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3ème année de Médecine

Module : immunologie
Chapitre :
Cours : introduction à l’immunologie et organes lymphatiques.

Introduction :
 Définition :
L immunologie est l étude de système immunitaire et de ses réponses contre les micro-organismes invasifs.
La fonction physiologique du système immunitaire est de prévenir et d éradiquer les infections déclarées.
La stimulation des réponses immunitaires contre les microbes par la vaccination constitue la méthode la plus
efficace pour protéger les individués contre les infections.

 Importance du système immunitaire chez le sujet sain et malade :

Rôle du système immunitaire Implications


Défense contre les infections. Un déficit immunitaire entraine une aggravation de la sensibilité aux
infections par exemple dans le sida.
La vaccination stimule les défenses immunitaires et protège contre
les infections.
Le système immunitaire reconnait les réponses immunitaires sont des barrières importantes à la
les greffons tissulaires et les protéines transplantation et à la thérapie génique.
nouvellement introduites et y répond.
Défense contre les tumeurs. Possibilité d une immunothérapie de cancer.

 Immunité naturelle et immunité acquise :


A. Immunité naturelle (innée ou native) :
C est la protection initiale contre les infections, elle est toujours présente chez les individus sains et est prête à
bloquer l entrée des microbes et a éliminer rapidement ceux qui on réussi à pénétrer dans les tissus de l hôte.
La première ligne de défense de l immunité naturelle est constituée par :
1. Les barrières épithéliales :
Les portes d entrées les plus fréquentes des microbes (à savoir la peau, les tractus gastro-intestinal, le tractus
respiratoire…etc.) so t protégées par des épithéliums continues qui constituent les barrières physiques et chimique
contre les infections
2. Les phagocytes :
Représentés par les neutrophiles et les monocytes/macrophages, dont la fonction est de bloquer la pénétration
des microbes.
 Principaux mécanismes de l’immunité innée :
Si les microbes réussissent à pénétrer dans les tissus ou dans la circulation ils sont attaqués par :
 Les phagocytes ;
 Des lymphocytes spécialisés appelé cellules tueuses ou NK (Natural Killer) ;
 Plusieurs protéines plasmatiques notamment les protéines de système complément (‫)المتمم‬.

B. Immunité acquise (adaptative ou spécifique) :


Stimulé par les microbes qui envahissent les tissus, se développe plus lentement et et e œuvre u e défe se
tardive et plus efficace.
 Principaux mécanismes de l’immunité adaptative :
 Se compose des lymphocytes et leurs produits : les anticorps ;
 Les cellules de l immunité acquise (les lymphocytes) expriment des récepteurs qui reconnaissent de
manière spécifique les substances produites par les microbes, ainsi que les molécules non infectieuses.
 Types d’immunité adaptative :
 Humorale : fait intervenir les lymphocytes B et concerne les germes à développement extracellulaire.
 Cellulaire : fait intervenir les lymphocytes T et à deux mécanisme d action :
 Les lymphocytes T auxiliaires activent les macrophages qui hydrolyseront les microbes phagocytés.
 Les lymphocytes T cytotoxiques détruisent directement les cellules infectées.
Dans les deux cas, l immunité adaptative à réponse cellulaire concerne les microbes à développement
intracellulaire.
 Propriétés des réponses immunitaires adaptatives :
Propriété Conséquence fonctionnelles
Spécificité Permet à des antigènes distincts d induire les réponses spécifiques.

Diversité Permet au système immunitaire de répondes à une grande variété


d antigènes.
Mémoire Amplifie les réponses lors de contacts répétés avec un même antigène.

Expansion Augmente le nombre de lymphocytes spécifiques d un antigène pour


faire face aux microbes.
Spécialisation Induit des réponses optimales pour la défense contre différents types de
microbes.
Atténuation et homéostasie Permet au système immunitaire de répondes à de nouveaux antigènes.

Absence de réactivité contre le soi Empêche des lésions contre l hôte au cours des réponses à des antigènes
étrangers.

Organes lymphoïdes :
I. Organes Lymphoïdes Primaires (OLP) :
 Caractères généraux :
Les organes lymphoïdes primaires apparaissent tôt dans la vie embryonnaire, ils représentent le siège de la
génération primaire. Ce sont aussi le siège ou les lymphocytes acquièrent le répertoire de reconnaissance pour
l antigène (éducation des lymphocytes), ils apprennent à distinguer les antigènes du soi tolérés des antigènes du non
soi qui normalement ne le sont pas.
Les organes lymphoïdes primaires sont situés en dehors des voies de pénétration et de circulation des antigènes.
a. Moelle Osseuse :
Elle occupe l espace libre à l intérieur des os, on distingue la moelle rouge qui est active et hématopoïétique et la
moelle jaune graisseuse et inactive.
La moelle osseuse est le siège de la lymphopoïèse B, mais elle n est pas un organe lymphoïde puisque elle est le
siège de l hématopoïèse.
 Hématopoïèse :

Figure 1 Hématopoïèse
NB ! : La bourse de Fabricius : Equivalent de la moelle osseuse chez les mammifères retrouvé uniquement chez les
oiseaux, c est le lieu de génération et différenciation des lymphocytes B.

b. Thymus :
C est le siège de génération des lymphocytes T.
Les précurseurs CD3-4 issus de la moelle osseuse
pénètrent dans le thymus et y entament une
différenciation-maturation du cortex(LT immature et
cellule nurse sécrètent HT et Cytokine ) vers la
médullaire(LT plus mature corpuscule de Hassal ),
ces cellules acquièrent progressivement les
récepteurs de l antigène TCR (récepteur des cellules
T) et les marqueurs de surface (CD2 CD3, CD4, CD8).
Les thymocytes subissent une double sélection :
i. sélection positive (+) : au niveau de la région
cortico-médullaire ou les thymocytes qui
reconnaissent le couple peptide molécule du
CMH reçoivent un signal de survie ;
ii. sélection négative (-) : au niveau de la région médullaire Figure 2 Situation du thymus
ou les thymocytes qui expriment un TCR ayan une forte
affinité pour les peptides du soi sont éliminés.

Figure 3 Double sélection des lymphocytes T

II. Organes lymphoïdes secondaires ou périphériques (OLS) :


 Caractères généraux :
 Ils ont un développement plus tardif que celui des organes lymphoïdes primaires;
 Leur peuplement provient des lymphocytes T et des lymphocytes B ;
 Situés sur les voies de pénétration des antigènes;
 Siège des réponses immunitaire (contact des cellules immunocompétentes avec l antigènes) ;
 Ils se répartissent en 2 sous-ensembles (2 compartiments) :
i. Systémique : rate et ganglions lymphatiques ;
ii. Muqueux : tissus lymphoïdes associé aux muqueuses, glandes mammaires.

