spécificité au BCR) lié au premier C (δ et μ -> IgM et IgG)

- La cellule B immature sort ensuite de la MO dans la lymphe et le sang -> organe lymphoïde
secondaire, où rencontre cellule dendritique folliculaire et LTfh (cf plus loin)
o LB immatures : IgM > IgD
o LB matures naïfs : IgD > IgM

- Mécanismes d’exclusion des autoréactifs :

o Dans MO (tolérance centrale) : apoptose ou édition du récepteur
o En périphérie (tolérance périphérique) : anergie, apoptose, exclusion folliculaire

• Hypermutation somatique et switch isotypique (dans les organes lymphoïdes secondaires) :

- Se font les deux grâce à l’enzyme AID (Activation-Induced cytidine Deaminase enzyme), qui est
exprimée que dans les LB en prolifération après une stimulation par un Ag
o Catalyse la transformation de deoxycytosine (C) en deoxyuracyl (U) pendant la répli-
cation de l’ADN des cellules B (pendant leur prolifération)
▪ Entraîne une mutation : transformation de segments CG en TA => Base de l’hy-
pervariabilité dans les régions V
▪ Processus aléatoire -> seuls les BCR ayant une affinité plus haute que celui qui
a été sélectionné à la base sont gardés (compétition)

Les LB matures naïfs (stockés dans les organes lymphoïdes secondaires) n’expriment que les gènes δ
et μ -> n’ont que des IgM et IgD (seuls types d’Ig pouvant être exprimés simultanément)
▪ Les gènes δ et μ sont à la suite de ceux de la région V -> transcrits d’un seul
coup avec la région VH (avant le switch isotypique)

Django ROSA, 2017

 - Switch isotypique (DANS LES ORGANES LYMPHOÏDES SECONDAIRES) : se fait par réarrange-
ment génique lors de la réponse immune :
o Dans les régions switch des régions constantes (C) :
beaucoup de paires GC -> AID provoque la rupture des 2
brins d’ADN (par erreur des mécanismes de réparation) -
> on excise le segment d’ADN entre le gène de la chaîne
lourde et celui de la région VH -> se retrouvent à la suite
et sont transcrits ensemble -> switch isotypique !
o Régions C, dans l’ordre : μ -> δ -> γ -> ε -> α

Récepteurs des cellules T : le TCR :

• Structure :
- Le TCR est composé de 2 chaînes : une chaîne α (lourde) et une chaîne β (légère), liées
par des ponts disulfures (ou chaînes γ et δ selon le type)
- Chaque chaîne est constituée de 3 domaines :
o Un domaine transmembranaire (C-term)
o Un domaine constant
o Un domaine variable (N-term) -> antigen binding site (spécifique à un Ag) au
bout de ce domaine)
- Associées à des chaînes accessoires -> transmettent les signaux intracellulaires quand le
TCR a lié son ligand

• Formation :
- Emplacement :
o Chaîne α : chromosome 14 (segments V et J)
o Chaîne β : chromosome 7 (segments V, D et J)

- Le réarrangement génique des régions variables du TCR se

fait pendant le développement de la cellule T dans le thy-
mus. Mécanisme semblable à celui des BCR :
o RAG reconnaissent RSS -> excision des morceaux
d’ADN -> TdT met des nucléotides -> complémenta-
rité et exonucléase enlève les non-complémen-
taires -> ADN-polymérase met ce qui manque
- Comme pour les BCR, la partie liée à la membrane (cons-
tante) est la même dans tous les LT et la partie qui lie le li-
gand (variable) est différente dans chacun
- NB : en cas de défaut génétique des protéines du complexe RAG, SCID (si absence totale, car
pas de réarrangement -> pas de production de BCR/ TCR -> pas de signal de survie) ou syn-
drome d’Omenn (absence partielle)

Django ROSA, 2017

Maturation des lymphocytes B :
- Après avoir quitté la MO, les LB circulent entre le sang, les organes lymphoïdes secondaires et
la lymphe. L’étape finale de la maturation des LB se fait dans les OLS (ganglion lymphatique,
rate, plaques de Peyer, etc.)
- Dans les organes lymphoïdes secondaires, des cellules sécrètent des chémokines pour attirer
les LB dans la zone des cellules T :
o Les cellules stromales sécrètent CCL21 -> se lie au récepteur CCR7 sur LB
o Les cellules dendritiques folliculaires sécrètent CCL21 et CCL19
- Les LB passent alors à travers les veinules à haut endothélium de l’OLS -> entrée dans le gan-
glion (cortex, zone des cellules T).
- Elles sont ensuite attirées dans la zone des cellules B, où elles rejoignent les follicules lym-
phoïdes primaires sous l’action de CXCL13, une chémokine sécrétée par les cellules dendri-
tiques folliculaires.
o Les follicules lymphoïdes primaires sont constitués de LB entremêlés dans un réseau
formé par les dendrites des cellules dendritiques folliculaires (=CDF ; Attention : ori-
gine ≠ hématopoïétique mais stromale -> se différencient en CDF par l’action de cyto-
kines faites par les lymphocytes, dont la lymphotoxine)
o L’interaction LB-CDF est mutuellement bénéfique :
▪ Les CDF donnent aux LB des signaux de survie et de maturation (dont BAFF (B-
cell Activating Factor), produit par différentes cellules du ganglion) -> l’inté-
raction avec les CDF et les cytokines permettent aux LB de maturer (devient
mature naïf)
▪ Les LB permettent de maintenir l’intégrité des CDF grâce à une protéine de
surface, la lymphotoxine (ressemble à TNF-α)

- La production de LB par la MO est très importante (2.5 x 109 par jour -> que 30 milliards vont
dans le sang (BCR fonctionnel)) -> ces BCR immatures sont en compétition avec les LB matures
pour avoir accès aux follicules primaires
o Les LB immatures vivent que quelques jours si n’ont pas accès aux follicules (pour de-
venir matures naïfs) (la survie des LB matures naïfs dépend de passages réguliers dans
les follicules primaires des OLS (pour avoir des signaux de survie))
o Les LB matures naïfs ont une demi-vie de 100 jours (si ne rencontrent pas leur Ag ->
apoptose ou deviennent anergiques -> ne peuvent plus atteindre le follicule sous cette
forme -> restent à la frontière entre les follicules et la zone des cellules T -> apoptose)

Django ROSA, 2017

 - Les CDF servent de dépôts d’antigènes intacts, qui pourront réagit avec
les BCR dans les follicules primaires (les CDF sont parfaites pour ce rôle
car ont une grande surface -> beaucoup de particules piégées dans leurs
dendrites et ne sont pas des phagocytes -> Ag maintenu intact à leur
surface)
o Les CDF lient les Ag par leurs récepteurs au complément : CR1
(qui se lie à C3b, lui-même fixé à l’Ag) et CR2 (qui se lie à C3d) ->
les gardent à leur surface
o Un autre type de cellule a un rôle semblable : ce sont les macro-
phages des sinus sous-capsulaires (faible activité phagocytique
et expriment CR1 et CR2 -> gardent les Ag à leur surface)

- Si un LB rencontre un Ag spécifique à son BCR sur les macrophages ou

les CDF, il exprime CD69 -> pas d’expression de S1P (rappel : protéine chimiotactique dans le
sang) et reste dans le ganglion pour se différencier
o Si les LB n’en rencontrent pas : expression de S1P -> se détachent des CDF, sortent du
ganglion par la lymphe et continuent à circuler
- Si le LB reconnaît un Ag sur son BCR -> endocytose et dégradation -> liaison à un CMH2
o Expression du récepteur CCR7 sur le LB -> se lie à CCL21 et CCL19 et migre à la frontière
entre la zone B et la zone T, où il peut interagir avec les lymphocytes Tfh :

- Les lymphocytes Tfh aident les LB à produire des Ac contre les pathogènes : après avoir été
activés par les Ag présentés par une cellule dendritique dans la zone T, ils diminuent leur ex-
pression de CCR7 -> se rapprochent de la zone B
o Le TCR screene les CMH2 des LB -> si reconnaît le complexe peptide : CMH -> liaison
(NB : le LB et le Tfh reconnaissent donc des épitopes différents du même Ag. Pour le
LT : épitope = peptide/ pour le LB : épitope peut être de différent type)
o Après la liaison, Tfh produit du CD40 ligand, qui se lie au CD40 du LB -> Activation du
NFκB dans le LB -> transcription d’ICAM-1 (molécule d’adhésion), qui se lie à des inté-
grines (LFA-1) sur le Tfh
o Réorganisation du cytosquelette et de l’appareil de Gogli du LT -> sécrète des cyto-
kines de façon précise vers le LB !

- Quand les cellules T et B sont liées, elles migrent dans le cordon médullaire :
o Les deux cellules se divisent pendant quelques jours
o Les LB peuvent alors sécréter des IgM
o Certains LB restent dans les cordons médullaires et se différencient en plasmocytes
grâce à IL-5 et IL-6 (sécrétées par Tfh) -> permettent l’expression de BLIMP-1 par le LB,
qui inhibe les gènes pour la prolifération et augmente la production d’Ig => Change-
ments morphologiques (plus de cytoplasme, de RE, etc.)
- D’autres LB migrent avec leur LT pour retourner dans le follicule primaire :
o Les CDF sécrètent IL-6, IL-15, 8D6 et BAFF -> divisions rapides des LB, qui deviennent
des centroblastes
o Les Tfh se divisent aussi, produisent des cytokines et interagissent avec le CD40 des LB
grâce à CD40L => Active AID dans les LB -> hypermutations et switch isotypique !
o Les centroblastes n’expriment plus d’Ig durant leur division (car le but de cette phase
est de former une large population de LB avec des BCR différents, pas encore de les
sélectionner)

Django ROSA, 2017

 - Le follicule primaire devient alors le follicule secondaire, qui contient le centre
germinatif (LB et LT en division rapide -> tous sont des clones de la même
paire de LB et LT !). A la périphérie du follicule secondaire : zone du manteau
(= LB naïfs)
o Le centre germinatif apparaît dans les ganglions environs une semaine
après le début d’une infection -> cause le gonflement des ganglions
lymphatiques qui drainent le site de l’infection !
o Au centre du centre germinatif : centroblastes forment la zone sombre
en se divisant +++
o Les centroblastes deviennent ensuite des centrocytes : réexpriment
des Ig de surface (mutées et switchées) et se divisent plus lentement -
> migrent vers la zone claire (plus faible densité de LB et plus grande
densité de CDF et de Tfh)

- Il y a ensuite une sélection des centrocytes : en effet, après

l’hypermutation, les Ig de surface qu’ils expriment peuvent
avoir une affinité plus grande, plus faible ou égale que l’Ig
« de base »
o Les centrocytes meurent par apoptose s’ils ne lient
pas d’Ag sur leur BCR et si leur CD40 ne lie pas le
CD40L d’un Tfh -> compétition entre les centrocytes
pour lier les Ag et les Tfh :
▪ Seuls ceux qui ont des Ig avec la plus haute
affinité vont lier les Ag sur les CDF -> si-
gnaux de survie donnés par les CDF
o Ces centrocytes migrent ensuite sur l’extérieur de
la zone claire pour rencontrer les Tfh, tout en pré-
sentant les peptides des Ag sur leur CMH2
▪ Liaison du TCR et du CD40L -> expression de
Bcl-XL par le centrocyte (qui lui permet de
survivre)
▪ Continuent leur différenciation en plasmo-
cytes : certains restent dans le ganglion
(produisent Ac qui se lient aux Ag qui arri-
vent ici -> durée de vie courte) et d’autres
sortent pour aller dans la MO (production
d’Ac systémiques -> durée de vie plus
longue)
o Ceux qui ne lient pas et ne présentent pas d’Ag
meurent par apoptose et sont phagocytés par des
macrophages

Django ROSA, 2017

 o Si l’hypermutation rend le centrocyte auto-réactif, il est rendu anergique par des lym-
phocytes T helper dans le centre germinatif

- NB : Bien que les hypermutations se fassent presque que dans les gènes des Ig, elles se font
tout de même à basse fréquence dans les autres -> les lymphomes de LB viennent souvent des
centres germinatifs
- NB 2 : le processus d’hypermutation et de sélection rend les LB plus efficaces à chaque infec-
tion (cf. APP4)

• Sélection du type d’Ig produite :

- Le type d’Ig produite (donc le type de switch isotypique qui se fait) dépend des cytokines pro-
duites par les Tfh, qui sont elles-mêmes produites en fonction du type d’infection
o En premier, les LB font des IgM et des IgD -> switch -> IgG, IgA ou IgE
- Exemples :
o IFN-γ -> IgG
o IL-4 -> IgE

• Différenciation en plasmocyte ou en cellule B mémoire :

- Se fait également en fonction des cytokines produites par les Tfh :
o Au début de l’infection : besoin de grandes quantités d’Ac -> sécrétion d’IL-10 par les
Tfh -> différenciation du centrocyte en plasmocyte -> combat l’infection
o Plus tard dans l’infection (quand presque réglée) -> IL-4 -> différenciation du centro-
cyte en cellule mémoire -> prévention des infections futures par le même pathogène

Anticorps :
• IgM, IgG et IgA monomérique : Sang et tissus. Fonctions : défense des tissus atteints par le
sang et contre les infections portées par le sang (septicémie)

- IgM : premier Ac à être produit au niveau de la MO, de la rate, et des cordons médullaires des
ganglions lymphatiques -> va dans le sang
o Est un pentamère -> 10 sites de liaisons (lie efficacement les pathogènes -> complé-
ment et phagocytose) mais trop grand pour entrer dans les tissus -> reste dans le sang

- IgA monomérique et IgG : 2 sites de liaison, peuvent passer dans les tissus
- IgG : Ac principal dans le sang. Son passage dans les tissus se fait par pinocytose par les cellules
endothéliales des vaisseaux :
o Dans la vésicule, ↘pH -> s’associe à un récepteur
de membrane : FcRn (aussi pris dans la vésicule),
qui se lie à la portion Fc de l’Ac -> deux R se lient à
un IgG et le protègent de la dégradation par le lyso-
some (-> demi-vie de l’IgG plus longue que autres
protéines plasmatiques grâce à ça) -> le sort du ly-
sosome et l’emmène sur la partie basolatérale de la
cellule -> pH basique -> rupture de la liaison avec le
récepteur et sortie dans le liquide extracellulaire du
tissu

Django ROSA, 2017

 • IgA dimériques : surface des muqueuses : Tractus GI, respiratoire, uro-génital yeux, nez, gorge
et glande mammaire : empêchent l’attachement et la colonisation de la muqueuse par les mi-
crobes -> plus faciles à excréter (par les selles, crachats, larmes, etc.)
- Les plasmocytes qui sécrètent les IgA dimériques se trouvent du
côté basolatéral des cellules de la muqueuse :
o Sécrétion des IgA dimériques -> liaison covalente au ré-
cepteur des Ig polymériques par des ponts disulfure (sur-
face basolatérale des cellules de la muqueuse) -> endo-
cytose médiée par le R -> transcytose de l’ensemble Ac :
récepteur -> quand arrive de l’autre côté, le récepteur
est clivé mais une petite partie reste accrochée à l’IgA
(partie sécrétrice) -> sortie de l’IgA mais la partie sécré-
trice du récepteur se lie aux mucines (prots du mucus) -
> reste attaché à la surface de la muqueuse

• IgE : utilisé comme récepteur de surface aux antigènes pour différentes cellules. Action sur-
tout dans le TC sous les muqueuses : éjection rapide des parasites et autres pathogènes de
l’organisme :
- Les IgE sont très peu présents dans le sang car se lient directement au récepteur FcεR1 des
mastocytes (tissu conjonctif), basophiles (sang) et des éosinophiles (surfaces muqueuses) ->
agissent comme récepteurs de surface aux antigènes :
o Si liaison d’un pathogène à des IgE sur un mastocyte -> cross-link des FcεR1 -> activa-
tion de la cellule -> dégranulation : sécrétion de médiateurs de l’inflammation (dont
l’histamine et la sérotonine) qui agissent sur le muscle lisse -> éternuement, toux,
vomi, diarrhées, etc. -> éjecte le pathogène et réaction inflammatoire dans le tissu (->
↗ perméabilité -> plus de liquide entre dans la muqueuse -> flush le parasite) !
o Action des éosinophiles : relâchent leurs granules toxiques sur les parasites (trop
grands pour être phagocytosés) après avoir les avoir lié avec les IgE à leur surface
▪ NB : cette stratégie a été développée car certains parasites sont trop grands
pour être éliminés par les autres mécanismes inflammatoires (ex : Diphyllobo-
thorium latum : ver de 9m dans le petit intestin -> déficience B12 et anémie
mégaloblastique)
▪ La réaction des mastocytes contre des substances non-pathogènes cause l’hy-
persensibilité de type 1 (allergie)
o Différents types d’IgE contre plusieurs sortes d’Ag, qui se
lient à différents types de FcεR1 sur une cellule -> un
même mastocyte réagit à plusieurs Ag grâce à ça !
▪ NB : pour activer la cellule, un Ag doit lier au
moins 2 IgE différents (sur 2 FcεR1 -> cross link) =>
Signifie que l’Ag doit avoir au moins 2 épitopes re-
connus par 2 IgE différents pour que le mastocyte
s’active !