Les organes lymphoïdes secondaires sont organisée de façon à optimiser les interactions entres les antigènes,
les APC (ou CPA : cellules présentatrices d antigènes) et les lymphocytes.
L organisation anatomique des organes lymphoïdes périphériques permet aux APC de concentrer les
antigènes dans ces organes et aux lymphocytes de localiser et de répondre à ces anti gènes.
a. Les ganglions lymphatiques :
Petits agrégats nodulaires de tissu lymphoïde
situé le long des voies lymphatiques qui
traversent l organisme, ils ont une forme
réniforme de 1 à 15 mm de diamètre.
La circulation lymphatique s effectue dans un
seul sens : Tissu  Ganglions  Sang.
La lymphe produite par les épithéliums et le tissu
conjonctif de l organisme est drainée par les
lymphatiques et transportée vers les ganglions
lymphatiques.
Lorsque la lymphe traverse les ganglions
lymphatiques les APC retrouvées dans ces
derniers sont en mesure de prélever un
échantillon des antigènes des microbes qui
peuvent pénétrer à travers les épithéliums dans
les tissus.
 Structure du ganglion lymphatique :
On distingue 3 sous régions :
1. Région périphérique sous capsulaire : zone
corticale riche en LB organisé en couronnes
pour former les follicules primaires qui se
transforment en follicules secondaires après
stimulation antigénique.
2. Région médullaire : plus profonde (proche du hile), zone mixte comprenant des LB, LT des Plasmocytes et des
macrophages. Figure 4 Structure du ganglion lymphatique
3. Région para-corticale : située entre les deux régions
précédentes aire thymo-dépendante riche en LT et en
APC.

b. La Rate
Organe lymphoïde secondaire de situation abdominal, c est le plus volumineux, interposée sur la circulation
sanguine. La rate joue un rôle dans l épuration du sang (100 a 200 mL/mn) elle ne possède pas des vaisseaux
lymphatiques afférentes et draine donc les antigènes pénétrant par voie sanguine.
Nb ! : Les patients splénectomisés présentent une susceptibilité aux infections bactériennes à germes capsulé.
 Structure de la rate : elle comprend :
1. pulpe rouge : zone de sénescence (vieillissement) de globules rouges.
2. Pulpe blanche : tissu lymphoïde proprement dit : organisé autour d une artériole centrale avec une zone T
dépendante et B dépendante.
3. Zone marginale : sépare les deux zones précédentes contient des APC, Macrophages et LB

Figure 5 Structure de la rate


c. Les systèmes lymphoïdes cutanés et muqueux :
Les systèmes lymphoïdes cutanés et muqueux sont respectivement situés sous les épithéliums de la peau et des
tractus gastro-intestinal et respiratoire...etc.
Nb ! : Les amygdales pharyngiennes et les plaques de payer de l intestin constitues deux formations lymphoïdes
annexées aux muqueuses (MALT)
 Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (Malts) :
 Assure la protection de plus de 400 m² de muqueuses (respiratoire, digestive, urogénitale, oculaire…etc.).
 Constitue la porte d entrée physiologique des antigènes, de ce fait il est en état de stimulation permanente.
 Comporte un tissu lymphoïde diffus (qui infiltre toute les muqueuses) et des structures plus ou moins
individualisées (plaques de payer, appendice, amygdales…).
 Assure une réponse humorale locale à IgA sécrétoires.
On peut individualiser différente systèmes :
 Au niveau du nasopharynx : NALT ;
 Au niveau des voie aériennes supérieures : BALT ;
 Au niveau du tube digestif : GALT (contient à lui seul plus de cellules immunitaires que le
reste de l organisme).

Recirculation des lymphocytes et migration dans les tissus :


Les lymphocytes recirculent constamment entre les tissus de sorte que les lymphocytes naïfs traversent les
organes lymphoïdes périphériques, dans lesquels les réponses immunitaires sont déclenchées, et que les
lymphocytes effecteurs exercent leur action sur le processus de défense comme suit :
a- Les lymphocytes B effecteurs restent dans les organes lymphoïdes et non pas besoin de migrer dans le foyer
infectieux. En effet les lymphocytes B sécrètent des anticorps qui pénètrent dans le sang pour trouver les
microbes et les éliminer.
b- Les lymphocytes T naïfs qui sont arrivés à maturation dans thymus et on gagné la circulation sanguine
migrent vers les ganglions lymphatiques et y pénètrent par les veinules à endothélium élevé (HEV) ou ils
peuvent trouver les antigènes qui parviennent par les vaisseaux lymphatiques qui drainent les épithéliums et
les organes parenchymateux. Après reconnaissance de l antigène, l expression d un certain phospholipide
augmente à la surface des lymphocytes T : la sphingosine-1-phosphate. Les lymphocytes T migrent alors vers
les foyers infectieux et exercent leur action.

Sources : diapositives du Prof , Notes prises durant le cours , Marieb et schémas et illustrations a partir du net

Mohamed Menacer & Meraimi Oussama

For Any Questions or Any Mistakes 

Proverbe du cours : si tu veux que tes rêves soient une réalité la première chose a faire est : '' se réveiller ""
Les Antigènes

Figure 1 Antigéne

Définitions et propriétés des antigènes


LES ANTIGENES : La substance principalement exogène capable d induire une réponse immunitaire spécifique, ils
présentent 2 propriétés :
1. L’immunogénicité : Capacité de stimuler le système immunitaire pour le développement d’une réponse
2. L Antigénicité : capacité de se combiner spécifiquement avec les effecteurs Humorale ou cellulaire par
complémentarité de structure
NB ! :Immunogénicité = Antiginicité mais l inverse n est pas vrai --- Haptènes
I-Type des antigènes
A- Selon l immunogénicité : l’antigène est :
Immunogène : une réponse protectrice
Allergènes : Une réponse néfaste de type allergique
Tolérogène (acceptable) : Une réponse négative avec absence de réactivité
a-Immunogènes :
Protéine hétérologue :d’origine infectieuse
protéine allo génique : protéine d’histocompatibilité (CMH) et molécule de groupe sanguin
b-Non Immunogènes :
1-Substance de soi,
2-substance syngénique (jumeaux homozygotes)
3-Haptène 1
B-Selon la réponse immunitaire induite :
PS ! : Structure des Ag------ Nature de la réponse immunitaire
a-Réponse T dépendante :
Coopération des LT et LB = Ag thymo-dépendants (majoritaire)
b-Réponse T indépendante :
a-Ag T indépendante de type 1(primaire) : puissant activateurs de LB poly clonale (non spécifique) (mitogène) a
forte dose LPS bactériens
b-Ag T Indépendante de type 2(secondaire) : polymère avec déterminant antigénique répétitifs WITHOUT
d’activité mitogène pour les LB il active seulement les LB monoclonal (spécifique)  polysaccharides solubles

1
: Haptène est un des deux éléments constitutifs d'un antigène : c'est une substance de faible poids moléculaire
(généralement un polysaccharide) dont la structure varie avec chaque antigène et dont dépend sa spécificité. C'est elle qui
réagira avec l'anticorps correspondant mais ne peut à elle seule en provoquer la formation. Cette dernière se produit
seulement après association à l'haptène d'une substance protidique ou polysaccharidique : le porteur ; cette association est
indispensable pour conférer à l'haptène un pouvoir antigénique.
Commutation isotopique : La commutation isotopique (ou commutation de classe) est un processus qui, lors de la
maturation d'un lymphocyte B, permet de changer l'isotope (classe) des immunoglobulines produite
Maturation d’affinité : La maturation d'affinité est un processus spécifique de la réponse immunitaire adaptative
conduisant à la production par les lymphocytes B d'immunoglobulines d'affinité croissante pour l'antigène
PS :So Because There Is IgM So It Is not spécifique Which means that they don’t have Mémoire et Maturation
d’affinité !!
C-Selon l’origine : on a 4 types :
 Ag hétérologue (xéno-antigènes) -> espèces différentes
 Ag Syngénique (iso-antigènes) -> même espèce
 Allo-Ag : un groupe dans une même espèce
 Auto Ag : constituants des Soi
II-Facteurs Influençant l immunogénicité :
1-Caractère étranger a l’organisme
2- taille moléculaire : immunogénicité plus forte que la PM est plus élevée
3-Composition et Hétérogénéité chimique : protéines les meilleures immunogène(a PM égale : pourvoir
immunogénique varie ) mais aussi lipides (haptène seulement ) , polysaccharide bactériens(n’induisent jamais une
réponse Cellulaire(SEULEMENT HUMORALE ) ) et autre molécules peut être des haptènes
4-Taux d’antigène administré : dose insuffisante peut être toléré mais exagéré = Blocage du système immunitaire
= Paralysie immunitaire
5-L’utilisation d’adjuvants 2: Agissent-en :
 Prolongent la présence de l’antigène
 augmentant les signaux de Co-stimulation
 induisant la formation de granulomes3
3 catégories d’adjuvants : minéraux, huileux (expérimentation animale = Freund), bactériens
6-Génotype de l’individu
III-Bases Moléculaire de l antigène : lymphocyte interagit seulement avec EPITOPES 4= Déterminants
Antigénique

a-Conformation de l’épitope : cas des protéines :