• Protection de l’enfant par les Ac de la mère :

- Les IgG de la mère traversent la barrière placentaire vers le sang fœtal grâce au récepteur FcRn
-> à la naissance, même taux d’IgG dans le sang que la mère contre toute une gamme de pa-
thogènes différents
- Pour avoir une défense des muqueuses, les IgA dimériques sont transmis par le lait maternel (=
transfert passif d’immunité) : vont dans le tube digestif de l’enfant -> se lient aux pathogènes
présents -> excrétion
Django ROSA, 2017
 - Après un moment : diminution des IgG et de la consommation de lait par l’enfant. La produc-
tion d’IgM par le bébé commence tôt après la naissance mais celle d’IgG débute vers 6 mois
(et celle d’IgA encore plus tard)
o Période de vulnérabilité entre 3 et 12 mois (niveau d’IgG le plus bas -> plus d’infec-
tions). Touche surtout les prématurés, qui ont moins d’IgG maternels à la naissance et
mettent plus de temps à produire les leurs.
o NB : c’est aussi dans cette période de vulnérabilité que les symptômes de déficience
immunitaire génétiques apparaissent (car avant : compensé par Ig de la mère)

• Récapitulatif : localisation des différents Ac :

- Sang : IgM, IgG, IgA monomériques
- Liquides extracellulaires : IgG et IgA monomé-
riques
- Muqueuse : IgA dimériques
- Mastocytes, dans le TC entre les surfaces épithé-
liales : IgE
- Fœtus : IgG (passe placenta)
- Lait maternel : IgA dimériques

• Mode d’action des anticorps :

1. Inhibition de l’attachement des virus et des bactéries : la première

étape d’une infection est l’attachement du pathogène à la surface du
corps -> se fait par des interactions entre un composant du microbe
(ligand) et un autre sur les cellules épithéliales du corps (utilisé
comme récepteur)
o Les anticorps neutralisant (le plus souvent les IgA dimérique
car point d’entrée = souvent muqueuses) empêchent cet at-
tachement
- Virus : les Ac coatent le virus -> pas d’attachement (car peut pas inte-
ragir avec l’épithélium)
- Bactéries : utilisent des adhésines pour se lier aux cellules du corps ->
les IgA ciblent les adhésines et s’y lient -> ne peuvent pas s’attacher à
l’épithélium -> élimination (taille de la population de bactéries main-
tenue sous le seuil nécessaire pour causer la maladie)

Django ROSA, 2017

 2. Inhibition de l’attachement des toxines bactériennes (ex : tétanos et diphtérie) et des ve-
nins : mode d’action similaire :
o Les toxines et venins doivent se lier à des récepteurs sur les cellules humaines pour les
léser. Ils ont parfois une partie qui sert à leur liaison et une autre qui a un effet nocif -
> les Ac se lient à la partie nécessaire à la liaison -> pas d’activité !
o Les toxines bactériennes sont puissantes mêmes à faibles concentrations (ex : une mo-
lécule de toxine de la diphtérie peut tuer une cellule) -> besoin d’Ac à haute affinité,
qui se lient de façon irréversible et qui peuvent atteindre tous les tissus => IgG ou IgA !
o Antidotes des venins = anticorps (= immunisation passive)

3. Activation de la voie classique du complément : (cf. APP2 pour les détails)

- Les mécanismes inhibiteurs des Ac sur les pathogènes sont minoritaires -> action principale
des Ac en recrutant d’autres molécules et cellules du système immunitaire !
- Les 2 Ac les plus efficaces pour activer la voie classique du complément sont IgG3 et IgM. Rap-
pels :
o IgM : liaison à son Ag -> changement de conformation -> liaison et activation de C1q,
etc. => 1 IgM peut activer C1q
o IgG : un seul site de liaison à C1q -> au moins 2 IgG pour activer C1q (cross linking)
▪ Forment des complexes immuns (coatés par C3b), éliminés du sang par les
érythrocytes (ont des récepteurs CR1 -> les amènent au foie et à la rate, où
des macrophages phagocytent les complexes immuns)
- L’activation du complément à la surface du pathogène permet le coating de ce dernier par C3b
et sa phagocytose (via CR1) ou l’assemblage du MAC -> destruction du pathogène

4. Opsonisation et facilitation de la phagocytose par les macrophages et les APC :

- Les Ac à haute affinité s’attachent très fermement à la surface des pathogènes et sont recon-
nus par des récepteurs Fc sur différentes cellules immunitaires (selon l’isotype reconnu) : neu-
trophiles, éosinophiles, basophiles, mastocytes, macrophages, APC et cellules NK
- FcγR1 est exprimé par les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques et reconnaît
les IgG (il est aussi exprimé sur les neutrophiles et les éosinophiles aux sites d’infection -> que
par cellules myéloïdes)
o Les IgG coatent les antigènes avec leur portion Fc à l’extérieur -> se lient à plusieurs
FcγR1 sur le phagocyte -> interaction stable et signal intracellulaire (seulement si
cross-linking) -> phagocytose => Grâce aux IgG, les phagocytes peuvent reconnaître
plusieurs types d’Ag avec le même récepteur (FcγR1, puisqu’ils sont coatés par les IgG)
o L’opsonisation permet également d’améliorer le processing et la présentation des Ag
par les APC
- Il existe aussi des récepteurs à IgG à plus faible affinité : FcγR2 et FcγR3, qui ne peuvent que
former des interactions stables avec plusieurs Ag sur un même pathogène -> reconnaissent
uniquement les IgG qui ont fixé un pathogène et pas les autres -> cellules qui les portent (NK,
macrophages, neutrophiles et éosinophiles) sont « mieux utilisées »

Django ROSA, 2017

 5. ADCC : Cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps :
- Les cellules NK expriment des récepteurs FcγR3 -> reconnaissent et détruisent les cellules hu-
maines coatées par des IgG (car expriment protéines anormales à leur surface)
o Se fait uniquement après que des IgG spécifiques au pathogènes aient été produits !

Patho : Syndrome d’hyper-IgM :

- Maladie génétique liée à l’X (-> touche surtout les hommes) et causée par l’ab-
sence de CD40 ligand, qui permet l’activation des cellules B, le développement
du centre germinatif et le switch isotypique.
o Pas d’Ac spécifique produits -> taux d’IgM très haut mais pas d’IgG, d’IgA
ou d’IgE
▪ Mauvaise réponse immunitaire et pas de centres germinatifs
dans leurs organes lymphoïdes secondaires
o Pas d’activation des macrophages par les LT CD4 (car dépend aussi du
CD40L) -> pas de production de GM-CSF par les macrophages (qui per-
met le développement de neutrophiles par la MO) => Pas de leucocy-
tose en cas d’infection et neutropénie !
- Les PTs touchés par cette maladie sont susceptibles aux infections par des bac-
téries pyrogènes. Présence de plaies et de cloques dans la bouche et la gorge
(car pas de neutrophiles pour les protéger des bactéries)
- TTT : perfusions d’Ig régulières et ATB si infections, injection de GM-CSF

Django ROSA, 2017

APP4 : Histoire d’amour fraternel et virus :

Partie 1 :

Réactions d’hypersensibilité :
- Il peut arriver qu’une molécule sans danger stimule une réponse immunitaire qui génère une
mémoire immunologique -> lors des expositions suivantes, réponse immune, inflammation et
dommages tissulaires => réaction d’hypersensibilité
o L’atopie est une prédisposition aux allergies. Elle touche 40% des caucasiens et
augmente (chaque génération d’enfants a plus d’allergies que leurs parents)
- Il existe 4 types de réactions d’hypersensibilité, toutes causées par une réponse du système
immun mais qui se différencient selon le mécanisme en cause :

• Réaction d’hypersensibilité de type 1 (= allergie) : Causée par les IgE (cf. APP5) :
- Liaison d’un allergène avec un IgE fixé au récepteur FcεR1 d’un mastocyte, basophile ou
éosinophile -> dégranulation -> inflammation et symptômes d’importance variable
o L’hypersensibilité de type 1 est aussi appelée hypersensibilité immédiate car la
réaction se fait directement après l’exposition à l’allergène

• Réaction d’hypersensibilité de type 2 : Causée par les IgG :

- Médiées par des IgG : Des réactions chimiques modifient l’épitope des protéines de surface
des cellules de l’organisme (par exemple après avoir pris de la pénicilline) -> le système immun
les perçoit alors comme des antigènes étrangers -> production d’IgG qui se fixent aux
molécules modifiées des cellules -> activation du complément et de la phagocytose ->
destruction des cellules de l’organisme !

• Réaction d’hypersensibilité de type 3 : Causée par des complexes immuns (Ag et IgG) :
- Des complexes immuns d’antigène et d’IgG forment des dépôts sur les parois des petits
vaisseaux sanguins ou dans les alvéoles des poumons -> activation du complément et des
phagocytes -> inflammation -> dégâts tissulaires
o Se font souvent suite à l’administration d’Ac ou d’autres protéines d’origine animales
(ex : insuline de porc, etc. -> diabétiques TTT par insuline humaine synthétique
maintenant)

• Réaction d’hypersensibilité de type 4 : Causée par des cellules T spécifique pour un antigène
(en général CD4 TH1), qui réagissent à des épitopes de protéines étrangères ou de protéines
de l’organismes modifiées chimiquement
- Lors du contact avec une substance, de petites quantités de cette dernière pénètrent la peau
-> ses ions réagissent avec des protéines du corps et s’y lient -> internalisation et dégradation
de ces protéines (toujours liées à la substance) qui sont présentées sur des CMH2 -> reconnus
par LT CD4 TH1 -> attaque de la zone de peau en contact avec cette substance (ex : allergie au
nickel)
o Peut aussi se faire via des LT CD8 (ex : allergie au sumac vénéneux) : même mécanisme
mais présentés sur des CMH1 -> activation des CD8 qui attaquent la zone en contact
avec la substance
o L’hypersensibilité de type 4 est aussi appelée hypersensibilité retardée car les
symptômes apparaissent uniquement après 1-3 jours

Django ROSA, 2017

 Réaction d’hypersensibilité : type : Cause Délai d’apparition des symptômes
1 Allergie Immédiatement
2 Maladie inflammatoire/ autoimmune En quelques heures
Greffe
3 Maladie inflammatoire/ autoimmune En quelques heures
Greffe
4 Maladie inflammatoire/ autoimmune En 1-3 jours
Greffe

Transplantation :

1. Sang :
- Le sang est le tissu le plus souvent transplanté. Il est séparé en érythrocytes, plasma et
plaquettes -> on donne uniquement la partie dont le PT a besoin (plasma : remplace le liquide
perdu, érythrocytes : augmente la respiration et le métabolisme, plaquettes : diminue les
saignements)
- Les érythrocytes n’expriment pas de CMH -> On doit uniquement vérifier la compatibilité des
antigènes ABO et Rhésus D (tous deux présents sur les GR) avant la transfusion :

• Système ABO : antigènes à la surface des GR qui ont un polymorphisme structurel au niveau
d’un carbohydrate des glycolipides de la membrane. Seuls les groupes A et B (pas le O) peuvent
poser problème lors d’une transfusion :
- Les antigènes A et B ressemblent à la structure de carbohydrates à la surface de bactéries
commensales (du tube digestif) auxquelles tout le monde est exposé -> Si on n’a pas un de ces
antigènes, on fait des Ac contre ces Ag bactériens => Les personnes du groupe O ont des IgG
contre les Ag A et B, celles du groupe A contre les B, etc.
o Si on transfuse qqn avec le mauvais groupe -> réaction
d’hypersensibilité de type 2 (un Ag reconnu comme
étranger est présent sur les GR transfusés -> IgG s’y
fixent) -> complément et destruction de ces cellules
(réaction hémolytique), qui cause :
▪ Echec de la transfusion
▪ De la fièvre, des frissons, un choc, une
insuffisance rénale et même la mort

Django ROSA, 2017

 o 4 groupes sanguins possibles : A, B, AB et O -> 16 combinaisons de donneurs-
receveurs, dont 9 sont compatibles et 7 ne le sont pas
▪ O : donneur universel
▪ AB : receveur universel

• Système Rhésus D :
- Si une personne Rhésus – reçoit du sang Rhésus + -> réponse des Ac contre l’Ag Rhésus D
o Toute transfusion avec du sang Rhésus + sera dangereuse par la suite
o Une femme Rhésus – qui reçoit du sang Rhésus + est à risque de maladie hémolytique
du nouveau-né pour ses prochaines grossesses !

• Groupage sanguin (typage) :

- Vu le risque de réaction d’hypersensibilité lors d’une transfusion, on fait un groupage sanguin
à tous les donneurs et receveurs de sang pour leurs antigènes ABO et RhD.
- En plus des antigènes ABO et RhD, il existe 30 autres Ag polymorphiques dans le sang, mais
d’importance moins grande -> au lieu de faire un typage pour ces derniers, on utilise un test
de cross-match : on prend des GR des donneurs ABO et RhD compatibles et on les fait réagir
avec le sérum du receveur => On choisit le sang qui ne réagit pas avec les Ac du receveur !
o NB : on ne fait pas de cross-match dans l’autre sens (pour voir si les Ac du donneur
réagissent avec les R du receveur) car même si c’est le cas, la quantité d’Ac transfusés
est trop faible par rapport au nombre de GR du donneur -> ne peuvent pas causer
d’hémolyse
o NB : Les patients ayant reçu de nombreuses transfusions peuvent faire des Ac non-
ABO et non-RhD -> énormément d’alloanticorps et dur de trouver du sang transfusable
pour eux !

2. Organes solides :
- Avant une greffe, l’organe du donneur comme le receveur sont déjà en inflammation :
o Receveur : par la chirurgie et éventuellement la dialyse (si transplantation rénale) ->
son système immunitaire est déjà « prêt » à attaquer la greffe avant de la recevoir
o Donneur : en général mort d’une façon violente (-> stress) et ischémie durant le
transport de l’organe -> complément, activation de l’endothélium, infiltration de
leucocytes et cytokines => Moins si le donneur est vivant (possible pour rein et foie)
et si l’organe est prélevé sur place (moins d’ischémie)

3. Cellules souches hématopoïétiques :

- Les CSH sont transfusées par perfusion pour reconstituer le système immun de patients
souffrant d’immunodéficiences ou de déficit en érythrocytes (ex : thalassémie).
o Une autre indication est le cancer (surtout celui de la MO) : on peut alors donner un
TTT très fort pour tuer toutes les cellules cancéreuses et remplacer ensuite les cellules
saines tuées par la greffe de CSH
- La transplantation de CSH se fait de la façon suivante :
o On prélève des CSH chez le patient :
▪ Avant, cela se faisait par ponction de MO (au niveau des crêtes iliaques)
▪ Maintenant : on administre du G-CSF et du GM-CSF (facteurs de croissances
pour les granulocytes) -> les CSH sortent de la MO dans le sang -> on prélève
le sang du donneur et on retire les leucocytes par leucaphérèse (avec une
machine) -> on utilise des Ac CD34 pour marquer les CSH et on les prélève (on
a besoin de 250’000-500'000 CSH pour assurer un bon engrafment)
▪ Autre approche : on prend du sang de cordon ombilical (avantage : contient
beaucoup de CSH mais peu de LT alloréactifs) -> engrafment plus lent mais
moins de GVHD et une moins bonne compatibilité HLA est tolérable. Comme

Django ROSA, 2017

 le volume de sang dans un cordon est faible, on prend les CSH de 2 cordons
différents -> compétition entre les deux types de CSH et avec le temps, que
les cellules issues des CSH d’un donneur subsistent chez le receveur
(compétition favorable au receveur)
o Avant la transplantation, le patient subit une thérapie myéloablative : on lui donne des
TTT cytotoxiques et on irradie sa moelle osseuse pour la détruire. 2 buts :
▪ Paralyser le système immunitaire du PT pour l’empêcher de rejeter la greffe
▪ Faire de la place dans la MO pour les CSH greffées
o Transplantation des CSH (par perfusion)
o 2-3 semaines après la transplantation, les CSH « reconstruisent » le système
immunitaire du PT et toutes ses cellules hématopoïétiques (GR, plaquettes, etc.) ->
signe que les CSH ont colonisé les os (dans la MO) = engraftment
o Les cellules de l’immunité innée (ex : NK, granulocytes) sont plus rapidement
fonctionnelle que celles de l’immunité adaptative (LT)
▪ La reconstitution complète par les CSH prend plus d’un an -> le PT est alors
une chimère (cellules hématopoïétiques ont un génome différent des autres
cellules du PT)
- Le nouveau système immun devient tolérant aux HLA du donneur ET du receveur.
Particularité : les LT sont sélectionnés par le thymus du receveur (donc avec son HLA) mais lors
d’une infection, les peptides lui seront
présentés par des HLA du donneur (sur les
cellules dendritiques)
o Important que les 2 aient des HLA 1
et 2 en commun (plus ils en auront,
plus le système reconnaîtra de
peptides : HLA et sera performant.
Sinon, pas de reconnaissance -> pas
de réponse !)

• Importance de la compatibilité HLA pour la transplantation de CSH :

- Presque tous les patients qui reçoivent des CSH auront une maladie du greffon contre l’hôte
(cf. plus loin) -> plus la compatibilité est bonne, moins la GVHD est importante.
- Pour avoir un donneur plus proche possible du HLA du receveur, on peut aller chercher dans
la famille (jumeau = idem, fratrie : 25% de chance qu’idem) et il existe des registres de
donneurs (coopération internationale)
- Malgré cela, on ne trouve pas de donneurs compatibles pour 30% des PTs -> possible de faire
une transplantation autologue de CSH :
o On prélève de la MO au PT avant de lui donner la chimioTTT et les irradiations
o On isole les CSH des cellules cancéreuses
o On redonne la MO au PT après le TTT
▪ Pas de risque de GVHD mais récidives du cancer plus fréquentes !

Django ROSA, 2017

Rejet de greffe :

- Les réactions immunes dans le cadre de greffe se font à cause de différences génétiques entre
le donneur et le receveur (principalement au niveau des HLA1 et 2)
- 2 types d’alloréaction (= réaction immune contre un organe venant de la même espèce)
peuvent se produire :
o Rejet de la greffe : lors de transplantation d’organes solides : système immun du
receveur attaque l’organe du donneur
o Maladie du greffon contre l’hôte (GVH) : lors de transplantation de CSH (où le système
immun du patient a été détruit au préalable) : la greffe (cellules T du donneur) attaque
les tissus du receveur (touche ± tous les PTs qui reçoivent une greffe de CSH)
- Certains types de greffe ne sont pas concernés par ces problèmes de compatibilité :
o Autogreffe : tissu transplanté vient du receveur (ex : lors de brûlures, on prélève de la
peau saine pour la mettre à l’endroit lésé pour faciliter la guérison)
o Isogreffe : transplantation entre 2 individus génétiquement identiques (jumeaux)

1. Sang :
- Réaction d’hypersensibilité de type 2 (IgG contre ABO ou RhD) (cf. plus haut) -> hémolyse, qui
cause :
o Echec de la transfusion
o De la fièvre, des frissons, un choc, une insuffisance rénale et même la mort

2. Organes solides :
• Rejet hyperaigu : réaction d’hypersensibilité de type 2 dûe aux antigènes ABO ou aux HLA 1
(et 2). Causes :
- Les antigènes ABO : sont aussi présents sur les cellules endothéliales (en plus des GR) -> Si le
receveur d’une greffe est non-compatible avec le groupe ABO du donneur, ses IgG se lient aux
vaisseaux sanguins de la greffe (réaction d’hypersensibilité de type 2) -> complément et
cascade de la coagulation -> obstruction et fuite des vaisseaux -> hémorragie -> rejet hyperaigu
(peut se faire avant que le patient sorte du bloc !)
- Les HLA1 : ils sont aussi exprimés sur les cellules endothéliales -> si des Ac préexistants contre
ces HLA-1 sont présents chez le receveur -> rejet
- Les HLA2 : normalement pas exprimés sur l’endothélium, mais le sont en cas d’infection,
d’inflammation ou de trauma -> les 3 sont là lors d’une transplantation -> HLA2 sur
l’endothélium, qui peut être reconnu par des Ac du receveur !