 Séquentiels : structure primaire antigène a structure linéaire
 conformationnels: 3D  Ag globulaire = Myoglobine
IV-Reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes T et B :
PAR LB : LB reconnaissent l’Ag sous sa forme Native (fonctionnelle), les sites sont accueille a la surface si non les
anticorps ne peuvent pas se lient a la protéine dénaturé
PAR LT : les sites sont enfouis a l’intérieur So les Ag doivent être fragmenté (Apprêtement) puis présenté part les
APC par peptide -CMH
V-Devenir de l’antigène dans l organisme : en fonction
 Voie d’administration
 État immunitaire de l hôte
 Etat particulier ou non de l’immunogène
 Pourvoir immunogénétique de l’antigène
1-Après injection intraveineuse : éliminé plus vite que leur taille est grande et pouvoir immungénique est élevé
Ag particulaire : bactéries ou hématies xéno-génique éliminé par phagocytose en qlq heures.
Ag solubles : PROTEINE Sérique xéno génique persistent pendant plusieurs heures
2-Après administration sous cutanée : Ag reste localisé au premier temps prés du site de l’injection comme les
ganglions régionaux ou il apparait en qqn minutes, ganglions sont le siège d importantes modifications
morphologique
3- après administration par voie orale : Ag dégradé par le tube digestif et une petite partie atteint les plaques de
payer puis ganglions lymphatiques mésentériques
Ps : Après Administration les LB naïf « mémoire » intervient plus que le LT
YOUTUBE VIDEOS:
What is ANTIGEN?? Definition & explanation: https://www.youtube.com/watch?v=9DcWLgTS9bc
Notion d'un antigène: https://www.youtube.com/watch?v=d6eVKUD_jOE
Antigens? :https://www.youtube.com/watch?v=ZLrIhB7GFp4

Meraimi Oussama

u og icit d’u a tig e sa s i terve ir sur sa sp cificit


2
Adjuvants : substance non spécifique augmente l’i
3
Granulome ou plasmode désigne une tumeur de nature inflammatoire, constituée de tissu conjonctif particulièrement riche
en vaisseaux, et pénétrée par des cellules de diverses natures
Epitopes : les égio s i u ologi ue e t actives d’u immunogène appelé Para tope da s l’anticorps
4
Immunité Innée
Introduction :
Système immunitaire : immunité innée (naturelle-native) et immunité acquise (spécifique)
A-Immunité innée :
1er ligne de défense, conservée entre l’espèce et doit distinguer entre le soi et le non soi infectieux, absence de mémoire
immunologique et elle est importante dans la stimulation de l’immunité acquise
a-Les facteurs intervenant dans l’immunité innée :
Physique : revêtement cutané muqueux, ciliature bronchique, péristaltisme intestinal
Chimiques : différente sécrétions, PH acide
Humoraux : lysozyme, complément, interféron
Cellulaire : cellule phagocytaire et cytotoxique
1-Barriere cutané-muqueuse :
Rôle mécanique :
Peau : imperméable au micro organisme (épiderme : couche superposé a potentiel de desquamation permanente et
renouvèlement des cellules épithéliale) alors le risque d’infection survient quand cette barrière et lésée
Muqueuses : plus facilement franchis (pas de couche de cellule mortes)
Buccale, nasale et bronchique : film protecteur du mucus, conjonctive : secrétions lacrymales, digestives : suc gastrique
et la bile, Urétrale : rôle mécanique de l’urine
Rôle chimique :
peau sécrétion des glandes sudoripares (a. Lactique) et sébacées (AG saturé et insaturés : actif sur les champignons)
muqueuses : lysozyme (Bactérie gram +) +Acide neuraminique (récepteur des virus) + PH acide (estomac, vagin, urètre)
Facteurs de résistance propre aux tissu : substances anti infectieuses des tissus : lysozyme , acide neuraminique ,
polypeptide basiques : protamine , histone + spermine +interférons : IFNa , IFNbeta
Facteurs humoraux : polypeptides basiques ( substance thermostables (anti gram + ) = Polylysine , polyarginine ,
protamine , spermine et spermidine
Lysozyme + facteurs bactéricides :CRP, Beta-Lysine + Complément (voie alterne, voie des lectines ) + Interférons
2-Les cellules :
I-Les cellules phagocytaires : sont les cellules capables d’endocyter des bactéries et des cellules morte sont les éboueurs
de l’organisme parmi ces cellules on cite : MACROPHAGE, Cellule dendritiques, et les POLYNUCLEAIRES
i-Etapes de la phagocytose :
1-Formation des pseudopodes 2- Formation d’un phogosome puis phagolysosome 3-microorganisme détruit par les
enzymes hydrolytiques apportés par les lysosomes 4-débris cellulaire libérés par exocytose
1-LES MACROPHAGE : font partie des 1 ères ligne de défense de l’immunité naturelle non spécifique elles établissent un
pont avec la réponse adaptative elles dérivent des monocytes sanguins, présente 8 % des leucocytes sanguins
½ vie : 12 -100 heures.
Organes/Tissus Noms
Poumons Macrophages alvéolaires
Foie Cellule de Klipffer
Séreuse Macrophages
Os Ostéoclaste
SNC Cellule microgliale
Reins Cellule mésangiale
a- Marqueurs de surface : :
Micro-organismes (Tol like receptor ) + CD14+ R-Cytokines + R-le Fc des IgG (FCyRl, FCyRII ) +R- C3b,C4b (CR1) + molécules
d’adhésion : LFA-1, ICAM-1 + CMH I et II
b-Molécules produites : Enzymes protéolytiques : collagénase, elastase, protéase + facteurs chimiotactiques : (de
mobilisation, ils attirent les macrophages vers le site inflammatoire) +métabolites de l’acide arachidonique + radicaux
oxygénés + composants de complément + facteurs de croissances et facteurs de coagulation + Cytokines (IL-1, IL-6, TNF)
c-Fonction :
Phagocytose, présentation de l’antigène et Cytotoxicité cellulaire anticorps dépendante
ii-Présentation de l’antigène :
Les peptides issus de la dégradation de l’Ag sont présentés aux LT par les molécules du CMH
L’IFNy produit active les macrophages :
Augmente l’expression des molécules HLA I et II, accroit le métabolisme oxydatif et potentialise la production des
cytokines par les macrophages .
iii-cytotoxicite cellulaire anticorps dépendante : Facilitation de la phagocytose via RFc des Immunoglobuline ( Ac )
2- les Polynucléaire neutrophile :
Noyau segmenté + cytoplasme abondant et basophile + granules +cellule de fin de ligné, mature non proliférantes + demi
de vie 4-10 h et présente 60-70 % des leucocytes sanguins + enzymes : Myéloperoxydase , collagénase , elastase ,
lysozyme + radicaux oxygéné
a-Marqueurs membranaire : Récepteurs pour
les R-Cytokine (IL-8) + le R- fragment fc des IgG(FcyII , RFcylll) + R-fraction du complément (C3b et C5a) + CMH I
Circulante du sang vers les tissus : chimiotactisme + mobilité + adhésion + diapédèse'‫ 'انسالل‬+phagocytose + bactéricide
b-Rôle : bactéricide des bactéries + clearance des complexes immuns via RFc ou RC3b et + participe a des lésions
inflammatoire mort après phagocytose et éliminé par macrophage (car il forme le pus après fin de travail)
C-les Cellules dendritiques :
CPA professionnelle car elles sont les seules capables de stimuler le LT naïfs1, et capable d’activer LB naïfs et mémoires
a-Ontogénie : les Cd prennent naissance d’un précurseur commun (CD34+) dans MO selon 2 voies:Myéloïde et
lymphoïde
À partir d’un précurseur myéloïde commun au : (Macrophage, mégacaryocyte) DC interstitielles, les CL et les
Monocytes,
À partir d’un précurseur lymphoïde commun au (LT, LB et NK)  DC plasmocytaires et lymphoïdes
So we Have: DC myeloid (DC1), DC plasmocytoide (lymphoide= DC2)
b-Distribution des cellules dendritiques :
CD du sang(circulante) : 1-2 % des cellules mononuclé du sang on a une population non homogène : précurseurs des
cellules dendritiques (MO Tissus)  des cellules différenciées (tissu OLII)
CD de l’épithélium : cellule de langerhans est une CD de l’épiderme (3-8% des cellules épidermiques) active LT
PS ! : Granules de Birbeck 2: spécifiques des cellules de langerhans et disparaissent lors de la maturation
CD des tissus non lymphoïdes : rare (cornée centrale, parenchyme cérébral)
CD dans canaux lymphatiques afférents (cellules voilées) : aspect voilé en ME, localisé dans zones T des OLII
CD des organes lymphoïdes (cellules interdigitées) : 0.5-2% des Cellules des organes lymphoïdes :
Thymus : dans médullaire surtout jonction cortico-médullaire, un rôle dans la sélection négative au cours de la diff des T
Rate : manchon péri-artériolaire de la pulpe blanche
Ganglions lymphatiques : paracortex + MALT = zone sous épithéliale et interfoléculaire
CD folliculaires : dans follicules lymphoïdes  capturent des complexes immuns, les présentent de façon prolongée au LB
c-Molécules de surfaces :
Récepteurs pour la capture antigénique : TLR + FcyR (CD32 ,CD64)
Molécules de processing antigénique : cathepsine + DC-Lamp
Molécules de présentation antigénique : CMH I et II , CD1
Adhésion et costimulation : CD50 et 54 /ICAM-1,3 + CD58/LFA-3 + CD80 et CD86/ B7-1et 2
Migration : CD 11(abc)+ CD49(d ,e cadhérines ) CCR 1,5,6,7 +CXCR4
d-Fonctions des cellules dendritiques : les CD existent sous 2 états différents :
CD immatures dans les tissus  l’apprêtement de l’antigéne