- Les anticorps contre les HLA1 et 2 peuvent être produits lors de 3 différentes situations (et
donc déjà être présents lorsque le PT reçoit la greffe) :

1. Grossesse :
- Dans la majorité des grossesses, le fœtus exprime les HLA du père -> pas d’échanges entre
la circulation de la mère et du fœtus lors de la grossesse (barrière placentaire) mais lors de
l’accouchement, des cellules fœtales entrent en contact avec le sang maternel -> réaction
immune -> production d’Ac contre les HLA du père
o Plus une femme a eu d’enfants, plus elle aura d’Ac anti-HLA -> plus le risque de
rejet hyperaigu est élevé (mais pas d’effet sur les grossesses suivantes) !

2. Transfusion sanguine :
- On ne teste pas la compatibilité HLA lors d’une transfusion sanguine -> les leucocytes et
les plaquettes présentes ont des HLA -> réaction immune et production d’Ac

Django ROSA, 2017

 o Les gens qui ont été transfusé plusieurs fois ont des Ac contre les HLA d’une large
partie de la population -> On évalue ça en mettant en contact le sérum du receveur
avec un échantillon de leucocytes représentant la population générale et on
regarde le nombre de réactions qui se produisent => Exprimé en pourcentage
(PRA : Panel Reactive Antibody) : plus cette valeur est élevée, plus il est dur de
trouver un donneur compatible !

3. Transplantation précédente :
- Plus un patient a été transplanté par le passé, plus son PRA sera haut !

- Il n’existe pas de traitement du rejet hyperaigu (sauf le retrait de la greffe) -> pour l’éviter, on
fait avant la greffe :
o Un cross-match ABO
o Un cross match HLA : On met des lymphocytes du donneur en contact avec le sérum
du receveur pour voir s’ils se font lyser par ses Ac. Pour voir s’il y a des Ac contre les
CMH1 ou 2, on sépare les LT et les LB du donneur :
▪ Si réaction contre les LT et les LB -> Ac contre les HLA1
▪ Si réaction que contre les LB -> Ac contre les HLA2
o Autre méthode pour le cross-match HLA : cytométrie de flux -> permet de voir si les
Ac du receveur se sont liés aux lymphocytes du donneur (-> plus sensible car tous les
isotypes d’Ac sont alors détectés, pas que ceux qui fixent le complément (et qui lysent
la cellule avec le MAC))

• Rejet aigu : réaction d’hypersensibilité de type 4, causée par des cellules T

- Le plus souvent, il y a des différences de HLA 1 et 2 entre le donneur et le receveur -> activation
des cellules T du receveur (CD8 pour l’allotype du HLA1 et CD4 pour le HLA 2) -> attaquent
l’organe et rejet aigu (en quelques jours, pour que les cellules T se divisent et se différencient)
=> Réaction d’hypersensibilité de type 4.
- Mécanisme : Alloréactivité directe (reconnaissance des CMH du donneur par les LT alloréactifs
directement sur les APC du donneur)
o L’organe transplanté est en inflammation -> activation de ses cellules dendritiques (du
donneur) -> migrent dans un OLS -> présentent des complexes CMH allogéniques :
peptide aux LT de l’hôte, qui les reconnaissent comme des complexes CMH du soi :
peptide étranger -> activation -> migration dans la greffe et :
▪ Activation des macrophages par les CD4 TH1
▪ Destruction des cellules par les CD8
o Le nombre de cellules T stimulée par alloréactivité directe diminue avec le temps car
les cellules dendritiques du donneur sont progressivement remplacées par celles du
receveur dans l’organe transplanté
o NB : ce type de réponse est plus fort que celle induite par exemple par un vaccin car
ici, chaque allotype de HLA va présenter un peptide différent, qui va activer un type
de LT -> comme il y a beaucoup de HLA, beaucoup de LT différents sont activés, qui
vont attaquer chacun un peptide donné (pas comme pour un vaccin ou juste 1 type de
peptide est attaqué)
o NB : beaucoup des LT qui attaquent la greffe sont des LT mémoire : activés à la base
par un pathogène et cross-réaction avec les HLA allogéniques (qui ressemblent au
pathogène)

Django ROSA, 2017

 - Encore une fois, on veut éviter ce genre de réaction -> test de réaction
lymphocytaire mixte (pour voir comment les LT du receveur réagiraient à l’organe
du donneur) :
o On prélève des lymphocytes, monocytes et cellules dendritiques au patient
et au donneur -> on irradie celles du donneur (-> ne sont plus actives)
o On cultive les cellules du donneur et du receveur ensemble pendant 5 jours
-> activation des cellules alloréactives du receveur par les HLA 1 et 2 du
donneur -> prolifération et différenciation
▪ Après 3-4 jours : on mesure la prolifération et la différenciation des
LT => Mesure de la magnitude de la réponse alloréactive
▪ Après 5 jours : on mesure la capacité des CD8 à tuer les cellules du
donneur => Mesure de la capacité à rejeter la greffe
- NB : Ce type de test est rarement utilisé aujourd’hui car prend trop de temps

• Rejet chronique : Réaction d’hypersensibilité de type 3 -> IgG -

> complexes immuns
- Apparaît après quelques mois/ années et est causé par une
réaction d’hypersensibilité de type 3 : des IgG contre les HLA1 du
donneur sont produits -> s’attachent aux HLA1 (ou 2) de
l’endothélium -> formation de complexes immuns ->
épaississement des parois du vaisseau et diminution de sa
lumière -> hypoperfusion -> ischémie, perte de fonction et mort
de l’organe
o Cause la défaillance de la moitié des greffes de reins et
de cœurs dans les 10 ans
- Mécanisme : alloréactivité indirecte (présentation des HLA
allogéniques du donneur par des APC du receveur) :
o Certaines des cellules dendritiques du donneur qui migrent dans les
OLS meurent par apoptose -> phagocytose de fragments contenant
des HLA par les cellules dendritiques du receveur -> des peptides du
HLA du donneur sont présentés sur les CMH2 : si la séquence d’a.a.
formée diffère de celle formée par la dégradation des HLA du
receveur -> activation de LT CD4 alloréactifs -> aident des LB naïfs à
se différencier en plasmocytes qui produisent des IgG contre les
HLA1 ou 2 du donneur
- NB : Quand on fait un test de cross-match, on vérifie uniquement que le
receveur n’a pas DÉJÀ des Ac contre le receveur (donc pas de LB mémoire),
mais on ne peut pas vérifier si des LB naïfs pourraient faire des Ac contre les
HLA du donneur !

- L’alloréactivité indirecte peut aussi donner lieu à un effet qui protège la

greffe de l’alloréactivité : activation de LT CD4 régulateurs qui inactivent les
LT alloréactifs
o Plus souvent présent chez les patients ayant reçu une transfusion
contenant le même HLA-DR que le donneur -> on l’appelle l’effet
transfusion

Django ROSA, 2017

 - Dans le rejet chronique, l’organe est infiltré par des LB et LT helper -> on utilise le rituximab
pour traiter ce type de rejet :
o Le rituximab est un Ac monoclonal anti-CD20 : se lie à CD20 et au FcγR3 des cellules
NK -> activation des cellules NK qui détruisent les lymphocytes B (par un mécanisme
d’ADCC)

• Pour éviter le rejet :

- Sélection d’un donneur HLA-compatible (dont le HLA est le plus proche possible du
receveur) : les HLA les plus importants sont : HLA-A, -B, -C et -DR. On trouve des donneurs
compatibles le plus souvent au sein de la même famille
o Pour les HLA : analyse ADN (les méthodes sérologiques ne sont plus utilisées)
- Test de cross-match (pour ABO)
- TTT immunosuppresseur

3. Cellules souches hématopoïétiques :

• Maladie du greffon contre l’hôte (GVH) : réaction d’hypersensibilité de type 4 -> causé par LT
- Dans le cas de la transplantation de CSH, le PT n’a plus de LT suite au TTT myéloablatif -> pas
de rejet de la greffe. En revanche, les LT CD4 et CD8 matures du donneur peuvent réagir contre
les HLA du receveur -> maladie du greffon contre
l’hôte :
o Durant une greffe de CSH, le TTT myéloablatif
inflamme à peu près tous les tissus (mais
principalement la peau, les intestins et le foie
où il crée une « tempête de cytokines ») ->
activation des cellules dendritiques de ces
organes -> vont dans les OLS
o Les LT matures du donneur vont dans le sang -
> OLS -> contact avec les cellules dendritiques du receveur (qui viennent des tissus
inflammés) -> reconnaissent le HLA (vu comme complexe CMH-peptide du non-soi +
signal de co-stimulation par inflammation dans le tissu) -> activation, différenciation
et prolifération -> les LT alloréactifs vont dans les tissus inflammés (l’inflammation
dans ces tissus leur facilite l’accès) -> attaquent ces tissus
- La GVH est la cause majeure de morbidité et de mortalité suite à une greffe de CSH : tous les
tissus peuvent être attaqués, mais principalement la peau (cause un rash sur les paumes ->
tête -> tronc), les intestins (crampes et diarrhées) et le foie (canaux biliaires ->
hyperbilirubinémie, ↗ tx d’enzymes hépatiques dans le sang)
o Le nombre de LT matures dans la greffe est limité -> la GVHD se fait en général dans
les quelques mois suite à la transplantation
o GVHD chronique (équivalent du rejet chronique) chez 25-45% des patients
transplantés avec des CSH-> immunodéficience et infections multiples

Django ROSA, 2017

 - Même si le donneur et le receveur ont une compatibilité HLA parfaite, il peut tout de même
se produire une GVHD à cause des complexes mineurs d’histocompatibilité : cela est dû au
polymorphisme de certaines protéines, dont les peptides seront présentés sur les HLA-A, -B, -
C ou -DR => Ce type de GVHD n’est donc pas dû au CMH mais au peptide qu’il présente (qui
sera une autre « version » de la protéine que le TCR a l’habitude de reconnaître -> vu comme
ne faisant pas partie du soi)
o La majorité de ces peptides sont présentés sur
des CMH1
o Ce genre de problème arrive le plus souvent
quand un frère reçoit des CSH de sa sœur (qui a
les même HLA) : certaines protéines homologues
sont alors encodées par le chromosome Y (pas
présent chez les femmes -> différents et pas
reconnu comme non-soi par le TCR des LT de la
sœur -> alloréactivité). On appelle alors les
peptides responsables les « antigènes H-Y »

• Greffe contre leucémie (GVL) :

- La réaction des cellules T du donneur contre celles du receveur peut aussi avoir des effets
bénéfiques :
o Elles aident l’engraftment en éliminant les cellules immunes du receveur qui restent
o Elles éliminent les cellules cancéreuses qui ont survécu au TTT
- Les traitements visant à éviter la GVHD (Ac ou lectine contre les cellules T matures) ainsi que
les greffes où les deux personnes n’ont pas de différences dans les HLA (donc où il n’y a pas
d’alloréactivité) mènent à un plus grand taux d’échec de la greffe et à une plus grande récidive
des cancers (car les effets bénéfiques des cellules T matures ne peuvent pas se faire)
o Les GVHD dues à des complexes mineurs d’histocompatibilité entre deux donneurs
avec les mêmes HLA améliorent l’outcome de la greffe sur le long-terme
o Pour obtenir une réaction de greffe contre leucémie, on peut administrer des LT du
donneur après que la greffe soit faite et que l’inflammation causée par le TTT
myéloablatif ait disparu -> GVL sans risquer de GVHD grave !
- Ceci permet aussi de diminuer le TTT par chimio- et radioTTT -> le PT conserve une partie de
ses cellules immunes avant la transplantation et est donc moins immunosupprimé -> moins de
risque d’infection, n’a pas besoin d’être isolé, passe moins de temps à l’hôpital et récupère
plus vite après la greffe
o Permet aussi de traiter plus de patients (ceux qui ne survivraient pas au TTT de base)

• Tableau récapitulatif :

Type de rejet Type de réaction d’hypersensibilité et Ac/ cellule impliqués Délai d’apparition
Incompatibilité ABO ou RhD Type 2 -> IgG contre ABO ou RhD Immédiat
Rejet hyperaigu Type 2 -> IgG contre ABO ou HLA1 (ou 2) Immédiat
Rejet aigu ou GVH Type 4 -> LT Quelques jours
Rejet chronique Type 3 -> IgG contre HLA1 -> complexes immuns Mois - années

Django ROSA, 2017

 • Traitement immunosuppresseurs :
- Chaque type de traitement immunosuppresseur empêche l’activation et la différenciation des
LT d’une façon différente, avec des effets indésirables différents. Elles peuvent agir au niveau
de :
o Reconnaissance du complexe peptide : HLA par
le TCR -> Ac monoclonaux anti-CD3
o Transmission du signal 1 -> tacrolimus et
cyclosporine
o Co-stimulation par CD28 et B7 (signal 2)
o Liaison de l’IL-2 à son récepteur -> Ac anti-CD25
(se lie au R à l’IL-2)
o Transmission du signal 3
o Inhibition de la réplication et de la prolifération
des LT activés -> mycophénolate

- Effet indésirable des TTT immunosuppresseurs (peuvent

apparaître longtemps après le début du TTT) :
augmentation du risque de cancers (surtout carcinomes
de la peau et du tractus génital, lymphome et sarcome
de Kaposi) -> augmente le risque de 3x !!!
- Comme il est rare de trouver un donneur totalement compatible (car peu de donneurs et
beaucoup de PTs qui ont besoin d’organes), pour éviter le rejet, on donne des TTT
immunosuppresseurs :
o Le jour avant la transplantation : immunosuppression du patient -> tue la majorité des
lymphocytes et monocytes et inhibe ceux qui restent => Permet à la greffe d’avoir une
période où elle peut « récupérer » de l’intervention et se remettre à fonctionner
o Après la transplantation : surveillance et augmentation du traitement si signes de rejet
o Par la suite : diminution graduelle des doses de TTT pour éviter le rejet tout en
permettant au système immunitaire de reprendre une fonction normale (avant ça, le
PT doit être « isolé » pour éviter qu’il ne soit infecté)

Partie 2 :
Système interféron de type 1 :
- Le système interféron permet de lutter contre les infections virales
- L’ARN viral est détecté dans le cytoplasme par les récepteurs RIG-1 et MDA-5 (2 types de RLR,
RIG-Like Receptors) -> ont 1 domaine de reconnaissance et 2 domaines CARD qui interagissent
avec MAVS (Mitochondrial AntiViral Signaling protein, à la surface des mitochondries) ->
phosphorylation, dimérisation et activation d’IRF3 (Interferon-Response Factor 3, un FT) -> agit
avec NF-κB et AP-1 -> transcription d’IFN-β, qui agit de façon autocrine et paracrine :
o Liaison d’IFN-β à son récepteur (associé à des kinases (Jak1 et Tyk2) -> réponse
interféron : production de différentes protéines :
▪ Protéines interférant avec la réplication virale :
• Oligoadenylate synthetase -> active des endoribonucléases ->
dégradation de l’ARN viral)
• Protéine kinase R (PKR) : phosphoryle et inhibe elF-2 (facteur
d’initiation -> pas de synthèse de protéines virales -> pas de virions)
▪ Facteurs de transcription pour d’autres IFN de type 1 :
• IRF7 : IFN-α et IFN-β (agit SANS NF-κB et AP-1) -> feedback positif par
IFN-β -> de plus en plus d’IFN sont produits !

Django ROSA, 2017

 ▪ Changements cellulaires pour que la cellule infectée soit plus facilement
attaquée par les lymphocytes CD8
▪ IFN-α et IFN-β se lient à leurs R sur les cellules NK -> activation et vont dans le
tissu infecté pour lyser les cellules infectées

- De façon générale, les IFN de type 1 permettent donc d’interférer avec la réplication virale
dans la cellule infectée, de préparer les cellules voisines à une infection, d’alerter le système
immunitaire et de rendre les cellules infectées plus vulnérables à une attaque des lymphocytes
CD8 => Comme toutes les cellules du corps peuvent subir une infection virale, elles ont toutes
des récepteurs aux IFN de type 1 et presque toutes les cellules peuvent produire des IFN 1

- Les cellules dendritiques plasmacytoïdes (phénotype entre les lymphocytes et les cellules
dendritiques, avec un cytoplasme ressemblant aux plasmocytes) sont spécialisées dans la
sécrétion d’IFN de type 1 (en sécrètent 1000 fois plus que les autres cellules) -> cellules
productrices d’IFN professionnelles
- Présentes dans le sang (<1% des leucocytes) et dans les tissus lymphoïdes uniquement
- Détectent les infections virales avec des R TLR7 et 9 -> MyD88 -> activation d’IRF7 ->
production de tous les IFN de type 1 (en 6h, 60% des protéines produites par ces cellules sont
des IFN) -> vont dans la lymphe et le sang -> réponse interféron dans toutes les cellules du
corps et empêche la propagation de l’infection !

Cellules NK :
- Les cellules NK sont des lymphocytes de grande taille qui répondent rapidement aux infections,
cancers ou autres stress (-> lymphocytes mais agissent dans l’immunité innée). Les cellules NK
ont la plupart des molécules de surface des LT (et pas de marqueur exprimé que par les NK et
par toutes les NK) -> une cellule NK est un lymphocyte qui exprime CD56 et n’a pas de CD3 à
sa surface
- Pour les infections virales, ils ont 2 fonctions :
o Tuer les cellules infectées -> plus de réplication virale et l’infection ne
se propage pas
o Maintenir et augmenter la réponse inflammatoire dans le tissu
infecté : sécrètent IFN-γ -> active les macrophages qui phagocytosent
plus de particules virales et augmentent leur production de cytokines
(dont IL-12, qui active plus de cellules NK -> feedback positif)
- Les cellules NK permettent donc de se défendre contre les pathogènes intra-
et extracellulaires : elles exercent pendant la réponse innée les mêmes
fonctions que les cellules T durant l’immunité adaptative -> contrôlent la
réplication et la propagation du virus en attendant que les LT CD8 soient
produits !

Django ROSA, 2017

• Régulation de l’activation des cellules NK :
- Comme les cellules NK ont un contenu cytotoxique (enzymes pour la lyse sont ± les mêmes
que celles des CD8), leur activation doit être strictement régulée pour éviter qu’elles ne lèsent
des tissus sains (mais circulent dans un état partiellement activé pour répondre rapidement à
une infection). Cela se fait par 3 mécanismes :
1. Les cellules NK ne peuvent relâcher leur contenu cytotoxique que lorsqu’elles font
une synapse immunologique avec leur cellule-cible -> ne peuvent tuer qu’une
seule cellule à la fois et pas de dispersion des agents cytotoxiques
2. Plusieurs R de la cellule NK interagissent avec plusieurs ligands sur sa cible -> la
somme des signaux détermine si la cellule est activée ou pas
3. De base, une cellule NK est activement inhibée lors de son contact avec sa cible
(par des R inhibiteurs) -> il faut que les R activateurs « prennent le dessus » pour
l’activer
- Lors d’une infection virale :
- Production d’IL-12 par les macrophages -> recrute les cellules NK, qui produisent de l’IFN-γ ->
augmente l’activation des macrophages, etc.
- Production d’IFN-α et -β par les cellules du tissu -> induisent la prolifération des cellules NK et
leur différenciation en cellule effectrice -> contacts avec les différentes cellules dans le tissu :
o Si saines -> NK passe à la suivant
o Si infectée -> adhésion plus ferme (par CR3 et LFA-1) -> R et ligands sont concentrés
sur une région des 2 cellules -> synapse immunologique -> réorganisation
intracellulaire de la cellule
NK : les filaments d’actine
alignent l’appareil de Golgi
sur la synapse et les
vésicules d’enzymes
cytotoxiques sont
amenées vers la synapse
par les microtubules ->
enzymes relâchées de
façon précise sur la cellule-
cible -> induisent son apoptose -> phagocytose de ce qui reste par les macrophages

- Les cellules NK ont des TLR3, 7 et 8 (TLR3 et 8 uniquement sur les cellules NK) -> reconnaissent
leurs ligands sur le site de l’infection -> leur activation se fait aussi via ces R (et pas que par les
IFN)
o TLR3 : reconnaît les ARN double-brins viraux
o TLR7 et 8 : reconnaissent les ARN simple-brins
- Les TLR permettent aussi de synthétiser des IFN de type 1 -> ↗ recrutement et activation de
cellules NK !
o TLR3 -> TRIF -> activation d’IRF3 -> TNF-β (pas via MyD88)
o TLR7, 8 et 9 -> MyD88 -> IRF7 -> TNF-α et -β

• Récepteurs (activateurs et inhibiteurs) des cellules NK :

- Il existe plus de 30 types de récepteurs activateurs et inhibiteurs des cellules NK -> chaque
cellule NK en exprime seulement une partie (donc ont toutes des R différents à leur surface) -
> beaucoup de diversité dans les R exprimés par les cellules NK chez une même personne !

Django ROSA, 2017

 - Pendant la réponse immune innée : il faut au moins 2
récepteurs activateurs pour activer une cellule NK ->
moins de risque que soit activée accidentellement

- Pendant la réponse immune adaptative : production

d’IgG, qui sont reconnus par le FcγR3A des cellules NK ->
suffit pour les activer (1 signal, car le coating par les IgG
suffit à confirmer que la cellule est pathogène) :
o ADCC (cytotoxicité dépendante des Ac) : Les IgG
recouvrent les cellules infectées -> reconnus par
le FcγR3A des cellules NK -> lyse

- Le plus souvent, les récepteurs inhibiteurs des cellules NK reconnaissent les CMH1 (et les
activateurs d’autres protéines structurellement proches des CMH1, mais exceptions)
- De façon générale, les ligands des R des cellules NK sont des protéines mais pas des
carbohydrates (comme la plupart des autres R de l’immunité innée)

- Récepteurs inhibiteurs : (ex : CD94 : NKG2A)

- Le ligand des récepteurs inhibiteurs est le HLA-E -> est ubiquitaire (donc sur toutes les cellules)
et se lie à des peptides issus des chaînes lourdes des HLA-A, -B et -C
o Comme le HLA-E doit (comme tous les HLA) lier un peptide pour s’assembler et aller à
la membrane, le nombre de HLA-E est proportionnel au nombre de HLA-A, -B et -C
produits par cette cellule (si elle en fait moins -> moins de liaison à HLA-E -> moins de
HLA-E à la surface)
o Souvent, les infections et affections tumorales diminuent le nombre de HLA à la
surface d’une cellule -> le nombre de HLA-E représente donc aussi l’état de santé d’une
cellule
- Si une cellule NK se lie à une cellule saine -> les R inhibiteurs se lient aux HLA-E de la cellule ->
recrutent SHP-1 -> déphosphoryle Vav1 -> inhibition de la voie d’activation des cellules NK ->
détachement de la cellule NK
- Si une cellule NK se lie à une cellule malade -> moins ou pas de HLA-E -> moins d’activation des
R inhibiteurs -> les R activateurs prennent le dessus -> cellule NK activée et lyse cellulaire

- NB : Certaines infections virales ou affections tumorales diminuent uniquement le nombre

d’un type de HLA1. Comme le nombre de HLA-C est 10 fois plus petit que celui de HLA-A et -B,
si les HLA-C sont moins exprimés, cela a moins d’effet sur le nombre de HLA-E (donc sur
l’inhibition de la cellule NK) (pas de HLA-C exprimé : ↘ 9% des HLA totaux/ pas de HLA-A ou
pas de HLA-B : ↘ 23% des HLA totaux)
o Pour contrer ça, il existe un R inhibiteur qui agit avec le CD94:NKG2A : le récepteur KIR
(Killing-cell Immunoglobulin-like Receptor) -> lie en priorité le HLA-C (et juste un peu
les HLA-A et -B) -> si pas de HLA-C, moins d’inhibition et lyse de la cellule !

Django ROSA, 2017

 - Récepteurs activateurs : (ex : NKG2D)
- Se lient à différents ligands, dont les glycoprotéines MIC (MIC car ressemblent à la Mhc class I
heavy Chain, sont encodées par le complexe HLA) -> MIC-A et MIC-B sont des protéines de
stress, produites que quand les cellules sont stressées
(par une infection, tumeur, élévation de la température,
etc.) -> s’associent à la β2-microglobuline et lient des
peptides (comme les CMH)
o Liaison aux récepteurs activateurs ->
phosphorylation (et activation) de Vav1 ->
activation de la cellule NK -> lyse et recrutement
d’autres cellules

- Il y a donc un équilibre entre activation et inhibition

(cellules saines : plus de CMH1 -> plus d’inhibition/
cellules malades : plus de MIC -> plus d’activation) -> en
fonction de cela, activation ou inhibition des cellules NK

Activation des lymphocytes T :

- Pour être activée, une cellule T a besoin de deux signaux :
o Signal 1 : liaison du récepteur (TCR) et du co-récepteur (CD4 ou CD8) à un complexe
peptide : CMH
o Signal 2 (ou signal de co-stimulation) : liaison de CD28 (récepteur de co-stimulation,
sur la cellule T) à B7 (molécule de co-stimulation, sur l’APC)
- Les 2 signaux ENSEMBLES permettent au LT naïf de proliférer et de se
différencier en LT effecteur
o Uniquement les APC (cellules dendritiques, macrophages et LB) ont des
molécules de co-stimulation (B7) et ne les expriment qu’en cas
d’infection :
▪ Phagocytose de pathogène ou Ag (via TLR ou autre) par les
cellules dendritiques -> signal de danger (PAMPs ou DAMPs) ->
expression de B7 -> migration dans les OLS et activation des LT
▪ Les LT activent les macrophages et les LB -> expriment des
molécules de co-stimulation pour activer plus de LT
(ATTENTION : LB et macrophages n’activent pas directement
les LT naïfs)
- D’une fois que le LT est actif, il exprime CTLA4 -> lie B7 20 fois mieux que CD28
et inhibe l’activation et la prolifération des LT -> limite l’inflammation et la réponse
immune (sinon, inflammation systémique et autoimmunité -> risque vital !!!)

Django ROSA, 2017

 - Si une cellule T a un signal 1 sans signal 2, elle devient anergique : mécanisme de protection
pour éliminer les LT autoréactifs qui ont échappé à la sélection négative dans le thymus
(possible si Ag qu’ils reconnaissent n’y est pas exprimé) :
o Si reconnaissent l’auto-Ag : pas de signal 2
(B7), qui est uniquement exprimé par les APC
en cas d’infection ou d’inflammation -> que
signal 1 -> anergie -> ne peut plus produire
d’IL-2 => Pas de croissance ni de
différenciation !
o Mécanisme irréversible : par la suite, même si
l’auto-Ag est présenté à cette cellule avec un
signal 2 (possible par exemple si
inflammation : Ag du soi sur CMH2 et DAMP -
> B7) => pas d’IL-2 -> pas d’activation donc pas
d’autoréactivité !

• Différence dans l’activation des lymphocytes T CD8 et CD4 :

- Comme les CD8 causent toujours des dégâts lors de leur réponse, un signal de co-stimulation
plus fort que pour les CD4 est nécessaire à leur activation : ce signal plus fort est le signe qu’il
n’y a pas de doute sur le fait que l’organisme subit une infection virale -> même si les CD8 font
des dégâts, l’effet total est bénéfique

- Pour certaines infections virales : l’interaction entre un CD8 naïf et une cellule dendritique
suffit pour l’activer :
o Signal 1 et 2 -> activation du CD8 -> production d’IL-2 et du récepteur à l’IL-2 à haute
affinité par le CD8 -> action autocrine de l’IL-2 -> prolifération et différenciation
▪ NB : les CD8 naïfs ont uniquement un R à faible affinité pour l’IL-2 -> IL-2 agit
uniquement sur les CD8 activés (qui ont le R à haute affinité)

- Pour d’autres infections virales : la cellule dendritique ne suffit pas pour activer le CD8 -> aide
de LT CD4 effecteurs spécifiques pour le virus : la cellule dendritique lie les 2 LT à la fois : le
CD4 reconnaît le complexe peptide viral : CMH2 de la cellule dendritique et le CD8 le complexe
peptide viral : CMH1 de la cellule dendritique
o Activation du CD4 -> production et sécrétion d’IL-2
o Production du R à haute affinité pour l’IL-2 par le CD8 (produit après son interaction
avec la cellule dendritique) -> liaison de l’IL-2
▪ La combinaison de ces signaux intracellulaires venant du R à IL-2, du TCR, du
CD8 et du CD28 permettent l’activation et la prolifération du CD8

Circulation, migration et fonctionnement des LT :

- Après avoir été activés dans les OLS, les CD8 et les CD4 (Th1,2 et 17) vont dans les tissus
infectés. Pour cela, les LT effecteurs expriment des molécules d’adhésion différentes que les
LT naïfs : elles leur permettent de quitter les OLS pour aller dans la lymphe puis dans le sang
et d’entrer dans les tissus infectés
- La L-sélectine (permet aux LT naïfs d’entrer dans les OLS) est remplacée par VLA-4, une
intégrine qui se lie à VCAM-1 sur l’endothélium activé. Cela signifie que :
o Les LT effecteurs peuvent entrer dans les tissus infectés
o Les LT effecteurs ne peuvent plus aller dans les OLS (car n’ont plus de L-sélectine)
- Une fois dans le tissu, les LT effecteurs recherchent des cellules exprimant l’Ag pour lequel ils
sont sélectifs sur leur CMH -> contact par CD2 et LFA-1 (molécules d’adhésion, 2-4x plus
exprimées par LT effecteurs que naïfs)

Django ROSA, 2017

 o Si pas de reconnaissance du complexe peptide : CMH par le TCR -> perte de
l’interaction et passe à une autre cellule
o Si reconnaissance du peptide : CMH -> changement de conformation de LFA-1 -> se lie
plus fort à ICAM-1 -> attachement à la cellule-cible
- Pour les LT effecteurs, le signal 1 seul (venant du TCR et du CD4 ou CD8) permet l’activation
(rappel : provoque l’anergie pour les LT naïfs) -> pas besoin de CD28 pour activer les LT
effecteurs :
o Les CD8 effecteurs tuent directement une cellule infectée par un virus (qui présente
un Ag viral sur son CMH1)
o Les CD4 effecteurs peuvent reconnaître et interagir avec d’autres cellules que les APC
(tant qu’elles présentent le bon Ag sur leur CMH2) (rappel : les CD4 naïfs interagissent
qu’avec les cellules dendritiques)
▪ Interagissent avec d’autres APC (macrophages et LB) mais aussi cellules
endothéliales et LT (expriment des CMH2 sous l’influence de l’IFN-γ produit
par les cellules NK et les LT effecteurs)

- Après avoir fait une synapse immunologique avec leur cellule-cible, les LT effecteurs relâchent
sur cette dernière des cytokines (CD4 et CD8) ou cytotoxines (uniquement CD8)
o Pour faire cela, les LT effecteurs forment une synapse immunologique avec leur
cellule-cible -> les médiateurs relâchés n’agissent que sur cette cellule
▪ Les cytokines sont produites seulement après que la synapse immunologique
soit faite (jamais stockées) -> changent l’expression génique de la cellule-cible
▪ Les cytotoxines (par les CD8 : granzyme, perforine, serglycine et granulysine)
sont déjà produites et stockées dans des granules -> lyse de la cellule-cible
- NB : les LT CD8 et les cellules NK fonctionnent plus ou moins de la même manière. Différence
dans la reconnaissance des cellules infectées :
o CD8 : par un seul récepteur -> reconnaissance très spécifique (réponse adaptative)
o NK : plusieurs récepteurs -> reconnaissance plus large (réponse innée)

Mécanisme d’action des LT CD8 :

- Activation dans l’OLS -> synthèse de cytotoxines et stockage dans les granules -> migration sur
le site de l’infection -> reconnaissance du complexe peptide viral : CMH1 -> synapse
immunologique -> polarisation du CD8 : les microtubules, l’appareil de Golgi et les granules
s’alignent sur la cellule-cible -> relâchement du contenu des granules sur la cellule-cible (de
façon précise -> limite les dégâts autour) -> apoptose de la cellule-cible -> CD8 se détache et
forme de nouvelles granules -> recherche de son Ag sur d’autres cellules (peut en lyser
plusieurs à la suite)
o Les CD8 entraînent l’apoptose (et non la lyse) de leur cellule-cible en seulement 5
minutes : cela permet d’éviter la réplication du pathogène mais aussi de relâcher des
bactéries ou virus (qui pourraient réinfecter d’autres cellules) dans le milieu
extracellulaire :

Django ROSA, 2017

 ▪ La perforine, granulysine et serglycine forment des pores dans la membrane
cellulaire -> entrée de la granzyme (est une sérine protéase) -> clivages
protéolytiques qui activent les nucléases -> dégradation de l’ADN et
dégradation du noyau -> dégradation du contenu cellulaire (y compris du
pathogène) et blebbing -> phagocytose

- Les CD8 sécrètent également l’IFN-γ (une cytokine) :

o Inhibe la réplication virale et augmente le processing de peptides viraux et leur
présentation sur le CMH1 -> plus de reconnaissance et de lyse de cellules infectées
o Active les macrophages : phagocytose des cellules apoptotiques -> plus d’espace pour
les LT et réparation tissulaire dans un 2ème temps

Mémoire immunologique :
- La mémoire immunologique est constituée par les plasmocytes, les lymphocytes B et T
mémoire

• Plasmocytes mémoire :
- La mémoire immunologique permet une réponse immune plus rapide et efficace lors de la
deuxième infection -> tellement efficace que souvent pas de symptômes !
- Après la fin d’une infection, il reste beaucoup d’Ac spécifiques dans le sang, la lymphe, les
tissus et la surface des muqueuses pendant quelques mois -> immunité protective : si le même
pathogène réinfecte le corps, il est directement coaté par des IgA et IgG -> neutralisé avant de
pouvoir infecter les cellules et de se répliquer -> pas de maladie ni d’activation d’une nouvelle
réponse adaptative
=> Evite d’être réinfecté par une maladie saisonnière (ex : grippe)

- Les Ac spécifiques diminuent après environ 1 an car les plasmocytes ont une durée de vie
relativement courte, et meurent par différents mécanismes :
o Complexes immuns se liens à FcγR2B1 -> apoptose
o Perte de contact avec les cellules stromales de la MO -> pas de signaux de survie ->
apoptose (compétition avec les plasmocytes activés par une infection plus récente et
qui viennent dans la MO)
- Les Ac spécifiques restent tout de même à un niveau stable toute la vie grâce à des
plasmocytes mémoire dans la MO qui interagissent avec les cellules stromales -> reçoivent de
l’IL-6 (signal de survie)
o Si nouvelle infection : ces Ac se lient directement au pathogène -> les cellules de
l’immunité innée l’éliminent plus facilement -> peut suffire à éliminer l’infection (et
sinon les Ac permettent aux APC de présenter l’Ag plus rapidement pour avoir une
nouvelle réponse adaptative)

Django ROSA, 2017

 • Lymphocytes B et T :
- Premier but de la réponse immune adaptative : se débarrasser du pathogène -> production de
lymphocytes B et T effecteurs à faible durée de vie
- Deuxième but : faire en sorte que si le même pathogène infecte le corps, il soit éliminé
rapidement par une réponse immunitaire plus forte et plus rapide -> lymphocytes B et T
mémoire :
o Formés dans les OLS lors de la première réponse immune, constitués des mêmes types
de cellules effectrices (LT CD8, LT CD4 (TH1, 2, 17 et fh) et LB programmées pour
sécréter les IgA, IgG et IgE)
- Les lymphocytes effecteurs et mémoire sont produits en même temps durant la première
réponse immunitaire : au début, plus d’effecteurs puis plus de mémoire (quand le système
immun est en train de battre le pathogène)

- Lors de la 2ème réponse immune (si infection et que les Ac au niveau stable et l’immunité innée
ne peut pas le vaincre) : les cellules mémoire ont plusieurs avantages -> meilleure réponse :
o Beaucoup plus de cellules spécifiques au pathogène que lors de la première réponse
o Les cellules mémoire sont plus facilement activées que les cellules naïves
o Les LB mémoire ont déjà fait leur switch isotypique, leurs hypermutations somatiques
et leur maturation d’affinité -> directement IgA, IgG et IgE, qui sont plus efficaces que
les IgM fait au début de la première réponse
▪ En plus, nouvelles hypermutations et maturations d’affinité des Ac -> Ac plus
efficaces -> pathogène plus vite éliminé (presque pas de symptômes)
- Les nouvelles hypermutations et maturation des LB lors de la 2ème réponse fait que la nouvelle
génération de LB mémoire produite est encore meilleure que celle d’avant -> à chaque
nouvelle infection par le même pathogène, la réponse immune devient meilleure -> réponse
de plus en plus rapide et efficace !!!