1
Elles expriment de manière constitutive une forte densité de molécules de CMH II et molécules de costimulation
2
They therefore provide a mechanism to differentiate Langerhans cell histiocytoses (which are a group of rare conditions
collectively known as histiocytose) from proliferative disorders caused by other cell lines.
CD matture dans les zones T de OLII  présentation des complexes CMH-Peptides aux LT
a-Capture de l’antigène repose sur différents mécanismes : Macropinocytose, endocytose, phagocytose
b-Migration des cellules dendritiques vers les organes lymphoïdes secondaires
c-Proccesing et apprêtement : dégradation de l’Ag en peptides
d-maturation des cellules dendritiques
e- présentation de l’Ag aux LT : 2 voies : Ag endogène (HLA1 ET LTCD8) / Ag exogène (HLA 2 ET LTCD4)
PS ! CD exercent un rôle fondamental dans la tolérance centrale et périphériques des LT
II- LES LYMPHOCYTES NATURAL KILLERS : activité cytotoxique s’exerce directement sans spécificité, sans sensibilisation
préalable par un Ag =3eme type de lymphocytes.
a-Différenciation et maturation :
Précurseur médullaire commun aux LT et LB mais elle n’exprime pas de récepteur spécifique d’Ag des LT ni l’Ig de LB(BCR)
Différentiation dans la MO , quittant le compartiment médullaire NK passent dans le sang périphérique (10-15% des L)
b-Morphologie : Grande lymphocytes avec des granules riches en perforines et granzymes libéré lors phase cytotoxique
c-Phénotype : Marqueurs CD56 (molécule d’adhésion) et CD16a (contrairement a macrophage CD16b)
d-Fonction :
Cytotoxicité naturelle : tuer les tumeurs sans stimulation préalable
Cytotoxicité dépendante des Ac:dégranulation de molécules cytotoxique et induction apoptose de la C.cible (IFNy + enz)
Sécrétion du IFNy (stimulation des macrophages) et TNFalpha (inflammation)
e-Rôle des HLA1 dans la régulation de la cytotoxicité des NK : par des récepteurs qui reconnaissant HLAI(inhibe Nk)
Reconnaissance de la cible non restreinte au CMH-I : réponse cytotoxique LT8 est CMH-I restreinte alors les cellules
tumorales infecté peuvent down réguler l’expression du CMHI SO HERE NK
f-Récepteurs des Cellules NK :
Récepteurs NK inhibiteurs : KIR inhibiteurs (HLAI ) + CD94/NKG2A(HLA-E)
Récepteurs NK activateurs : KIR activateurs + CD94/NKG2C + NKG2D
Récepteurs de la cytotoxicité naturelle (NCR) : NKp30+44+46 : ligands viraux
g-Activation ou inhibition de la lyse : Balance des signaux entre Récepteurs inhibiteurs et activateurs
Répertoire NK : chaque individu diffère dans nombre et type de R exprimé par ses NK et chaque Nk a une combinaison de
R-inhibiteur et activateurs et il y a une tolérance de soi.
h-Mécanisme de la cytotoxicité des NK : Inhibiteurs > Activateurs= pas de lyse sinon Lyse
k-NK en thérapie : sous forme de LAK qui sont de NK prélévé et mis en culture et contrôlé d’IL2 pour traiter les tumeurs
Cytotoxicité naturelle : par des granules riches en perforions et granzymes qui cause l’apoptose
z- Reconnaissance des antigènes microbiens : PAMP = Ag microbiens, DAMP : Ag non microbiens par PRR immunité
innée
Différente familles de PRR : TLR, NLR(No), RLR (RIG-I-), CLR(C-type Lecoin recepons) -TNRC-
Exprimé sur les cellules phagocytaires, dendritiques, lymphocytes et cellules endothéliales et épithéliales (R- partout)
TLR 3protège mouche drosophile contre infections
YOUTUBE VIDEOS:
Immunology Overview: https://www.youtube.com/watch?v=LSYED-7riNY
Part I - Inflammation: https://www.youtube.com/watch?v=cdCh4_Ckor0
Part II - Inflammation: https://www.youtube.com/watch?v=aD6UD1ETMCg&t
Inflammatory Response: https://www.youtube.com/watch?v=FXSuEIMrPQk
Immunology - Innate Immunity (Diapedesis): https://www.youtube.com/watch?v=jUecrQqcx7k
Immunology - Toll Like Receptors Overview: https://www.youtube.com/watch?v=8mEnyBdsrr8
Immunology - NOD like receptors and the Inflammasome : https://www.youtube.com/watch?v=biunM2iD8qM
Immunology - Innate Immunity (PAMP and PRR): https://www.youtube.com/watch?v=4rEgaOW7Exk