- Contrairement aux lymphocytes naïfs, les cellules mémoire n’ont pas besoin d’être stimulées
régulièrement par leur Ag pour survivre. Même si la population de cellules mémoire survit,
individuellement, les cellules mémoire ont une durée de vie limitée : une petite fraction se
divise donc régulièrement pour compenser les cellules qui sont mortes
o Cette activation et différenciation est Ag-indépendante et se fait via des
cytokines produites par les cellules stromales dans la MO (IL-7 et IL-17 pour les CD4 et
CD8)

Django ROSA, 2017

 • Lymphocytes B mémoire :
- On peut distinguer les LB mémoire des LB naïfs ou effecteurs :
o Les LB mémoire ont des Ig qui ont déjà fait un switch et des hypermutations -> pas les
naïfs
o Ont des Ig de surface et ne sécrètent pas d’Ac -> les plasmocytes le font
o Expriment CD27 -> pas les naïfs et les effecteurs
▪ NB : Comme les TCR ne font pas de switch ni d’hypermutations et ne sont pas
sécrétés : plus dur de différencier les LT mémoire, effecteurs et naïfs

- Dans les semaines ou mois suivant une infection, le nombre de LB mémoire est maximal et est
maintenu pour la vie : il y a 10 à 100 x plus de LB mémoire que de LB naïfs spécifique au
pathogène (qui avaient été activés lors de la 1ère réponse)
- Pour être sûr qu’il n’y ait pas d’IgM (faible affinité) qui soient produits lors de la 2ème réponse
immune (mais que les IgG, IgA et IgE), les LB mémoire sont activés et les LB naïfs inhibés :
o Des complexes immuns (Ag + Ac produits lors de la 1ère réponse) se lient aux BCR des
LB naïfs et à leur FcγR2B1 (uniquement sur LB naïfs mais pas sur les mémoire) -> le
cross-linking de ces 2 récepteurs inhibe les LB naïfs spécifiques à cet Ag -> apoptose
o Il ne reste donc que les LB mémoire pour répondre à l’infection (leur liaison à l’Ag les
active en plasmocytes) -> Que des IgA, IgG et IgE à haute affinité et ayant fait leurs
hypermutations somatiques sont produits (mais les cellules mémoire produisent
principalement des IgG1)

Vaccins :
- Les vaccins permettent de produire des plasmocytes, lymphocytes B et lymphocytes T
mémoire tout comme le ferait une infection. Selon le vaccin, les cellules mémoire et les Ac
qu’elles produisent persistent pour une durée plus ou moins longue (ex : variole : entre 75 ans
et la vie/ diphtérie : 19 ans / rougeole : 200 ans)
- Il existe différents types de vaccins :

1. Vaccins viraux :
• Vaccins inactivés (= virus tué ou inactivé) :
- Vaccins constitués de particules virales qui ne peuvent pas se répliquer : on prend le virus et
on le traite chimiquement avec de la formaline ou physiquement avec de la chaleur ou des
irradiations -> inactivation de l’ADN -> pas de réplication possible mais réaction contre les
autres constituants du virus -> mémoire immunologique
o Désavantage : on doit produire de grandes quantités de virus pathogénique avant de
les inactiver -> risque de contamination
o Exemples : grippe, rage

Django ROSA, 2017

 • Vaccins atténués (= virus mutant qui ne peut pas se répliquer dans les cellules humaines ->
pas pathogénique) :
- La majorité des vaccins viraux sont de ce type. Pour les produire, on infecte des cellules d’une
autre espèce avec un virus humain -> sélection d’un mutant qui se réplique mieux dans les
cellules non-humaines -> moins adapté aux cellules humaines (peut aussi se faire
naturellement : peut muter -> une souche devient moins bonne que les autres -> isolée et
devient un vaccin (ex : polio))
- Provoque une meilleure immunité que les vaccins inactivés car le virus est toujours vivant ->
peut infecter les cellules et ± s’y répliquer -> mime mieux une véritable infection donc
meilleure réponse immune !
o Exemples : rougeole, oreillons, fièvre jaune (et polio)

• Vaccins à sous-unités (= parties de virus (protéines de surface)) : -> avec adjuvant

- Uniquement les protéines de surface du virus sont administrées avec ce type de vaccin :
- On les produit par ADN recombinant : l’ADN viral codant pour les protéines de surface est
inséré dans le génome de levures -> culture des levures, qui produisent ces protéines en
grande quantité -> purifiées puis sont ensuite administrées (-> évite qu’on administre des
particules infectieuses en purifiant mal les protéines de surface du reste du virus)

2. Vaccins bactériens :
- Peuvent être faits contre la bactérie entière, ses toxines ou les polysaccarides de sa capsule

• Vaccins bactériens atténués :

- Rare pour les vaccins bactériens
o Exemples : tuberculose (dérivé d’une forme bovine de la maladie), salmonella typhi
(fièvre thyphoïde -> fait par mutagénèse puis sélection de la souche qui a perdu un
lipopolysaccahride pour la pathogénèse)

• Vaccins dirigés contre les toxines bactériennes : ressemblent aux vaccins à sous-unité (car que
les toxoïdes sont administrés)
- Certaines maladies bactériennes sont uniquement causées par les toxines sécrétées par les
bactéries (ex : diphtérie et tétanos)
- Pour faire des vaccins contre ces toxines : on purifie les toxines -> traitées avec de la formaline
pour détruire leur activité toxines -> formation de toxoïdes (= protéine inactivée mais avec
une activité antigénique) -> réponse immune et formation d’Ac contre les toxines -> si
exposition : se lient directement aux toxines et les neutralisent -> pas de maladie !
o Exemples : diphtérie et tétanos

• Vaccins dirigés contre les polysaccharides de la capsule bactérienne : -> vaccins conjugués et
adjuvant
- La capsule externe des bactéries et les polysaccharides qui la composent définit la spécificité
de la bactérie pour une espèce et un type de cellule donné (qu’elle pourra infecter) -> capsule
détermine l’antigénicité et la pathogénicité de la bactérie
o La capsule empêche aussi la fixation du complément à la bactérie par la voie
alternative
- Les vaccins contre la capsule permettent de former des Ac contre elle -> s’y fixent -> activation
du complément par la voie classique -> élimination de la bactérie !
o Exemples : pneumocoques, salmonelles, méningocoques (méningite), haemophilus
influenzae (ottites, méningites, etc.), escherichia coli, klebsiella pneumoniae,
bacteroïdes fragilis

Django ROSA, 2017

 3. Autres :
• Vaccins conjugués : -> avec adjuvant
- Combinaison de plusieurs épitopes reconnus à la fois par les lymphocytes B et T -> permet que
des Ac à haute affinité soient faits contre des particules ne contenant pas de peptides (et ne
pouvant donc pas directement stimuler une réponse T -> pas d’activation des B par les Tfh et
que des IgM)
o Ex : pour la méningite, donner un vaccin contre le
polysaccharide de la membrane bactérienne ne permettait
pas de produire des Ac à haute affinité (car pas de peptides
-> pas reconnu par les LT CD4 Tfh -> pas d’activation des LB
par les CD4 Tfh -> pas de switch donc pas d’Ac à haute affinité
produits)
o Polysaccharide lié avec des toxoïdes du tétanos ou de la
diphtérie : le vaccin conjugué est internalisé et dégradé par
des APC -> peptides des toxoïdes présentés sur des CMH2 ->
activation de CD4 Tfh
o Le polysaccharide est aussi reconnu par des BCR ->
internalisé et dégradé par les LB -> peptide du toxoïde
présenté sur le CMH2 du LB -> reconnu par Tfh qui active le
LB -> switch et production d’Ac à haute affinité contre la
capsule bactérienne !
- Exemples : Vaccins contre les bactéries encapsulées (ex : haemophilus influenzae,
streptococcus pneumoniae, nesseira meningitis)

• Adjuvants :
- Les vaccins inactivés ou atténués peuvent produire une réponse immune mais pas les vaccins
à sous-unité ou conjugués (car pas détectés par les TLR ou autres R de l’immunité innée) -> on
ajoute un adjuvant, qui permet de déclencher la réponse immune et une inflammation au site
de la vaccination
- Les adjuvants peuvent être :
o Un pathogène : ex : DTP (toxoïdes de la Diphtérie et du Tétanos et b. Pertussis
(bactérie) inactivée -> vaccin combiné) : la présence de la bactérie permet :
▪ De stimuler l’immunité innée (-> adjuvant) : inflammation -> réponse
immunitaire contre B. Pertussis et les toxoïdes de la diphtérie et du tétanos
=> Production d’Ac et protection contre les 3 maladies !
o Autres substances : soit chimiques, soit composants de microbes pour stimuler le
système immun ou des molécules qui miment leur action
▪ Alun (forme d’hydroxyde d’aluminium) -> sûr mais pas très puissant
▪ MF59 (squalène, utilisé par exemple dans le vaccin contre la grippe)

Django ROSA, 2017

Pharmacologie :
- Rituximab : TTT des tumeurs de cellules B
- Le rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD20 -> se lie au CD20 sur les cellules de la
tumeur et au FcγR3A des cellules NK (faible affinité mais beaucoup d’Ac -> lie la cellule
tumorale et la NK) -> activation de la cellule NK (par ADCC) -> lyse des cellules tumorales !
o NB : lyse toutes les cellules B (car toutes ont des CD20) mais bénéfice tout de même
dans le cas d’un cancer

Django ROSA, 2017

DI : APP5 : Petite cause, gros effets :
I. Polarisation des cellules T helper :

- Les cellules T CD4 aident d’autres cellules du système immunitaire à éliminer les pathogènes.
Le type de réponse immunitaire varie en fonction du pathogène et du site de l’infection :
o La voie de différenciation des cellules T (et donc les propriétés des CD4) se fait en
fonction de l’environnement local (cytokines), du tissu atteint, du type de pathogène
et de la réponse innée contre celui-ci (qui produit les cytokines et présente les Ag aux
CD4 avec les cellules dendritiques, toutes deux rejoignant l’OLS où sont les LT naïfs)

- Les cellules T effectrices forment une synapse immunologique avec leur cellule cible et
relâchent sur elle leurs molécules effectrices : les cytokines (faites par tous les LT, changent le
comportement de la cellule-cible) ou les cytotoxines (uniquement par les LT CD8, tuent la
cellule cible)
- Les cytokines sont uniquement produites quand le LT effecteur a fait une synapse avec sa
cellule-cible (et ne sont pas stockées, contrairement aux cytotoxines). Elles peuvent avoir une
action :
o Autocrine -> amplifient la réponse immune
o Paracrine -> communication et coopération entre les différentes cellules immunitaires
- Il existe différents types de cytokines :
o Interférons : protéines antivirales
o Interleukines : médiateurs entre les leucocytes
o Lymphokines : cytokines faites par lymphocytes
o Chémokines : cytokines chémotactiques
- Les cytokines ont différentes propriétés :
o Pléiotropiques : une seule cytokine a plusieurs fonctions sur différentes cellules
o Redondantes : plusieurs cytokines ont la même fonction sur la même cellule
o Plusieurs types de cellules produisent la même cytokine
o Les cytokines agissent en réseau, cascade, et peuvent avoir des effets synergiques ou
antagonistes
o Elles sont hautement régulées au niveau transcriptionnel, traductionnel, etc.
o Les anticytokines sont des récepteurs solubles, des autoanticorps, des antagonistes
des cytokines ou des cytokines avec des effets opposés

- La population de cellules T CD4 effectrices est très hétérogène : il existe 5 types de cellules T
helper (CD4). On les différencie en fonction des cytokines et des facteurs de transcription qui
induisent leur différenciation, des cytokines qu’elles produisent et des cellules qu’elles aident.
o Ces 5 types sont : TH1, TH2, TH17, Tfh (T follicular helper) et Treg (T regulatory)

• TH1 : Aident les macrophages à combattre les infections bactériennes et virales

intracellulaires. Augmentent l’inflammation dans les tissus infectés :
- Quand les TH1 arrivent dans le tissu infecté, les macrophages leur présentent les peptides
(issus des pathogènes phagocytés) sur leur CMH2 -> si reconnaissance par le TCR du TH1 ->
synapse avec le macrophage -> activation du macrophage, qui se fait par 2 signaux : IFN-γ et
CD40L (tous deux exprimés par le TH1 en quelques heures après la liaison).

Django ROSA, 2017

 - L’activation du macrophage augmente son efficacité :
o Les phagosomes fusionnent plus efficacement avec les lysosomes
o Augmentation de la synthèse d’agents antimicrobiens (NO, protéases, etc.)
- NB : Uniquement les macrophages qui combattent l’infection pour laquelle les TH1
sont spécifiques (donc ceux présentant le bon peptide sur leur CMH2) se font activer
=> Cela permet d’éviter qu’ils fassent trop de dégâts où cela n’est pas nécessaire !
- Les TH2 limitent aussi les dommages causés par les macrophages en inhibant leur
activation grâce aux cytokines TGF-β, IL-4 et IL-10

o Différenciation en TH1 : Cytokine IFN-γ (produites par les cellules NK) ->
induit l’expression de T-bet (facteur de transcription) -> différenciation en
TH1 et synthèse d’IFN-γ par la TH1 dans l’OLS -> plus de cellules T naïves se
différencient en TH1 (feedback positif)
o NB : La cytokine effectrice des lymphocytes T CD8 est aussi l’IFN-γ

• TH2 : Aident les éosinophiles, basophiles, mastocytes et lymphocytes B à combattre les

infections parasitaires : IL-4 -> promeuvent la production d’IgE par les LB -> IgE se fixent sur les
basophiles, mastocytes et éosinophiles -> élimination des parasites
o IL-4 : Activation alternative des macrophages -> réparation tissulaire
o IL-4 : Augmentation des sécrétions et du péristaltisme intestinal
o IL-5 -> production et activation d’éosinophiles
- N’induisent pas d’inflammation supplémentaire mais aident à la réparation des tissus
endommagés par l’infection
o Différenciation en TH2 : Cytokine : IL-4 (probablement par les basophiles) ->
expression de GATA3 (FT) -> voie TH2 et synthèse d’IL-4 par les TH2 -> plus de cellules
T naïves se différencient en TH2

• TH17 : Aident les neutrophiles à combattre les infections bactériennes et fongiques

extracellulaires : elles sécrètent de l’IL-17 qui agit sur les cellules épithéliales et stromales ->
production d’IL-8 (= CXCL8) et d’autres cytokines -> recrutement de neutrophiles
o Différenciation en TH17 : Cytokine : TGF-β -> production d’IL-21 par la cellule T ->
action autocrine et expression de RORγT (FT) -> voie TH17 et synthèse d’IL-17 par les
TH17 -> IL-8 et recrutement de neutrophiles (cf. plus haut)

• Tfh : Permettent l’activation des cellules B naïves et leur différentiation en plasmocytes ->
production d’Ac contre le pathogène (Ac opsonisant -> améliore indirectement la phagocytose
par les macrophages)
o Différenciation en Tfh : Cytokine : IL-6 -> expression de Bcl6 (FT) -> expression de
CXCR5 par les Tfh (le récepteur à CXCL13) -> se lie à CXCL13 et migre de la zone T du
follicule à la zone B (follicule primaire) -> se lie à une cellule B présentant le bon Ag sur
son CMH2 -> production de CD40 ligand (-> différenciation de la cellule B en
plasmocyte) puis d’IL-21 (-> switch isotypique) -> production du bon Ac en fonction du
type d’infection (IgE si parasitaire et IgG si bactérien)
o NB : les cellules B et Tfh sont spécifiques pour différents épitopes du même antigène
-> = reconnaissance croisée
o NB : Les Tfh sont issus de TH1, TH2 ou TH17 -> se différencient ensuite en Tfh
▪ Selon la cellule dont laquelle ils sont issus : autre facteur de transcription (ex :
T-Bet si TH1) et autre cytokine (ex : IFN-γ si TH1) -> différents Ac produits

Django ROSA, 2017

 • Treg : Contrôlent et limitent l’activité des autres lymphocytes T CD4 et des CD8 : ne participent
pas à la réponse immunitaire primaire mais permettent de la contrôler et de la diminuer d’une
fois que le pathogène est éliminé -> limitent les dégâts et aident à la régénération tissulaire
(donc limitent aussi les risques de ré-infection). Il en existe 2 types :
o Les cellules Treg naturelles : fonction régulatrice dès le développement thymique (TCR
avec réponse intermédiaire (« presque » trop forte mais pas détruites) -> FoxP3 et
sortie du thymus)
o Les cellules Treg induites : apparaissent durant l’évolution de la réponse immunitaire
- Pour accomplir leur action, les Treg entrent dans les OLS d’où viennent la réponse à une
infection et interagissent avec les cellules dendritiques -> les empêchent de se lier aux LT naïfs
et de les activer. Ils pourraient également directement interagir avec les LT effecteurs pour les
inhiber.
o Différenciation en Treg : Cytokine : TGF-β sans IL-6 -> expression de FoxP3 (FT) -> CD4
et CD25 à la membrane et production de TGF-β (aussi IL-4 et IL-10) (QUE par les Treg
INDUITES) -> inhibition de l’inflammation et de la réponse immunitaire
o NB : si absence de Treg, réactions auto-immunes principalement contre les intestins,
la peau et les glandes endocrines (car plus d’inhibition des LT autoréactifs en
périphérie) -> TTT = transplantation de CSH

- A la fin d’une infection, les LT peuvent aussi être inhibé par la protéine CTLA-4 :
o CTLA-4 est exprimée par les LT d'une fois qu'ils ont fait leur réponse contre
leur Ag (et doivent être inactivés) -> interagit avec les molécules B7 des
cellules présentatrices d’Ag -> inhibition
▪ Si B7 se lie à CD28 -> activation
▪ Si CTLA-4 exprimé : plus d'affinité que CD28 -> inhibition

- Un mécanisme semblable se fait par PD-1 (Programmed cell Death 1), également
exprimé par les cellules T en fin d’infection -> se lie à ses ligands (PD-L1 et PD-L2) sur les APC
-> activation de PD-1 -> anergie de la cellule T (ne répond plus aux Ag)
o NB : on peut utiliser des TTT anticancéreux qui inhibent PD-L1 ou PD-1 pour garder
les CD8 actifs -> tuent les cellules tumorales

Tableau récapitulatif :

Type de cellule Cytokine pour Facteur de Principale Fonction

la transcription cytokine
différenciation (master effectrice
regulator)
TH1 IFN-γ T-bet IFN-γ Aide les macrophages à combattre les infections
intracellulaires
TH2 IL-4 GATA3 IL-4 Aide les basophiles, mastocytes, éosinophiles et
LB à combattre les infections parasitaires
TH17 TGF-β RORγT IL-17 Augmente la réponse des neutrophiles contre les
infections extracellulaires (bactériennes et
fongiques)
Treg TGF-β sans IL-6 FoxP3 TGF-β Inhibe l’activité des autres cellules T effectrices
Tfh IL-6 Bcl6 IL-21 Active les LB naïfs et permet leur différenciation
en plasmocytes, le switch isotypiques et les
hypermutations somatiques -> production d’Ac à
haute affinité et adaptés à l’infection

CD8 IFN-γ Tue les cellules infectées

Django ROSA, 2017

 II. Allergie :

Immunobiologie des IgE, des mastocytes, des éosinophiles et des basophiles :

• Mastocytes :
- Les mastocytes résident dans les épithéliums et muqueuses recouvrant les surfaces du corps
(présents dans tous les tissus vascularisés sauf le SNC et la rétine).
o Fonction : protection des tissus qui les contiennent, alertent le système immunitaire
en cas de trauma ou d’infection, aident à la réparation tissulaire
- Ils contiennent des granules remplies de médiateurs de l’inflammation : histamine, héparine,
TNF-α, chondroïtine sulfate, protéases neutres, etc.