3
TLR : TLR situé a la surface reconnaissent les composants membranaires des micros organismes TLR1+2+4+5+6+11 ET
TLR situé dans des vésicules intracellulaire reconnaissent avec Acide nucléique microbiens (TLR3+7+8+9)
PS ! From la série verte :
-Les macrophages sont activés par les cytokines et non pas par l’interféron
-Les cellules tumorales et les virus n’expriment pas un CMH I ,
-CD immature endocyte, et la mature présente
-Cellules dendritiques non pas des molécules de co-stimulation de cytokines
-Les cellules de Langerhans quittent l’épiderme  circulation = cellules voilées après migrent avec Ag envers para
cortex de ganglion lymphatique et se transforment en cellules interdigitée
-CD immature non pas de CMHII , après activation yediwah :D
Meraimi Oussama
Mécanisme de l’immunité innée
er
Première en Phylogénie = 1 ligne de défense
Mécanisme mobilisables en qlq secondes ou qlq minutes on spécifique du pathogène :
 Phagocytose +Cytotoxicité + Libération d’enzymes hydrolytiques et peptides antimicrobiennes et libération des
intermédiaire oxydatifs par les phagocytes + Activation de complément par voir alterne de lectine ou par CRP
Réaction inflammatoire et phagocytose :
I-Réaction inflammatoire :
Conséquence de l’activation : quand une bactérie pathogène envahisse the human body le système de coagulation
commence par les plaquettes sanguines par des protéines de coagulation , les mastocytes captent la bactérie qui
présente un PAMP par TLR après elle sécrètent l’histamine qui cause une vasodilatation des Vaisseaux , la les
macrophages sécrètent les cytokines qui cause l’augmentation de la perméabilité vasculaire cela permet la migration
de PN par diapédèse ( migration ) et les monocytes qui devient des macrophages , le sang contient des protéines
comme les Kinines et les plasmines et les fibronolyse qui active le système du complément
Et tout cela est accompagné par une hyperthermie locale
II-Fonctions Natural Killer : Anti-virale
III-Phagocytosis : mécanisme de lyse :
Indépendant de l’O2 : Protéine cationique (bactéricidie) +↑ du Ph du phagosome puis ↓ + action de lysozyme
Dépendant de l’O2 : Radicaux oxygénés libres (NADPH oxidase1)et H2 O 2 et Myéloperoxydases + halogénures =
hipohalité
1-Chimiotactisme : c’est la migration orienté des phagocytes
Facteurs chimiotactique : D’origine bactérienne : peptides formulés + Fragment du complément : C5a ,C5b67 + d’origine
leucocytaire par d’autres mastocyte , PN ,PB et macrophages : LTB4 , PAF , chimiokines , interleucine , prostaglandine
2-Capture :
Interactions moléculaires Membrane / Paroi : ensemble de lectines : formation C5a qui se relie au RC5a du
macrophage
Interactions par l’intermédiaire d’opsonine : C3b et CR3 + C1q et récepteur des IgG et RFcy
3-Notion d’opsonisation : c’est la facilitation de la phagocytose par : C3b et C4b du complément et Fcy des IgG
4-Endosytose :
Formation de phagosome:↑de consommation d’O2 et production Ac lactique + stimulation du Cycle des Hexose monoP
Formation de phagolysosome : Rôle important dans l’acidification du phagosome+role majeur du contenu des
Granules:
Granulations primaires et azurophiles : Myélopéroxydase , défensines = Bactéricidie
Granulations spécifiques ou secondaire : augmentation du CR3 et Activation de NADPH-oxydase
PS ! Phagocytose est un phénomène actif et consommateur de l’énergie son éfficacité est accrue par l’opsonisation
5-Microbicide (Bactéricide ) intracellulaire :
Dépendante de l’O2 : Réactifs Intermédiaire dérivés de O2 (O2- ,OH,H2O2, ClO-) et de N ( NO , NO2) Lors explosion Resp
Indépendante de l’O2 : Défensines 2, enzymes hydrolytique, lyzozyme 3, TNf , Elestase 4, lactofémine 5, prot cationiques6
PAMS : structure moléculaires trouvé chez les pathogène et non jamais dans les tissus de l’hôte elle n’évoluent pas
rapidement elle peuvent être ADN , Arn , flagelles , LPS ( gram -) Acide téichoïques ( Gram+ ) et Peptidoglycane
PPR : se sont les récepteurs des cellules de l’immunité innée qui reconnaissent les PAMP elle peuvent être intracellulaire
, extra cellulaire ou sécrétée par le foie , elle ont des caractères différentes des récepteurs de Ag « immunité
adaptative»
PS !Ne sont pas distribué de façon clonale et non pas généré par réarrangements somatique

1
T a sfo e l’o g e e des adi au de l’o ge e li e ui so t to i ue
2
Defensines : peptides a ti i o ie e s’i s e t da s les e a es i les
3
Enzymes sacharolitiques détruit la paroi du bactérie Gram+
4
D t uit l’ lasti e
5
Prive la bactérie du fer se fixe a grande affinité
6
Agents microbicides trouvé dans les granules de certains neutrophiles spécialement les éosinophiles
Et elle a une spécificité de reconnaissance fixe et elle permet une discrimination d’une classe de pathogène (Bactérie
gram (-) par la détection des LPS , elle est rapide et n’implique pas les délais imposé par expansion clonale
TLRs : pathogène Recognizer récepteur : récepteur sur les cellules normaux qui induisent une signalisation de la cellule
et provoque la sécrétion des Cytokines ou interférons après qu’elles fixent le pathogène il sont 10 TLR membranaire qui
fixent les bactéries (TLR1.2.4.5.10) ou transmembranaire (TLR3.7.8.9) qui fixent les virus
PS ! nombreux récepteur reconnaissent la surface des pathogènes directement comme: R-mannose et Scavenger
receptors
TLR is the Main receptor of macrophage et MDC possède tt les TLR mais nécessite CD14 pour fonctionner
Structure : il sont devisé en 3 domaines : extracellulaire riche en Lucine reconnaisse élément pathogène ,
transmembranaire et cytoplasmique comprend une séquent Toll/IL1 7(TIR ) résponsable de la transduction du signal
Ligands des TLR : PAMP 8( exogène bactériens ) + DAMP(endogène provient du soi endommagé )
Les cellules NK :
Notion d’équilibre entre signaux activateurs et inhibiteurs : les cellules NK ne sont pas activées par l’absence du CMH I
(comme GR, Neurones, hépatocytes) mais par la présence des ligands activateurs non compensées par des signaux
inhibiteurs suffisants
Récepteurs inhibiteurs : KIR , CMH I , NKG2A +CD94
Récepteurs activateurs : complexes immuns , Molécules de stresse ( Mica ) ,CD16 , NKG2D
Mécanismes effecteurs : Lyse de la cible selon 4 systèmes : ADCC 9, Perforin-garenzyme , Fas/Fasl , TRAIL/TRAIL-R
Synthèse des cytokines : TNFa,IFNy,GM-CSF Activation macrophage et DC + Orientation Th110
Synthèse de chimiokines inflammatoires : CCL3+4+5 : recrutent Macrophage et Dc immature et Active les cellules T
YOUTUBE VIDEOS : elles sont tt dans le cours précédent
Meraimi Oussama