- Lorsqu’un pathogène est éliminé, les IgE restants se lient aux récepteurs FcεR1 des mastocytes
qui, grâce à leur durée de vie prolongée, deviennent un « dépôt » d’IgE spécifiques -> mémoire
de la réponse primaire (NB : Les IgE se lient aussi aux basophiles et aux éosinophiles mais
vivent moins longtemps -> mémoire et réponse immédiate par les mastocytes)
o Les FcεR1 des mastocytes sont liés à des IgE spécifiques pour plusieurs Ag -> répondent
à une grande diversité d’Ag de façon très rapide : lors d’une deuxième rencontre avec
l’Ag, ils relâchent les médiateurs de l’inflammation contenus dans leurs granules ->
réponse immédiate puis synthèse d’autres médiateurs pour une réponse plus longue
- En plus des récepteurs FcεR1, les mastocytes expriment des TLR et des FcR pour les IgA et les
IgG -> contribuent à la fois aux réponses innée et adaptative à une infection
o Activation via FcεR1 : dégranulation et synthèse d’eicosanoïdes (leucotriènes, etc.)
o Activation via les autres récepteurs : synthèse et sécrétion de cytokines (différentes
selon le type de pathogène) -> recrutement de neutrophiles, éosinophiles et de LT
effecteurs dans le tissu (selon les cytokines) / production de facteurs de croissance
pour la réparation du tissu

- Il existe deux types de mastocytes (selon leur localisation et le type de protéases qu’ils
produisent) :
o Mastocyte conjonctif : produisent la chymotryptase (protéase)
o Mastocyte muqueux : produisent la tryptase (protéase)
▪ NB : leur développement dépend des cellules T effectrices dans les
muqueuses (absents si déficience en LT)
▪ Dans les intestins, les mastocytes muqueux ne répondent pas au microbiote
mais ont une réponse via les IgE contre les parasites

Django ROSA, 2017

 - Activation des mastocytes :
- Quand un Ag cross link deux IgE à la surface d’un mastocyte (deux fois le même ou deux
différents) -> dégranulation (en quelques secondes) et relâchement des médiateurs de
l’inflammation :

- Phase immédiate : dégranulation :

- Histamine : amine formée par décarboxylation de l’histidine par l’histidine décarboxylase puis
stockée dans des granules (mastocytes, basophiles et cellules entérochromaffines (estomac))
- Le plus important des médiateurs relâchés. Agit sur 4 récepteurs couplés à des protéines G :
H1, H2, H3 et H4 :
o H1 : Couplé à Gq -> IP3 -> ↗Ca2+ : Dans le cas d’une réaction allergique, stimulation
de H1 sur les cellules musculaires lisses (des voies aériennes, intestins, etc.), les
cellules endothéliales et la muqueuse :
▪ Cellules endothéliales : contraction -> augmentation de l’espace entre les
cellules donc de la perméabilité -> sortie de liquide et de protéines ->
inflammation, érythème et sensation de chaleur, œdèmes et vasodilatation
(production de NO) -> hypoTA
▪ Cellules musculaires lisses : contraction -> bronchoconstriction, vomissement,
diarrhée, éternuement, etc. selon l’organe
▪ Muqueuse : augmentation de la sécrétion de mucus
▪ Système nerveux : stimulation des terminaisons nerveuses nociceptives ->
douleurs et démangeaisons => Urticaire
▪ Autre : utérus -> contractions (une réaction anaphylactique peut causer un
avortement chez la femme enceinte)
o H2 : couplé à Gs -> ↗ AMPc. Présent dans la muqueuse gastrique, les cellules
cardiaques et certaines cellules immunitaires
▪ Cœur : Augmentation de la FC et de l’inotropie (effet direct (via H2) et indirect
via ↘ TA)
o H3 : Diminution de la sécrétion de neurotransmetteurs
o H4 : sur les leucocytes dans le MO et le sang -> effet chémotactique sur les
éosinophiles et les mastocytes et ↗ production de cytokines par ces cellules -> rôle
dans l’inflammation et l’allergie
- Chymotryptase, tryptase et autres protéases neutres : activent des métalloprotéases ->
dégradation de la MEC
- TNF-α : action complémentaire à l’histamine : active les cellules endothéliales -> expression
de molécules d’adhésion -> recrutement de leucocytes dans les tissus
o NB : les mastocytes sont les seules cellules qui peuvent stocker le TNF-α -> en sont la
source principale au début de l’inflammation !

- Phase tardive : synthèse et relâchements d’autres médiateurs et recrutement cellulaire :

- Quand les mastocytes sont activés, ils synthétisent et sécrètent également d’autres
médiateurs (se fait plus lentement) :
o Ce sont des chémokines, cytokines (IL-4 et TNF-α) et des eicosanoïdes (dont les
prostaglandines et leucotriènes)
- Les leucotriènes ont les mêmes effets que l’histamine mais sont 100x plus puissants ->
complémentarité :
o L’histamine agit directement (pendant que les leucotriènes sont synthétisés)
o Puis action des leucotriènes -> Dans les réactions allergiques avancées, les
leucotriènes sont les seuls responsables de l’inflammation, constriction des muscles
lisses (bronchoconstriction, vomissements, etc.) et la sécrétion de mucus
- La prostaglandine D2 (PGD2) cause une vasodilatation, une augmentation de la perméabilité
vasculaire et est un chémoattractant pour les neutrophiles

Django ROSA, 2017

 - Toutes ces molécules vont permettre de recruter des
éosinophiles, basophiles, neutrophiles et lymphocytes
T TH2 (qui augmentent la production d’éosinophiles
par IL-5) -> amplification de la réaction et travaillent
ensemble (expulsion du parasite ou uniquement
dégâts tissulaires sans avantage dans la réaction
allergique)
o NB : si l’allergène reste présent dans
l’environnement, la réaction allergique devient
de plus en plus forte au fur et à mesure que
d’autres cellules sont recrutées !!!

NB : En rouge : molécules préformées (phase immédiate)

En blanc : formées par la suite (phase tardive)

• Eosinophiles :
- Granulocytes, contiennent des granules remplies de protéines basiques riches en arginine
- Surtout présents dans les tissus (très peu dans le sang), surtout le TC sous l’épithélium des
tractus respiratoire, gastrointestinal et urogénital
- Quand sont activés -> dégranulation -> relâchement de médiateurs de l’inflammation et de
molécules toxiques préformées qui tuent le pathogène (péroxidase, collagénase, protéine
basique majeure, neurotoxine, protéine cationique)
o Dans un second temps, synthèse et sécrétion de prostaglandines, leucotriènes et
cytokines -> amplifient la réponse inflammatoire (en activant les cellules épithéliales
et en recrutant des leucocytes (dont des éosinophiles supplémentaires))
- Comme l’activation des éosinophiles cause des dégâts aux tissus de l’hôte, elle est contrôlée
par plusieurs mécanismes :
o Si pas d’infection : peu de production
d’éosinophiles par la MO -> nombre peu
important
o Infection ou Ag qui stimule les TH2 -> IL-5 ->
augmentation de la production d’éosinophiles
par la MO -> migration dans les tissus via des
chémokines (principalement CCL11 ou
éotaxine, produite par les cellules endothéliales
activées, les LT et les monocytes), qui se lient à
CCR3
o Activité des éosinophiles régulée par leur
sensibilité aux stimuli externes, via la régulation
de l’expression de FcεR1 :
▪ Repos : pas de FcεR1 -> pas de liaison
aux IgE -> pas de
▪ dégranulation
▪ Inflammation : cytokines et chémokines -> expression de FcεR1 et
augmentation des autres récepteurs (Fcγ, R au complément, etc.) -> activation
- Dans le cas d’une réaction allergique, la dégranulation des mastocytes et l’activation des TH2
activent les éosinophiles
o Leur présence est caractéristique d’une inflammation allergique chronique (les
éosinophiles sont la principale cause de dégâts des voies aériennes dans l’asthme
allergique

Django ROSA, 2017

 • Basophiles :
- Granulocytes remplis de granules contenant des médiateurs semblables (mais pas identiques)
aux mastocytes (malgré ça, développement plus proche des éosinophiles : précurseur
commun et besoin des mêmes facteurs de croissance (IL-3, -5 et GM-CSF))
- La production de basophiles est régulée en parallèle à celle des éosinophiles : si TGF-β + IL-3 -
> maturation des basophiles et inhibition de celle des éosinophiles
- Peu présents (< 1% des leucocytes circulants)
- Fonctions : recrutés dans les tissus lors de la réponse innée -> activés via leurs TLR (et autres
R)
o Fonctions effectrices semblables aux éosinophiles
o Vont dans les OLS -> Permettent d’initier la réponse des TH2 en sécrétant IL-4 ->
différenciation des LT naïfs en TH2
o Expriment CD40 ligand -> liaison aux LB et sécrétion de cytokines -> switch isotypique
-> IgE et IgG => Liaison des IgE au FcεR1 des basophiles -> activation (réponse
secondaire)

• Résumé : les mastocytes, éosinophiles et basophiles travaillent ensemble : dégranulation des

mastocytes -> inflammation et recrutement des éosinophiles et des basophiles
o Dégranulation des éosinophiles -> protéine basique majeure -> entraîne la
dégranulation des mastocytes et des basophiles (-> ↗ réponse)
o Les cytokines IL-3, -5 et GM-CSF (par mastocytes et éosinophiles) permettent la
croissance, différenciation et activation des éosinophiles et basophiles

Réactions d’hypersensibilité :
- Il peut arriver qu’une molécule sans danger stimule une réponse immunitaire qui génère une
mémoire immunologique -> lors des expositions suivantes, réponse immune, inflammation
et dommages tissulaires => réaction d’hypersensibilité
o L’atopie est une prédisposition aux allergies. Elle touche 40% des caucasiens et est
en augmentation (chaque génération d’enfants a plus d’allergies que leurs parents)
- Il existe 4 types de réactions d’hypersensibilité, toutes causées par une réponse du système
immun mais qui se différencient selon le mécanisme en cause :

• Réaction d’hypersensibilité de type 1 (= allergie) : Causée par les IgE :

- Liaison d’un allergène avec un IgE fixé au récepteur FcεR1 d’un mastocyte, basophile ou
éosinophile (actifs) -> dégranulation -> inflammation et symptômes d’importance variable
o L’hypersensibilité de type 1 est aussi appelée hypersensibilité immédiate car la
réaction se fait directement après l’exposition à l’allergène

• Réaction d’hypersensibilité de type 4 : Causée par des cellules T spécifique pour un

antigène (en général CD4 TH1), qui réagissent à des épitopes de protéines étrangères ou
de protéines de l’organismes modifiées chimiquement
- Lors du contact avec une substance, de petites quantités de cette dernière pénètrent la
peau -> ses ions réagissent avec des protéines du corps et s’y lient -> dégradation de ces
protéines (toujours liées à la substance) qui sont présentées sur des CMH2 -> reconnus
par LT CD4 TH1 -> attaque de la zone de peau en contact avec cette substance via les
macrophages (ex : allergie au nickel)
o Peut aussi se faire via des LT CD8 (ex : allergie au sumac vénéneux) : même
mécanisme mais présentés sur des CMH1 -> activation des CD8 qui attaquent la
zone en contact avec la substance
o L’hypersensibilité de type 4 est aussi appelée hypersensibilité retardée car les
symptômes apparaissent uniquement après 1-3 jours

Django ROSA, 2017

Allergie :
- Lors d’une allergie, un mécanisme de défense est mis en place contre des molécules non-
nocives, souvent plus petites que les micro-organismes -> effets négatifs de la réaction
immunitaire (dégâts tissulaires) sans les effets bénéfiques (car il n’y a rien à combattre)
- Primo-exposition : allergène entre dans le corps -> phagocytose par APC -> présentation aux
TH2 -> activation des TH2 et migration dans les OLS -> interaction avec les LB et switch
isotypique -> production d’IgE contre l’allergène (par IL-4) -> se lient au FcεR des mastocytes
- Expositions suivantes à l’allergène : liaison aux IgE sur les mastocytes -> dégranulation, etc.

- Les réactions allergiques ont une phase immédiate et une phase tardive :
o La phase immédiate se fait en quelques minutes et est causée par la
dégranulation des mastocytes suite à la liaison des IgE à leur surface avec un
Ag -> dure jusqu’à 30 minutes, intensité et symptômes variables (selon où
est l’allergène)
o La phase tardive apparaît 6-8h plus tard et est due à la production et au
relâchement de leucotriènes, chémokines et cytokines par les mastocytes,
ainsi que par le recrutement cellulaire que cela engendre -> réaction plus
longue
- NB : On utilise ces réactions pour tester la sensibilité d’une personne à des
allergènes : on injecte des allergènes en sous-cutané et on regarde si une réaction se
produit (urticaire, érythème et œdème pour la phase immédiate et œdème plus diffus pour la
phase tardive)
o On peut aussi faire inhaler des allergènes (ou de l’histamine) et réaliser un peak-flow
pour voir si une réponse au niveau respiratoire se produit (asthme allergique) -> le PF
diminue au moment de la phase immédiate puis lors de la phase tardive

- La réaction allergique a des effets variables en fonction de l’allergène et du tissu où elle se

produit
o Lors de la phase immédiate : Uniquement les mastocytes qui se trouvent à l’endroit
où est l’allergène dégranulent et les médiateurs préformés ont une demi- vie courte -
> effets localisés
o Lors de la phase tardive : les leucotriènes et autres médiateurs ont eux-aussi une demi-
vie courte -> réaction également confinée au site de leur production

- L’anatomie du site où se produit la réaction détermine a durée de la réaction (en fonction de

la facilité avec laquelle l’allergène pourra être expulsé)
- Les tissus les plus souvent exposés aux allergènes sont :
o La muqueuse des tractus respiratoire (allergènes volatiles) -> bronchoconstriction et
augmentation de la sécrétion de mucus -> toux, éternuement, expectorations (et
éventuellement obstruction des VA)
o La muqueuse gastrointestinale (nourriture) -> augmentation du péristaltisme et des
sécrétions -> diarrhée/ vomissement
o Le sang et les tissus conjonctifs (piqûre, morsure, plaie ou absorption via muqueuse
respiratoire ou digestive) -> augmentation du débit sanguin et de la perméabilité ->
œdème, inflammation, augmentation de la circulation lymphatique vers les OLS (et
éventuellement hypotension et choc)

- La puissance d’une réaction allergique varie selon le nombre d’IgE que la personne a produit
lors de la première exposition, de la quantité d’allergène présent et de sa voie d’entrée dans
le corps :

Django ROSA, 2017

 • Anaphylaxie systémique : due à des allergènes dans le sang :
- Un allergène peut entrer dans le sang par :
o Une piqûre d’insecte (guêpe, abeille, etc.) -> ¼ des cas
o Injection de médicaments/ drogues
o Prise orale de nourriture (cacahuètes, noix du Brésil) ou de médicaments (pénicilline
ou autre ATB le plus souvent) -> absorption par la muqueuse intestinale dans le sang
- Allergène dans le sang -> activation diffuse des mastocytes dans le TC associé aux vaisseaux
sanguins
o Augmentation diffuse de la perméabilité vasculaire -> sortie de liquide -> œdèmes (y
compris langue, épiglotte, etc.) et hypoTA (choc anaphylactique) -> diminution de
l’oxygénation des tissus -> altération de la fonction des organes (arythmies, perte de
connaissance, etc.)
o Vasodilatation (production de NO par l’endothélium) -> hypoTA
o Augmentation diffuse de la contraction des muscles lisses -> bronchoconstriction,
constriction de la trachée et de la gorge -> dysphagie, dysphonie, dyspnée, wheezing
▪ Au niveau gastrointestinal : crampes abdominales, vomissements,
augmentation des sécrétions et diarrhée
o Passage de l’allergène dans la peau (via le sang) -> urticaire, érythème, angioedème
o Mort en général par asphyxie (bronchoconstriction et œdème de l’épiglotte)

- Des réactions ressemblant à l’anaphylaxie peuvent se produire en absence d’interaction entre

un allergène et des IgE -> Réaction anaphylactoïdes
o Causée par d’autres stimuli qui entraînent une dégranulation des mastocytes (ex :
exercice physique, certains médicaments, etc.) => TTT par adrénaline

• Rhinite et asthme allergique : dus à des allergènes inhalés

- Les allergènes entrent le plus souvent dans le corps par inhalation. Ils peuvent causer :
o Une rhinite allergique (ou rhume des foins) : diffusion de l’allergène à travers la
muqueuse nasale -> dégranulation des mastocytes
▪ Œdème local (augmentation de la perméabilité capillaire) -> obstruction
nasale
▪ Production de mucus riche en éosinophiles -> rhinorrhée
▪ Irritation du nez (par relâchement de médiateurs par les éosinophiles), qui
peut s’étendre aux oreilles et à la gorge -> accumulation de liquide dans les
sinus et les trompes d’Eustache -> risque d’infection bactérienne
o Une conjonctivite allergique : même mécanisme mais au niveau de la conjonctive des
yeux -> démangeaisons, larmoiement, inflammation
o NB : Ces deux types de réaction sont de courte durée et ne causent pas de dommages
tissulaires

- Ce type de réaction peut également mener à l’asthme allergique, une malade grave qui touche
300 millions de personnes dans le monde :
o Lors de l’inhalation d’un allergène : dégranulation des mastocytes dans les voies
aériennes inférieures -> bronchoconstriction, toux (pour expulser l’allergène),
augmentation des sécrétions (mucus), œdème (augmentation de la perméabilité
vasculaire) et arrivée de cellules inflammatoires (dont éosinophiles et TH2) -> dyspnée
o La phase tardive cause plus de lésions que pour les allergies cutanées : recrutement
de leucocytes (éosinophiles, TH2 et neutrophiles), qui envahissent la muqueuse
respiratoire -> sécrétion de cytokines -> lésions tissulaires et recrutement de plus de
TH2 et d’éosinophiles :

Django ROSA, 2017

 ▪ TH2 : augmentent la production d’IgE -> éosinophilie
▪ Eosinophiles : dégranulation et lésion de la muqueuse respiratoire (qui
devient irréversible)
o -> Réponse inflammatoire chronique (en absence de l’allergène) : Asthme chronique :
▪ Occlusion presque totale des VA par des bouchons de mucus
▪ Hyperréactivité des voies aériennes (des facteurs environnementaux autres
que l’allergène peuvent déclencher une crise, ex : irritants chimiques
(cigarette, etc.))
▪ Exacerbation lors de réponse immunitaire contre des bactéries ou virus dans
les VA, surtout si cette réponse est dominée par les TH2 (car plus
d’éosinophiles recrutés -> plus de lésions)
o Comme l’asthme chronique est causé principalement par les lymphocytes T TH2, c’est
une réaction d’hypersensibilité de type 4 !

- NB : L’histamine se lie au récepteur H2 sur les mastocytes de la peau et les basophiles et limite
sa propre sécrétion ainsi que celle d’autres médiateurs (rétrocontrôle négatif) -> limite la
réaction allergique dans la peau et le sang
o Les mastocytes des poumons n’ont PAS ce mécanisme de feedback négatif!!!

• Allergie cutanée (urticaire, angioedème et eczéma) : dus à des allergènes dans la peau :
- Un allergène peut être amené dans la peau par le sang (si absorption intestinale ou par le
sang), par une piqûre, etc. Dans la peau : dégranulation des mastocytes -> histamine ->
urticaire et œdème
- En cas d’activation des mastocytes situés plus profondément dans le tissu sous-cutané ->
œdème plus diffus : = angioedème
o NB : l’urticaire et l’angioedème peuvent être des manifestations d’anaphylaxie
(allergène va dans la peau via le sang)
- L’eczéma (ou dermatite atopique) est une réaction allergique prolongée de la peau qui touche
surtout les enfants :
o Réaction ressemblant à celle dans les bronches lors de l’asthme asthmatique (touche
souvent les gens avec un AF d’asthme ou rhinite allergique) : Dû à une perte de la
fonction protectrice de la peau (souvent mutations dans les protéines (filagrine)
formant la couche cornée) -> entrée d’allergène dans la peau -> activation des TH2 ->
production d’IgE, activation des éosinophiles et lésions
o Associé à de hauts taux d’IgE mais pas de corrélation entre ce taux ou une exposition
à un allergène et la sévérité de l’eczéma -> étiologie mal connue

Django ROSA, 2017

 • Allergies alimentaires : réactions intestinales et systémique :
- Ingestion d’aliments (le plus souvent graines, noix, fruits, légumes, poisson, fruits de mer, œufs
et lait) -> dégradation en peptides -> présentation aux TH2 -> production d’IgE
- Lors des expositions suivantes : absorption de l’allergène -> liaison aux IgE sur les mastocytes
dans le tractus GI -> dégranulation -> histamine -> diarrhée, vomissements
o Expulsion de l’allergène mais aussi déshydratation, perte de nourriture et
affaiblissement
- L’allergène peut aussi causer des réactions dans d’autres tissus, en passant dans le sang -> vont
dans la peau -> urticaire, angioedème (et possiblement anaphylaxie)

Prévention et traitements des réactions allergiques :

- On gère les réactions allergiques par trois approches complémentaires : prévention, TTT
pharmacologique et immunologique (désensibilisation) :

• Prévention : éviter le contact avec l’allergène (nourriture, animaux, etc.)

• TTT médicamenteux : permettent de réduire l’impact d’un contact avec un allergène :

- Adrénaline :
o Reforme les jonctions serrées entre les cellules épithéliales -> ↘
perméabilité vasculaire, œdème et perte de liquide -> ↗ TA
o Relaxation du muscle lisse bronchique -> bronchodilatation
o Stimulation cardiaque -> ↗ TA
o Inhibe la dégranulation des mastocytes (via effet β2-agoniste)

- Antihistaminiques (antagonistes H1) :

- Diminution des symptômes en empêchant l’histamine de se lier au récepteur H1 (antagonistes
compétitifs ou agonistes inverses car les récepteurs H1 ont une activité intrinsèque, qui est
inhibée par les anti-H1) -> diminution de la vasodilatation et de la perméabilité capillaire =>
Surtout pour TTT symptomatique des allergies cutanées et muqueuses : efficaces pour la
rhinite allergique et l’urticaire mais peu d’effet sur l’asthme (dû plutôt aux leucotriènes) et
l’angioedème (qui est entretenu par des kinines). On utilise plutôt des antagonistes H1 de 2ème
génération pour TTT l’allergie (pour éviter les effets sédatifs)
o Pas d’activité sur les récepteurs H2 et peu sur les H3 (-> pas d’action sur la sécrétion
gastrique et la stimulation cardiaque par exemple)
o Effet sur H4 -> inhibent la dégranulation des mastocytes
- Les antagonistes H1 atteignent un pic de concentration après 1-2h, durée d’action de 4-6h
- Ils sont divisés en agents de première et de deuxième génération :

- Antagonistes de première génération : (ex : diphénylhydramine)

- Lipophiles -> passent la BHE -> effet sédatif marqué (peuvent être utilisés dans ce but)
- Peu sélectifs du récepteur H1 bronchique, agissent aussi sur les R cholinergiques et
sérotoninergiques (dû à une similarité structurelle avec d’autres substances) -> effets larges
(qui peuvent être recherchés), mais aussi plus d’EI
o Antiémétique (contre le mal des transports ou nausées dues à la grossesse)
o TTT du syndrome de Meunière
o Antiparkinsoniens
o Antimuscariniques -> efficace vs rhinorrhée mais rétention urinaire et troubles visuels
o HypoTA orthostatique (par effet sur récepteurs α)
o Anesthésique local (bloque canaux Na+)

Django ROSA, 2017

 - Antagonistes de deuxième génération : (ex : cétirizine)
- Peu lipophiles et substrat de la glycoprotéine P (qui les fait ressortir de la BHE) -> ne passent
pas la BHE -> pas d’effet sédatif
- Plus sélectifs du récepteur H1 -> effets moins larges et moins d’EI

- Glucocorticoïdes (cortisol, cortisone, prednisone, dexaméthasone) : Inhibition de la

transcription des gènes de l’inflammation
- Analogues du cortisol -> entrent dans la cellule pour se lier à un R cytoplasmique (maintenu
sous forme inactive par une liaison à Hsp90, immunophiline) -> complexe récepteur-
glucocorticoïde est transloqué dans le noyau et y agit à deux niveaux :
o Se lie aux GSE (glucocorticoids-responsive elements) et recrute un
coactivateur ou un corépresseur (selon le gène)
▪ Activation de gènes inhibant la transcription de protéines
inflammatoires (ex : MAPK phosphatase 1 -> inhibe COX2 ->
pas de PG ou annexine 1 -> inhibe PLA2)
▪ Inhibition de gènes favorisant leur transcription
o Interagit avec des facteurs de transcription -> modifie leur fonction
(ex : inhibition de NF-κB et AP-1)
- Cela induit plusieurs effets cellulaires :
o Inhibition du recrutement des leucocytes
o Lymphopénie (si forte dose)
o Diminution de la production des cytokines inflammatoires et des prostaglandines +
leucotriènes

- Traitement de l’asthme : Association d’un β2-agoniste de longue durée d’action et d’un

corticoïde inhalé (ex : salmétérol et fluticasone)
- Inhibiteurs de la synthèse de leucotriènes (ex : Montelukast) : les LC sont à l’origine de la
bronchoconstriction, de la production de mucus et du recrutement de cellules inflammatoires
dans les bronches

• TTT immunologique : désensibilisation :

- Le but est de réduire la production d’IgE spécifiques à l’allergène en favorisant la production
d’IgG (au détriment de celle d’IgE)
o On administre au PT des doses croissantes d’allergène -> production d’IgG4 (aussi
induite par les TH2) et niveaux plus élevés d’IL-10 (qui diminue la réponse
inflammatoire et immunitaire)
o Les IgG4 sont monovalents -> se lient à l’allergène et forment des complexes qui ne
recrutent pas de cellules effectrices => plus de réaction !
- Ce genre de TTT doit se faire sous surveillance car risque d’anaphylaxie lors de l’administration
d’allergène !
- Marche plus ou moins bien selon l’allergène et selon les PTs

• Nouvelles approches : TTT ciblant les voies de signalisation qui augmentent la réponse des IgE
(ex : inhibiteurs des cytokines IL-4, -5 ou -13)
- Ex : Atc monoclonaux vs IL-5 (produits par les Th2) permet de réduire le nombre d'éosino-
philes et pas d'effets indésirables (car les Th2 semblent être dirigés que contre les hel-
minthes -> comme il n'y en a plus dans nos pays, les patients n'ont pas d'effets indési-
rables (diminution des réactions allergiques sans atteinte de l'immunité !))

Django ROSA, 2017

APP6 : Victime d’une erreur dans le système :
Maladies autoimmunes :
- En règle générale, les maladies autoimmunes sont empêchées par une série de mécanismes
protecteurs qui éliminent les LT autoréactifs :
o Sélection négative des LB dans la MO et des LT dans le thymus
o Exclusion des lymphocytes de certains tissus (cerveau, yeux, testicules)
o Anergie des LB et LT autoréactifs dans la circulation périphérique
o Suppression de la réponse autoimmune par les Treg
=> Toutes les maladies autoimmunes sont dues à une perte de tolérance des lymphocytes (LT ou LB)

- Quand la tolérance du soi est perdue, l’immunité adaptative est dirigée contre les constituants
du corps -> cherche à éliminer des Ag du soi : tant que tous ces Ag ne sont pas éliminés ou que
le PT meure, le corps est dans un état d’inflammation chronique et les tissus contenant l’Ag
sont envahis de lymphocytes !
o Cela empêche le fonctionnement normal des tissus atteints et crée un environnement
favorable à l’apparition d’autres réactions autoimmunes encore plus importantes
=> Les maladies autoimmunes sont des pathologies chroniques dans lesquelles la
réponse immunitaire est bloquée dans sa phase inflammatoire et destructive, qui n’est
ici jamais remplacée par une phase de réparation tissulaire
- Exemples :
- Facteur de transcription AIRE défectueux (rare, présent surtout chez les finlandais, les sardes
et les juifs iraniens) -> pas de sélection négative -> lymphocytes T CD4 et CD8 autoréactifs ->
destruction directe des cellules portant l’Ag (CD8) et Ac contre elles (CD4 via LB) -> atteinte de
plusieurs tissus (combine en général les symptômes de plusieurs maladies autoimmunes)
o Ex : Maladie polyglandulaire autoimmune (APECED) : atteintes des glandes
endocrines : ne cause pas de maladie « catastrophique » (les PTs ont une durée de vie
normale) -> atteinte des dents, des cheveux, des ongles, infection par Candida Albicans
(2 complications mortelles : carcinome des cellules squameuses et hépatite
autoimmune fulgurante)
- Atteinte des Treg (mutation de FoxP3 sur le chromosome X) : cause le syndrome IPEX
(syndrome d'immunodérégulation, polyendocrinopathie, entéropathie auto-immune lié au
chromosome X, touche surtout les garçons et très rare (136 PTs)) -> augmentation des TH17,
des éosinophiles et des IgE (mais diminution des IgA, IgM et IgG par la diarrhée) : pas
d’anomalie à la naissance mais développement en quelques mois d’un diabète T1, diarrhée,
eczéma, atteinte de la thyroïde, infections fréquentes => retard de développement et mort
durant la première année de vie si pas de transplantation de CSH

o NB : les glandes endocrines sont souvent touchées par les maladies autoimmunes car :
protéines spécifiques (pour produire les hormones) et bien vascularisés (-> plus
d’interactions avec les cellules immunitaires)

• Importance des HLA :

- Définition : Haplotype : ensemble de gènes positionnés à différents emplacements (loci) sur un
même chromosome
- Les gènes les plus importants dans les maladies autoimmunes sont ceux du complexe HLA :
o Presque toutes les maladies autoimmunes ont une association avec les HLA
o Les gènes HLA causent 50% des prédispositions aux maladies autoimmunes (et les 50%
restants sont causés par énormément de gènes différents)

Django ROSA, 2017

 - Cela s’explique par le fait que les changements dans les séquences d’acides aminés
entre les différents allèles de HLA influencent les peptides qui s’y lient et les TCR qui les
reconnaîtront -> explique pourquoi un allèle peut être un facteur de risque ou un
facteur protecteur pour un maladie donnée !
o Les membres d’une même famille partageant deux mêmes haplotypes de HLA
(25% de la fratrie car on en reçoit un de la mère et un du père et chacun en ont
2) ont plus de risque d’avoir la même maladie autoimmune que ceux qui n’en
partagent qu’un seul ou aucun
▪ Exemple : 2 fois plus de diabète de type 1 chez des frères partageant
deux mêmes haplotypes que ceux qui n’en partagent qu’un seul ou
aucun

- Les allèles des gènes codant pour les HLA1 et 2 sont ceux qui ont une plus grande
association avec les maladies autoimmunes (les autres gènes codés par le complexe
HLA (ex : TNF-α) ont moins d’importance)
o Plus de maladies sont associées aux HLA2 (car présentent les peptides aux LT et ce
sont ces cellules qui sont les plus à même de provoquer une maladie autoimmune)
o Les plus fortes associations entre allèle de HLA et maladie autoimmune sont avec des
HLA1 (HLA-B27 -> spondylarthrite ankylosante et HLA-A29 -> choriorétinopathie de
type birdshot)

- Linkage desequilibrium (= déséquilibre de liaison) : certains allèles (de gènes polymor-

phiques) sont regroupés sur des haplotypes de HLA à des fréquences plus hautes que ce qui
serait dû au hasard et certains sont associés à des maladies -> Si un de ces haplo-
type est plus fréquent dans une population, la maladie qu’il cause sera aussi plus
fréquente => Dû au déséquilibre de liaison !

- Un des exemples est l’haplotype A1-B8-DR3-DQ2, qui est très fréquent chez
caucasiens (11%) et inclut des allèles pour les HLA-A, -B, -C, -DR et -DQ
o Cet haplotype est associé avec maladies autoimmunes communes
(diabète T1, SLE, myasthénie grave, hépatite autoimmune et cirrhose
biliaire primaire) -> Ces maladies sont plus fréquentes chez les caucasiens
o NB : Cet haplotype ne permet pas de savoir quel allèle de HLA est
important pour quelle maladie (car tous les allèles sont regroupés dans cet
haplotype) -> pour le savoir, on étudie ces maladies quand elles sont
associées à d'autres haplotypes d'HLA qui ont certains (mais pas tous)
allèles de HLA1 et 2 présents sur l'haplotype A1-B8-DR3-DQ2 (-> permet
d'isoler l'allèle responsable de la maladie) -> plutôt dans des populations
non-caucasiennes
-> Ex : étude sur les caucasiens pour savoir si diabète T1 venait de HLA-DQ2
ou HLA-DR3 ou les deux -> peut pas bien dire !
-> même étude sur les asiatiques et africains -> lié à HLA-DQ2 (car avaient diabète ET
HLA-DQ2 uniquement (et pas HLA-DQ2 et -DR3)
=> Dans ce cas, HLA-DR3 est dit « hitchhiking » car il intervenait dans l’analyse à cause
de son linkage disequilibrium avec HLA-DQ2

- Les maladies autoimmunes sont plus fréquentes dans les populations caucasiennes, entre
autres à cause de l’haplotype HLA-DQ2, HLA-DR3. Malgré cela, cet haplotype est très fréquent
dans cette population -> montre que :
o Même si on a un haplotype qui prédispose à une maladie autoimmune, on ne l’a pas
forcément

Django ROSA, 2017

 o Pas tous les PTs qui ont une maladie autoimmune ont un haplotype qui les y
prédisposent
=> Pas de « bons » et « mauvais » allèles de HLA pour association avec une maladie
autoimmune (comme pour d’autres maladies génétiques comme APECED ou IDEX) (ex : pour
la spondylarthrose ankylosante, qui présente la plus grande association avec un HLA, que 2%
des PTs porteurs du HLA-B27 la développent !)

- La perte de tolérance des cellules T pour un antigène du soi (= première étape dans une
maladie autoimmune) est liée à UN peptide lié à UN allotype d’HLA et reconnu par UN clone
de cellule T
- Les lymphocytes T jouent un rôle plus important que les B : en effet, les Ac qui causent une
maladie autoimmune ont été produits suite à l‘activation, au switch isotypique et à la
maturation d’affinité d’une cellule B => A besoin de l’aide d’un LT CD4 pour faire ça =>
Autoimmunité des cellules B dépend de la perte de tolérance des cellules T !
o Les mécanismes d’élimination des LB autoréactifs sont moins efficaces que ceux pour
les LT (car pas de facteur AIRE dans la MO -> que les Ag présents dans la MO et la
circulation sont présentés) -> Beaucoup de LB autoréactifs circulants, qui peuvent
devenir actifs en cas de rupture de la tolérance des LT
- Les LT CD4 ont plus de risque de perdre leur tolérance contre les Ag du soi que les CD8 -> plus
de HLA2 que de HLA1 sont impliqués : cela est dû au fait que les CD4 sont plus facilement
activés que les CD8 par les Ag
- La plus grande expression de CMH1 et 2 par les cellules lors d’une inflammation peut
également causer des réactions autoimmunes : plus de présentation de peptides différents et
plus grande densité de CMH à la surface des cellules -> plus d’interaction avec des LT (qui
n’étaient pas sensibles à des niveaux plus bas de complexes peptide : CMH)
o Effet maximal avec IFN-γ : cause l’expression de CMH2 par des cellules qui ne
l’expriment normalement pas (ex : cellules pancréatiques, de la thyroïde, astrocyte et
microglie -> réactions autoimmunes contre ces tissus)

- Autres facteurs de susceptibilité aux maladies autoimmunes :

o Le sexe : les femmes sont plus touchées que les hommes (sauf pour la spondylarthrose
ankylosante)
o Influence mutuelle entre les facteurs génétiques de l’hôte et son microbiote
(différences génétiques dues au sexe aussi impliqué dans ce mécanisme)

• Infections et maladies autoimmunes :

- Presque toutes les maladies autoimmunes commencent après une infection :
- Infection -> production d’Ac contre le pathogène -> les Ag auxquels se lient les Ac peuvent
ressembler à des Ag du soi (mimétisme moléculaire) -> réagissent ensuite contre des épitopes
sur des cellules du corps et les attaquent -> maladie autoimmune !
o Cf. fièvre rhumatismale (ou rhumatisme articulaire aigu)
- Les LT ont une place centrale dans les réponses autoimmunes et sont activés par une
inflammation, elle-même déclenchée par une infection -> possible que toutes les maladies
autoimmunes aient pour origine une infection !