7
Domaine intracellulaire (cytoplasmique) de IL1 et Toll se ressemble
8
Il est esse tial a la su vie des i oo ga is es, e ui li ite l’appa itio de uta t happa t a la e o aissa e
9
Cytotoxicité cellulaire dependante des Ac : le cibles est reconnue par Ac puis forme un complexe avec les NK grace a FcyR et CD16
ceux qui déclenche la lyse et la dégradation (opsonisation )
10
Production des cytokines pro inflammatoires IL2 ET IFNy
Systéme du complément
I-Introduction : Activation selon 3 voies : Classique, Alterne et Lectines  point commun C3 tronc commun terminal
C5-C9 appelé complexe d’attaque membranaire(MAC) ou complexe lytique
II-Les différents composants du complément : P ot i es ou gl op ot i es PM ≈70-600 KD libre dans le plasma :
majorité (10% de globulines sériques) ou localisé a la surface cellulaires il s’agit de protéines d’activation et régulation
Voie Activation Régulation
Classique C1, C2, C3, C4 C1 inh , C4Bp
Alterne C3, B, D, P H, I
lectines MASP1, MASP2, MBL C1inh , C4Bp
Lytique C5, C6, C7, C8, C9 Vitronectine, Clustrine, HRF(CD59)
PS ! Chauffage a 56 C° pendant 30 min détruit  C1, C2 et B
La synthèse est assurée par 4 types cellulaires :
Lieu de synthèse Composants
Hépatocytes C3-C6-C8-C9-B-C1inh
Macrophages-monocytes C1-C2-C3-C4-C5-C6-C7-C8-C9-C1inh-B-D-P-I-H
C épithéliales : foie, intestin, thymus , T.urogénital C1q, C1r, C1s
Fibroblastes C3-C4
Taux de renouvellement : ↑ demi vie 1-2 jours
III-Mécanismes d’activation du Complément : par 3 voies se distinguent au niveau de leur initiation mais convergent
vers un point commun C3 Tronc terminal MAC
1-La voie Classique : initié par complexes AG-AC : IgM+IgG seulement, certains agents pathogènes (Gram- + virus) et
autre structures : ADN, p ot i es C a tive, β a loïde, o ps apoptoti ues
Mécanismes :
Activation du C1 : C1 circule dans le sang sous forme multimérique : (C1r +C1s)2 + C1q
C1q a 6 tète globulaires chacune son site de fixation, touts les activateurs de la voie classique son reconnus par C1q
Engagement de 2 tètes globulaires avec 2Fc de 2 IgG ou 1 IgM  changement de conformation de C1q  auto
activation du C1r clive C1s  C1s actif et porte activité C1 estérase
Activation du C4 : C1s activé Clive C4C4a (anaphylatoxine) + C4b(lier de façon covalente a la surface de la bactérie)
Activation du C2 : C4b activé accepteur du C2 C4b-C2 C1s clive C2 C2b libéré + C2a( reste fixé au C4b et
porte une activité enzymatique  C4bC2a = C3 convertase ( activité enzymatique porté par C2a)
Activation du C3 : C3 convertase clive C3  C3a ( anaphylatoxine) + C3b ( se fixe au C3 convertase)
Formation de complexe d’attaque membranaire :
Activation du C5, C6, C7 :
C4bC2aC3b ( C5 convertase)  Clive C5 C5a + C5 ↑PM  interagit avec C6 et puis C7 = passage d’un état
hydrophile a un état hydrophobe capable de se fixer au lipides membranaires
Activation du C7, C8, C9 :
C5bC6C7 fixé au lipides fixe C8  complexe tétramérique : C5b-C6-C7-C8 sert de récepteur au C9  plusieurs C9
viennent se fixer au complexe permettant la formation de CAM
PS ! Ce complexe grâce a ces caractère hydrophobe de ses protéines s’insère dans bicouche lipidique  Canal
transmembranaire Lyse cellulaire
2-La voie Alterne : moins efficace que la voie classique ne requiert pas présence d’Ac initié par pathogène et
particulier d’origine microbienne : LPS (Gram-) + A .teichoique (Gram+) + Paroi cellulaires des champignons et
levures+ certains parasites (trypanosome) et certains virus et cellules infectées par un virus peuvent être aussi initié
par des c tumorales, IgA agrégées + GR hétérologue, et polymère anioniques (Sulfate de dextran1)
Mécanisme :

1
Le dextrane est un polymère ramifié de dextrose (glucose) de masse moléculaire très élevée, appartenant au groupe
des colloïdes.
C3 IC3 (hydrolyse spontanée)  se lie au Facteur Bclivé par facteur D2 Ba(libéré) + Bb ( forme iC3Bb= C3
convertase) au contact de la surface activatrice 3clive C3  C3a + C3b
b. Formation de la C3 convertase d’amplification de la voie alterne
C3b interagit avec Facteur B clivé par D formant C3bBb (activité C3 convertase de courte vie t1/2 = 3 min) stabilisé par
Properdine (C3 convertase d’amplification t1/2= 20 min)
c. Formation de la C5 convertase de la voie alterne :
C3 convertase d’amplification protéolyse de C3 sur surface activatrice nC3b C5 convertase (C3b)nBbP
d. Formation du complexe d’attaque membranaire
C5b ==== the same as the first path = the Classical path
3-La voie des lectines : initiation par liaison de MBL aux sucres terminaux des glycoprotéines exprimé a la surface des
variétés des microorganismes
MBL : structure apparenté a C1q, 4-6 domaines de lectines relié a un corps central, en association avec des enzymes
de types sérine protéase apparenté a C1r et C1s = MASP1 + MASP2
Mécanisme : liaison a la surface d’un microorganisme,MBL  changement conformationnel  l’activation MASPs
MASP2 clive C4 et C2 (comme C1s)  C4bC2a (C3 convertase) we go back to classical path
IV-Contrôle de l’activation du système du complément
Régulation nécessaire pour éviter l’endommagement des cellules de l’hôte alors on a 2 types de molécules qui
interviennent aux différents niveaux : les protéines plasmatiques et les récepteurs membranaires
Mécanisme Protéines plasmatiques Récepteurs membranaires
Empêcher l’activation Inh C1 estérase + Facteur H
Limiter l’activation Facteur I DAF, MCP, CR1
Limiter activité des anaphylatoxine Carboxypeptidase N
Contrôler formation de MAC Vitronectine – Clusterine HRF (CD59)
Les protéines solubles :
Molécule Rôle
C1 inh Empêche classique et lectine se lie aux C1r+C1s+MASPs
C4Bp Cofacteur de I clive C4b en (C4c+C4d) + Protéine régulatrice de classique et lectine
Accélère dissociation de C3 convertase de la voie classique
Facteur H Régulatrice de la voie alterne, cofacteur de I clive C3b en fragments inactif
Accélère dissociation du C3bBb en circulation et a la surface des cellules
Carboxypeptidase N Au n C3a + C5a  inactiver tout ou partie de l’activité chimiotactique
Vitronectine et Clusterine Bloque formation de CAM
Les récepteurs membranaires :
Molécule Rôle
CR1, CD35 Présent sur GR, monocyte/macrophage, neutrophiles, éosinophiles, cellules
dendritiques folliculaires, LB+LT activés
Cofacteur de I  dégradation de C4b+C3b
Accélère dissociation de C3 convertase des voies classiques et alternes
4
MCP , CD46 TGVC 5cofacteur de I pour dégradation de C4b+C3b
DAF6, CD55 TGVC accélère dissociation de C3 convertase des voies classiques et alternes
HRF, CD59 TFVC inhibe insertion de C9, interférence avec site de liaison trouvé sur C8
V-Rôle du complément