Django ROSA, 2017

Types de maladies autoimmunes :
- Les maladies autoimmunes sont classifiées en fonction du mécanisme effecteur qui les causent
-> 3 types (2, 3 et 4), qui correspondent aux hypersensibilités de type 2, 3 et 4 (pas de maladie
autoimmune causée par des IgE -> pas de type 1)

• Maladie autoimmune de type 2 : causée par des anticorps dirigés contre des composants des
membranes cellulaires ou de la MEC :

1. Anémie hémolytique autoimmune : les cibles des réactions

autoimmunes de type 2 sont souvent les globules rouges : Des
IgM et IgG se fixent à la surface des GR (sur le Rh) et causent une :
o Activation de la voie classique du complément -> MAC et
lyse => Hémolyse intravasculaire -> lactate-
déshydrogénase (LDH, enzyme dans le GR) haute (car lyse
donc relâchement du contenu cellulaire dans le sang)
o Opsonisation : C3b et Ac reconnu par les macrophages de
la rate (CR1, 3, 4 et FcγR) -> phagocytose => Hémolyse
intrasplénique (extravasculaire) -> LDH normale (car
phagocytose -> pas de contenu cellulaire dans le sang)
=> Anémie
• Test de Coombs :
- Ce test permet la détection d’IgG, IgA et IgM ou de molécules du complément à la surface des
globules rouges d’un patient grâce à des antiglobulines spécifiques (= Ac dirigés contre les Ig
ou le complément) :
o L’antisérum spécifique entraîne l’agglutination des GR coatés par des Ig ou le
complément -> visible.
- Test de Coombs direct : Utilisé pour détecter une anémie hémolytique d’origine
immunologique :
o On met les GR du patient en contact avec l’antisérum spécifique : si ses GR sont coatés
par des Ig ou le complément, les antiglobulines spécifiques s’y fixent (un bras sur les
Ig fixées à un GR et l’autre sur ceux sur un autre -> agglutination)
▪ Signifie que des IgG, IgA, IgM ou complément sont liés aux GR

- Test de Coombs indirect : Utilisé soit pour détecter des auto-anticorps contre les GR (ex :
anémie hémolytique d’origine immunologique) ou pour déterminer le groupe sanguin d’un
individu : Deux façon de le faire, toujours en 2 étapes :
o Première façon : pour déterminer quel Ac réagissant contre les GR est présent :
▪ Etape 1 : on met le sérum du PT avec des GR connus (= dont les Ag sont
connus) -> liaison des Ac dirigés contre les Ag des GR
▪ Etape 2 : on ajoute un antisérum spécifique pour voir quel Ac réagit
(agglutination)

Django ROSA, 2017

 o Deuxième façon : pour déterminer quel Ag sont présents sur les GR (groupe sanguin) :
▪ Etape 1 : On met les GR du patient en contact avec des Ac connus (= dont on
sait contre quel Ag ils sont dirigés) -> liaison des Ac dirigés contre l’Ag des GR
du patient
▪ Etape 2 : on ajoute un antisérum spécifique pour avoir une agglutination et
voir quel Ac a réagi avec les GR

- Exemple : Dans le cas d’une incompatibilité materno-fœtale (contre le système RhD) :

o Test de Coombs direct : positif avec les GR du nouveau-né (qui seront couverts des Ac
maternels : antisérum spécifique avec les GR du bébé -> se lient aux Ig maternels sur
les GR -> agglutination)
o Test de Coombs indirect : va détecter les Ac présents dans le sérum maternel (sérum
maternel mis en contact avec GR RhD+ connus -> s’y lient -> antisérum spécifique
contre les Ig -> agglutination)

2. Atteinte des leucocytes (ex : neutropénie autoimmune) : Tout comme les GR, les leucocytes
peuvent aussi être touchés : fixation d’IgM et d’IgG à leur surface -> complément (mais
leucocytes moins souvent lysés par le MAC -> mécanisme principal = opsonisation par Ac et
complément) -> phagocytose par les macrophages de la rate => Neutropénie, etc. (en fonction
du type de cellule touché)
o Comme les leucocytes opsonisés par les Ac et le complément sont toujours
fonctionnel, le TTT de cette pathologie est la splénectomie -> plus de phagocytose et
augmentation de la survie des leucocytes dans le sang

3. Thrombopénie autoimmune (ou PTI : purpura thrombopénique idiopathique) : Ac contre les

plaquettes (sur GP2b :3a) -> hémorragies

4. Syndrome de Goodpasture : Les autoAc peuvent aussi être dirigés contre la MEC (rare),
comme dans le syndrome de Goodpasture où des autoAc spécifique pour la chaîne α3 du
collagène de type 4 (= collagène de la membrane basale) sont produits :
o Les IgG se déposent (entre autres) sur la lame basale des glomérules et tubules rénaux
-> activation des récepteurs Fc, du complément et influx de neutrophiles -> réponse
inflammatoire et accumulation de cellules dans la capsule de Bowman -> diminution
de la fonction rénale (plus de filtration possible) -> IR et mort
o TTT : changement du plasma (pour éliminer les Ac) et immunosuppression (pour éviter
que d’autres soient produits)
o Déposition d’Ac sur toutes les lames basales mais conséquences que dans le rein (NB :
¼ des IR terminales ont une cause autoimmune !)

Django ROSA, 2017

 5. Fièvre rhumatismale (ou rhumatisme articulaire aigu) : Inflammation du cœur, des
articulations et des reins suite à une infection par Streptococcus pyogenes (-> angine)
- Angine -> Ac contre des Ag de surface de la bactérie produits, dont certains ressemblent à des
épitopes dans le cœur, les articulations et les reins (= mimétisme moléculaire) -> les Ac s’y
fixent -> complément et inflammation -> fièvre rhumatismale
o Cette pathologie est transitoire car les LT CD4 qui
permettent l’activation des LB produisant les
anticorps ne sont pas stimulés par les autoantigènes
(reconnaissance croisée -> les LB ne reconnaissent pas
le même épitope que les LT) -> diminution de ces LT
donc des Ac -> plus de maladie
▪ Montre combien les LT sont importants dans
les réponses autoimmunes !
o Pathologie rare si TTT par ATB

6. Atteinte de protéines de la peau -> cloques : pemphigus vulgaire (cadhérine) et pemphigus

foliaceus (desmogléine)

- Dans les maladies autoimmunes de type 2, les autoanticorps peuvent également se lier aux
récepteurs de surface des cellules -> agissent comme des agonistes ou des antagonistes de ce
récepteur. Exemples :

7. Maladie de Graves : Maladie autoimmune organe-spécifique : ne touche que la thyroïde :

- Normalement, les R des cellules de la thyroïde sont stimulées par la TSH (hormone
hypophysaire) -> production et sécrétion de T3 et T4 -> augmentation du
métabolisme cellulaire et rétrocontrôle sur l’hypophyse -> ↘TSH et stop
production des hormones thyroïdiennes
- Dans la maladie de Graves (associée à HLA-DR3), des CD4 Th2 reconnaissent un
peptide dérivé de TSH présenté sur un HLA-DR3 -> aident les LB à produire des
autoAc qui ont un effet agoniste sur les récepteurs à TSH -> surproduction
d’hormones thyroïdiennes -> hyperthyroïdie => Intolérance à la chaleur, nervosité,
irritabilité, peau chaude et transpirante, perte de poids et augmentation de la
taille de la thyroïde. Cause aussi un gonflement des yeux et un regard fixe car les
Ac cross-réagissent avec les protéines des muscles extraoculaires
o TTT à court terme : inhibiteurs de la capture d’iodine par la thyroïde -> ↘
T3 et T4
o TTT à long terme : résection ou irradiation de la thyroïde ou administration
d’iodine radioactive -> remplacement de la fonction thyroïdienne par TTT
hormonal substitutif

Django ROSA, 2017

 8. Myasthénie grave (aussi associée à HLA-DR3) : même mécanisme de base des CD4
reconnaissent un peptide dérivé de l’Ach présenté par HLA-DR3 -> aident à la production
d’autoAc qui se lient aux récepteurs à l’Ach des muscles et causent leur endocytose et
leur dégradation par les lysosomes (-> effet antagoniste) -> diminution de la stimulation
neuronale -> faiblesse musculaire (proportionnelle au taux d’autoAc), qui cause tout
d’abord des paupières tombantes et une diplopie puis atteinte des autres muscles
faciaux et thoraciques -> dyspnée et infections pulmonaires (peut mener à la mort)
- TTT :
o Pyridostigmine (inhibiteur de l’Ach-esthérase -> ↗Ach dans la fente synaptique
-> compétition avec les Ac et meilleure contraction musculaire)
o Pour les crises : TTT immunosuppresseurs -> moins d’autoAc

9. AutoAc dirigés contre les récepteurs à l’insuline : R à l’insuline sur toutes les cellules ->
maladie autoimmune systémique !
- Si Ac antagonistes : impossible de faire rentrer le glucose dans les cellules ->
hyperglycémie et diabète sucré résistant à l’insuline (« diabète de type 2 »)
- Si Ac agonistes : le glucose entre continuellement dans les cellules -> hypoglycémie,
malaises, etc.
o TTT : immunosuppression

- NB : SI une femme enceinte a une maladie autoimmune causée par des IgG (ex : maladie de
Graves) -> peuvent passer la barrière placentaire par FcRn -> le bébé aura des symptômes de
la maladie à la naissance puis disparition des symptômes avec celle des IgG maternels (car les
LB ne peuvent pas passer le placenta)
o Si maladie pouvant affecter le développement de l’enfant -> changement du plasma
pour enlever les autoAc

• Maladie autoimmune de type 3 : causée par des complexes immuns solubles qui se déposent
dans les tissus :

1. Lupus érythémateux disséminé (ou systémique, SLE) : des IgG contre de nombreux Ag du soi
communs à de nombreuses cellules (à leur surface et intracellulaires) sont produits : Au
début de la réponse autoimmune : autoAc se lient à la surface des cellules ->
inflammation et lyse cellulaire -> relâchement d’Ag solubles par les cellules -> des auto-
Ac s’y lient -> forment des complexes immuns -> se déposent dans les vaisseaux
sanguins, les reins et les articulation -> inflammation dans ces tissus -> plus de lésions
et de relâchement d’Ag (cercle vicieux -> de plus en plus d’inflammation et de
destruction). Cela cause :
o Glomérulonéphrite
o Arthrite
o Erythème en forme de papillon sur la face (a donné le nom à la maladie (lupus
= loup et ressemble au papillon tête de loup)), pas présent chez tous les patients
- La SLE peut avoir des manifestations très variables, tant sur les symptômes que sur la sévérité
(peut causer des réactions autoimmunes en chaînes -> destruction +++)
o Mort par lésion d’organe vital (ex : cerveau ou rein)
- Touche principalement les femmes africaines et asiatiques (1/500 a la maladie !!!)

Django ROSA, 2017

 - Des IgG sont produits contre une large gamme d’Ag dans le lupus érythémateux disséminé (Ag
à la surface cellulaire, dans le cytoplasme, noyau, acides nucléiques et protéines nucléiques,
etc.)
o Une des caractéristiques du SLE est d’avoir des Ac contre des acides nucléiques et des
composants des nucléosomes (= ADN et histones, unité de base de la chromatine)
- Cette réponse se développe progressivement par un mécanisme de diffusion de l’épitope
(epitope spreading) :
- La maladie commence par l’activation d’un LT autoréactif spécifique d’un peptide dérivé d’un
nucléosome. Ce peptide est présenté sur le HLA-DR (= ligand du TCR) d’un LB -> le LT
autoréactif active ce LB :
o Des LB vont reconnaître des composants intracellulaires relâchés depuis des cellules
détruites (comme par exemple les acides nucléiques de l’ADN du nucléosome) avec
leur BCR -> internalisent et dégradent le nucléosome -> présentation de peptides
(issus des histones) au LT autoréactif sur leur CMH2 (HLA-DR3) -> le LT reconnaît le
complexe CMH : peptide -> activation du LB et production d’Ac contre le composant
reconnu par le BCR (ex : acide nucléique)
o NB : un LT ne peut PAS reconnaître autre chose qu’un peptide avec son TCR (par
exemple, l’ADN ne peut pas être reconnu par un TCR) mais les BCR peuvent
reconnaître toute sortes de molécules : Reconnaissance -> dégradation ->
présentation de peptide sur le CMH. Résultat : un LT peut activer un LB spécifique pour
un composant qu’il ne reconnaît lui-même pas tant que le LB lui présente un peptide
pour lequel il est spécifique

- D’une fois qu’ils sont activés, les LB peuvent activer des LT spécifiques à d’autres peptides :
o Le LB activé lie un nucléosome avec son BCR -> endocytose et dégradation ->
présentation des différents peptides que le nucléosome contient sur les différents
CMH2 du LB (y compris des peptides à l’intérieur du nucléosome) -> activation de
différents LT avec un TCR spécifique à chacun de ces peptides !
o Autre façon : Le LB activé fait des auto-Ac contre le constituant du nucléosome pour
lequel il est spécifique -> les Ac opsonisent des nucléosomes -> phagocyté par des APC
(macrophages ou cellules dendritiques) -> internalisation et dégradation du
nucléosome -> présentation des différents peptides sur les différents CMH2 de l’APC -
> activation des LT
=> Plus de LT autoréactifs, qui vont activer plus de LB -> plus d’autoAc différents -> plus de
LT autoréactifs, etc. (=> Cercle vicieux !!!)

Django ROSA, 2017

 - Résultat de la diffusion de l’épitope :
o De plus en plus de constituants cellulaires deviennent des auto-Ag
o Plusieurs LB et LT vont reconnaître différents épitopes du même Ag => Plusieurs
cellules attaquent le même Ag -> réponse plus forte

- NB : Comme cette maladie commence par l’activation d’un LT autoréactif, certains allèles de
HLA-DR (= ligand du TCR) prédisposent à cette dernière (surtout HLA-DR3 ; chaque allèle de
HLA-DR causant la maladie permet de produire des Ac ciblant d’autres composants cellulaires)

2. Cryoglobulinémie mixte essentielle : IgG contre le facteur rhumatoïde (avec ou sans Ag de

l’hépatite C) -> vasculite systémique

3. Endocardite bactérienne subaigue : Ac contre des Ag bactériens -> glomérulonéphrite

• Maladie autoimmune de type 4 : causée par des cellules T

1. Sclérose en plaque : des CD4 TH1 autoimmuns sont dirigés contre la myéline des nerfs dans
le SNC : sécrétion d’IFN-γ -> activation des macrophages qui relâchent des médiateurs de
l’inflammation -> destruction de la myéline -> plaques de tissu démyélinisé dans la substance
blanche -> faiblesse musculaire, troubles de la vision, défaut de coordination, spasticité
o Dans 90% des cas : les plaques contiennent des plasmocytes qui sécrètent des IgG dans
le LCR -> reconnaissent les protéines de la myéline (protéine basique, protéolipide,
glycoprotéine des oligodendrocytes)
- Les manifestations et la sévérité de la SEP sont aussi variables selon les PTs (progression lente
ou attaques puis récupération/ peut causer la mort en quelques années ou peu de symptômes
neuros)
- Incidence de 1/1000 selon les populations, apparaît entre 25 et 35 ans
- TTT : injections sc d’IFN-β1 (diminue les attaques et l’apparition de plaques), TTT
immunosuppresseur pour TTT les attaques

2. Thyroïdite de Hashimoto : causée par des CD4 TH1 autoréactifs -> vont dans la thyroïde ->
destruction des cellules et hypothyroïdie. Aussi formation d’autoAc qui ciblent la
thyroglobuline, la thyroïde peroxydase, le R TSH et le transporteur iodide (que sur les cellules
thyroïde -> organe-spécifique)
o TTT : hormones thyroïdiennes de substitution
- Une des caractéristiques de cette maladie est la formation de tissus lymphoïdes ectopiques
(ou organes lymphoïdes tertiaire) par un processus de néogénèse lymphoïde (par
lymphotoxine, comme pour un OLS normal) : organisation des cellules qui infiltrent la thyroïde
comme dans un OLS : zone T, zone B, cellules dendrtiques (« standard » et folliculaires) et
macrophages -> fonctionne comme un OLS (présentation d’Ag, présentation, switch isotypique
pour former des autoAc, etc.)
o Différences : pas encapsulé, pas de vx lymphatiques et est dans l’environnement
inflammatoire
- Des tissus lymphoïdes ectopiques sont aussi formés dans d’autres maladies autoimmunes :
arthrite autoimmune, maladie de Graves, SEP (mais pas aussi fréquent que pour Hashimoto)
- Ils peuvent aussi être formés dans des tissus chroniquement infectés (ex : hépatite C) ->
permet une amplification de la réponse immune (mais si maladie autoimmune : amplifie juste
la maladie)

Django ROSA, 2017

 3. Polyarthrite rhumatoïde : Souvent associé à la fumée : fumée -> inflammation -> lésions ->
expression de PAD (Peptidyl Arginine Deaminase, qui change les résidus arginine en citrulline
dans certaines protéines) dans le tractus respiratoire -> la citrulline rend les protéines plus
susceptibles à la protéolyse (donc plus facilement présentées sur un CMH2 et réaction !)
- L’allotype HLA-DR4 cause une susceptibilité à la polyarthrite rhumatoïde :
o Sous-types HLA-DRB1*04 :01 et 04 :04 : résidus positivement chargés en positions 70
et 71 -> présentent très bien les résidus citrullinés aux LT CD4 -> augmente le risque
o Le sous-type HLA-DRB1*04 :02 est protecteur : même résidus chargés négativement -
> présente mal les résidus citrullinés -> diminue le risque (protecteur)
=> Illustre le fait que les allèles de HLA sont importants dans la susceptibilité aux
maladies autoimmunes !
-> Activation de LT CD4 autoréactifs -> activent des LB (qui peuvent reconnaître un autre épitope
que les LT (présentation croisée, cf. plus haut) -> autoAc
o NB : dans certaines formes de polyarthrite rhumatoïde, pas d’Ac contre les épitopes
citrullinés -> ici, pas d’association avec HLA-DR4 (-> moins bonne réponse aux anti-
TNFα ou anti-CD20)
- Les articulations ne sont pas tout de suite attaquées : le sont quand un trauma ou une infection
provoque une inflammation dans l’articulation -> expression de PAD -> citrullination ->
lymphocytes effecteurs et mémoire entrent dans l’articulation -> destruction tissulaire et
déposition de complexes immunes -> polyarthrite rhumatoïde !

4. Diabète de type 1 : LT dirigés contre un Ag sur les cellules β du pancréas -> destruction de ces
cellules -> plus de production d’insuline -> diabète de type 1

Maladies autoinflammatoires :
- Les maladies autoinflammatoires, contrairement aux maladies autoimmunes, ne sont pas
causées par des lymphocytes T ou des Ac mais par des cellules de l’immunité innée qui causent
des inflammations systémiques récurrentes
- Aussi prédispositions génétiques (plus dans certaines familles, ethnies, etc.) : On compte 12
gènes associés avec des maladies autoinflammatoires.
- Exemples : fièvre méditerranéenne familiale : maladies fréquente dans les populations du
moyen orient (1/3 porteur de l’allèle du gène MEFV qui cause la maladie (AR)) : Le gène MEFV
encode la pyrine, une protéine composant un type d’inflammasome (pas celui qui contient
NLRP3 mais augmente aussi IL-1β) -> plus de 200 variants de ce gène qui peuvent changer la
fonction de la pyrine (gain ou perte de fonction)
o Début tôt dans l’enfance : déclenché par stress, immunisation ou trauma -> fièvre de
1-3 jours, érythème érysipèle (pieds, cheville, mollet) causé par un influx de
neutrophiles dans la peau, beaucoup de sérum amyloïde A produits durant la phase
aigüe -> déposition dans les organes vitaux -> accumulation et interfère avec leur
fonction, arthrite transitoire (pendant les épisodes de fièvre)

Django ROSA, 2017