2
S i e p ot ase i ula t a l’ tat a tiv
3
Surface ou se trouve le pathogène
4
Membranaire cofacteur protéine
5
Très grandes variétés de cellules
6
Decay-accelerating factor
4Roles majeurs :
Défense contre l’infection (lyse, opsonisation)+Elimination des complexes immuns et des corps apoptotiques+ rôle
dans la réaction inflammatoire + rôle d’interface entre immunité innée et acquise
1-Défense contre l’infection : par 2 mécanismes :
Lyse cellulaire : Du a CAM (C5b-9) avec large spectre de microorganisme
Opsonisation : C3b-C4b-iC3b-C3dg = opsonines a la surface de microorganismes suite a l’activation du complément
entraine intensification de leur phagocytose par des cellules phagocytaires exprimant CR1, CR3, CR4
2-Elimination des complexes immuns et des corps apoptotiques :
Elimination des complexes immuns :
Agents étrangers fixé par Ig spécifique et non spécifiques formes des complexe immuns qui fixent le complément
Cette activation  solubilisation des complexes immuns(CIC7)  empêchent interaction des Fc des Ig afin d’éviter
leur dépôt dans diverse cellules
CIC capté par GR après interaction avec CR1 et C3b, C4b, iC3b système réticulo-endothélial  élimination
Elimination des corps apoptotiques :
Voie classique directement activée a la surface des corps apoptotiques et l’élimine par intermédiaire des récepteurs
du complément C1qR, CR1, CR3 , CR4
3-Rôle dans la réaction inflammatoire :
Par : les anaphylatoxines C5a (la plus puissante), C3a, C4a libéré lors activation du complément dont le rôle est :
Re ute e t de leu o tes ui e p i e t C5aR+C3aR hi iota tis e , La o t a tio des .lisses et ↑pe a ilit C
Dégranulation des mastocytes et basophiles  histamine (dilatation des vx)
PS ! Régulation par protéine sériques  Carboxypeptidase N
4-Rôle d’interface entre immunité innée et acquise :
Les composants C4 et C3, de même que les récepteurs CR1 et CR2, semblent cruciaux dans la génération et le maintien
d’une réponse immune efficace. Un antigène portant des fragments issus du C3 engendre un développement
d’anticorps spécifiques énormément plus élevé qu’en leur absence. De fait, pour chaque ajout d’une molécule de C3d à
un antigène, le niveau d’anticorps spécifique développé suite à une immunisation est de
10 fois supérieur.L’expression des récepteurs CR1 et CR2 sur les lymphocytes B et les cellules dendritiques folliculaires
(CPA) augmente la réponse lymphocytaire B et permet la rétention d’antigènes dans les centres germinaux d’organes
lymphoïdes, pour ainsi assurer le maintien de la mémoire immune.
VI. LES DEFICITS EN COMPLEMENT :
Déficits héréditaires : rare souvent associés à des infections ou des maladies auto-immunes
Un déficit de tt les protéines du complément sauf Facteur B de la voie alterne : les déficits :
Voie classique : auto-immuns (lupus)
Voie alterne : infections récurrents a pyogènes8
Voie lectine : MBL (plus fréquents 5% mondiale) infections récurrentes te tractus respiratoire sup chez le jeune enfant
âgé de 6-18 mois, susceptibilité pouf chez enfant âgé ou adulte
CAM : C5-C6-C7-C8 et a moindre C9 infections récurrents a Neisseria (méningocoques et gonorrhée)
Un déficit en protéines de régulations et récepteurs de fragments du complément : les déficits :
C1 inh : angio-œd e h ditai e + œd e laryngé
Seul cas de C4B : Maladie de Behçet9
Facteur I : bactéries pygènes, démontrant un déficit indirect en C3
Facteur H : syndrome hémolytique et urémique atypique et a la Glomérulopathie
CD55(DAF), CD59(HRF) : hémolyse intra vasculaire et thrombose (hémoglobinurie paroxystique nocturne) GR
susceptible a la lyse non spécifique
Déficits acquis : plus fréquents que déficits primitifs

7
Complexe immun circulant
8
Bactérie
9
La maladie de Behçet est une maladie appartenant aux vascularites et qui touche le jeune adulte.
Associé a des pathologies caractérisés par une consommation exagérée des protéines du complément via leur
activation (activation exagérée) :
Lupus érythémateux disséminé, cirrhose, infection invasive de GRAM-(sepsis),
Cryoglobulinémie : hypo-complémentémie due à une activation de la voie classique (in vivo), ou secondaire à la liaison
du C4 à la cryoglobuline
Associé a la présence d’un auto-anticorps dirigé contre l’un des composants du complément :
Dans la glomérulonéphrite membrano-proliférative de type II et lipody-strophie partielle, un auto-anticorps
dirigé contre la convertase C3 de la voie alterne, nommé facteur néphrétique
V. EXPLORATION DU SYSTÈME DU COMPLEMENT:
Méthodes d’exploration des protéines du complément :
Activité hémolytique 50% = CH50 : test hémolytique explore activité fonctionnelles des protéines de la voie classique
et finale commune
Les techniques hémolytiques permettent de mesurer l’activité fonctionnelle des différentes voies (CH 50 pour la voie
classique, AP 50 pour la voie alterne) en déterminant la quantité de plasma minimum susceptible d’entraîner la lyse de
50% d’un nombre donné de globules rouges de mouton sensibilisés
La dilution de sérum provoquant la lyse de 50 % des érythrocytes représente le CH50
Dosage antigénique de C3 et C4 : par immunonéphlémétérie en parallèle avec CH50
Autre méthode d’exploration :
L’AP50 = Alternative Pathway 50 : test hémolytique qui explore l’activité fonctionnelle des protéines de la voie alterne.
Basé sur le même principe que le test du CH50 et utilise le plus couramment des érythrocytes de lapin non sensibilisés
qui sont lysés par une voie alterne intacte.
Dosage antigénique des différentes protéines du complément: immunodiffusion radiale, immunonéphlémétérie ELISA.
Tests fonctionnels permettant l’étude individuelle des différentes protéines du complément
Démarche diagnostic : ON FAIT tjr CH50 et dosage antigénique C3 et C4 puis on oriente la démarche selon les résultats
PS ! Si on trouve même cas dans fratrie  caractère héréditaire de la maladie
Chimiotactisme : interleukine + facteur chimiotactique
Properdine intervient dans l’opsonisation
YOUTUBE VIDEOs:
Immunology Complement System Overview: https://www.youtube.com/watch?v=2-57bqFSJ1E&t
Complement 1 - Overview: https://www.youtube.com/watch?v=_5bj0oUrqDQ
Complement 2 - Alternative Pathway: https://www.youtube.com/watch?v=RwJlj0OULns&t
Complement 3 - Classical and MBL Pathways: https://www.youtube.com/watch?v=Nx8BFTNCi1o
Complement 4 - Membrane Attack Complex: https://www.youtube.com/watch?v=9ezkuJ08jMU

Meraimi Oussama
LB
I-Introduction : LB 10-15 % des Lymphocytes circulants, réponse humorale, synthèse immunoglobuline (Ig) : sous forme
soluble (Ac) ou membranaire (BCR) , immunité transférable par le sérum
II-Lymphopoïèse B :
Phase Indépendante de l’Ag Phade dépendante de l’Ag
Localisation Sa vitellin , foie fœtal , MO OLII
Mécanisme Moléculaire Réarrangement des gènes des Hypermutation somatique
impliqué immunoglobulines Switch
elle est caractérisé par l’expression-disparition séquentielle de facteurs de transcriptions et de marqueurs de surface
qui nous permettent d’identifier le stade de maturation, La différenciation-maturation des LB a partir de CSH , se
déroule dans la MO dont 75% meurent part apoptose lors la différenciation médullaire
Interactions des B avec les cellules stormales  Sélection positive  minorité des LB subi réarrangement productif des
gènes d’Ig de poursuivre leur maturation ET les autres B auto réactifs Sélection négative  apoptose dans MO
Porgéniteur Lymphoïde B passe par différent stade de maturation :
Stade Pro B : gènes des Ig non réarrangés, ils sont en configuration germinales
Stade Pré B : les gènes de la chaine lourde U sont réarrangés en 2 stades :
I : on retrouve une chaine lourde ц intra cytoplasmique
II : la chaine lourde est exprimé a la surface en faible quantité avec un pseudo chaine légère : ʎ pour constituer Pré-BCR
indispensable pour que Lb Poursuivre sa maturation !!! on marque aussi l’apparition des CD19 , CD20 , CD22
Stade B immature: réarrangement de la chaine légère, en association avec la chaine lourde forme BCR IgM de surface
PS ! a ce stade LB immature migre de la MO vers la rate et OPII pour finir leur différenciation
Stade B mature : dans la rate LB acquièrent IgD pour devenir mature (naïfs) puis elle colonise zone B dépendant des OLP
et s’organisent en follicules primaires
III-Principaux marqueurs de surface du LB
1-BCR : élément fonctionnel majeur de la ligné B c’est le marqueur le plus spécifique et restérien au LB il comprend :
A-Un module de reconnaissance : Ig identique au Ac solubles a l’exception de C-terminal de la chaine lourde qui
possède une région transmembranaire contient 20 AA hydrophobe et une courte région cytoplasmique
PS ! BCR comporte IgM et IgD membranaire qui contient même chaine légère et même domaine VH (même spécificité
antigénique) alors il se diffère seulement par la région constante de la chaine lourde
IgM sont monomérique (H2 L2 )
BCR des LBM N’on pas IgMD et comportent en général une seule classe (IgM, IgA ,IgG)
B- Un module de transduction du signal d’activation: par hétérodimere formé de molécules transmembranaires
Igα CD79A et Igβ CD79 liées par pont disulfure et associées a l’Ig membranaire , se fait par des motifs
cytoplasmiques ITAM qui servent de substrats pour les protéines tyrosine kinase
2- les CD :
CD19 B(100%) meilleur marqueur du B exprimé très tôt au cours de la différenciation et disparaitre lors plasmocyte .
CD 20
CD21 : transmission d’un signal Co-stimulation protège LB vis-à-vis apoptose et hyper expression des CD80, CD86 ; CD23
CD23 (FCR-IIa) : Molécule de prolifération des LB activés
CD40 : intervient dans l’interaction LT-LB en se liant a CD40 ligand , nécessaire au SWITCH  IgG, IgA , IgE
3-les molécules d’adhesion : LFA-1 , LFA-3 , VLA-1
4-Autres : HLA-I , HLA II
IV-Activation des LB : Contrairement au LT , LB reconnaissent l’Ag naïf sans présentation , la différenciation terminale
des LB conduit a la formation de Plasmocyte (sécrète Ac ) ou LBm
Au niveau OLP en réponse a une stimulation antigénique Follicules primaires  Follicules secondaires avec formation
d’un centre germinatif qui comporte Dark zone(Centroblastes grandes) et Light zone (Centrocytes petites )
Le centre germinatif est entouré de LB(IgM+ IgD+) + Cellule dendritique folliculaire + LT4(helper ) et qlq macrophages
Ce centre est le siège de 3 phénomènes : Génération LBM + Maturation d’affinité + Switch
V-Cinétique de la réponse Ac :
Réponse Primaire : après la 1er administration de l’Ag , il y a une phase de latence initiale (on détecte pas Ac ) Puis tire
d’Ac augmente de façon exponentielle , atteint une phase de plateau (équilibre ) et diminue  Isotype = IgM
Réponse Secondaire : Lors l’injection ultérieure du même Ag, la phase de latence est raccourcie , le tire d’Ac X10
plateau dure plus longtemps et décroit plus lentement  isotype = IgG (commutation isotypique )
Switch nécessite la coopération des LT et L’intervention des cytokines
VI-Réponse a un antigène thymo-indépendant :
Majorité des réponses a un Ag resaute de sa reconnaissance par les LT et LB  Ag T dépendants
Autre sans coopération des LT  Ag T indépendants
Caractéristiques des Ag T indépendants : déterminants (epitope) répétitifs, de nature polysaccharidique, pas de
mémoire, faible réponse et l’isotope est l’IgM en réponse primaire et secondaire
PS ! LB élimine et neutralise les agents pathogène a multiplication EXTRACELLUALIRE
YOUTUBE VIDEOs :
Immunology - Adaptive Immune System: https://www.youtube.com/watch?v=U1FyrtDZ3aE
B lymphocytes (B cells) | NCLEX-RN | Khan Academy: https://www.youtube.com/watch?v=Z36dUduOk1Y
B cell Activation, Hypermutation and Class Switching Overview): https://www.youtube.com/watch?v=Bl6vWLqL2D0
B-Cells 1 - What are Antibodies? : https://www.youtube.com/watch?v=-wUhYRHstps
B-Cells 2 - Antibody Production and Recombination: https://www.youtube.com/watch?v=AmAa2g3fiI4
B Cells 3 - Maturation: https://www.youtube.com/watch?v=ZqWCpzRubJY
Meraimi Oussama
LT
I. INTRODUCTION :
Les LT sont à développement Thymo dépendant, et se caractérisent par l’expression de molécules de surface qui
permettent de les distinguer des LB.
II. ONTOGENESE DES LYMPHOCYTES T :
Les LT se développent au n du Thymus au contact du stroma thymique constitué de cellules épithéliales thymiques.
1) RAPPEL HISTOLOGIQUE :
Le lobule thymique est constitué :
 d’une région corticale, : nourricières(cellules nurses), au n de la région sous capsulaire, (TEC corticales)
 d’une région médullaire riches, (TEC médullaires), CPA, macrophages surtout au n de la jonction cortico-médullaire.
2) ETAPES DE MATURATION-DIFFERENCIATION DES LT :
Le progéniteur lymphoïde MO thymus par les capillaire de la jonction cortico-médullaire région sous capsulaire et
commence ses étapes de différenciation maturation dans le sens cortex-médullaire  quitter définitivement le thymus
étant devenu un LT mature.
Au cours de ces différentes étapes, le pro géniteur prend le nom de pro thymocyte puis thymocytes, et passe par trois
principales phases :(DN) -- (DP) -- (SP)
PS ! Les différents stades sont caractérisés par l’expression des marqueurs de différenciation spécifiques des LT le plus
important qui est le récepteur spécifique de l’Ag (TCR).
a) Stade 1: Le pro géniteur T qui pénètre dans le Thymus, exprime encore les marqueurs de la MSC (CD34, Tdt).
b) Stade Double Négatif 1(DN1):
Le pro thymocyte perd le CD34 et continue à exprimer le Tdt et CD117 (signe de prolifération).Les premières molécules
de surfaces des LT CD2+, CD5+, CD7+ et le CD1 qui est le marqueur des thymocytes corticaux sont exposées sur la
membrane. A ce stade les thymocytes corticaux ne possèdent ni CD4, ni CD8
Ils sont dits doubles négatifs. Le récepteur spécifique de l’Ag n’est pas en surface, cependant les gènes qui codent pour
le TCR , font l’objet de réarrangements génétiques, alors que les gènes β sont en configuration germinale.
c) Stade Double Négatif 2(DN2):
Même phénotype Les réarrangements ( , ) sont achevés ; Les réarrangements des g es β so t e ta s.
d-Stade Double Négatif 3(DN3): Tous les réarrangements génétiques sont achevés.les thymocytes corticaux expriment
le CD2, le CD5, le CD7, TCR et le CD3. Le TCR 95% α, β et % , quittent le Thymus pour aller coloniser les
muqueuses où ils s’infiltrent entre les cellules épithéliales et constituent les Lymphocytes Intra Epithéliaux (IEL).
Les thymocytes à TCR‎ α,‎β expriment le CD4 et le CD8, ils deviennent Doubles positifs (DP) et poursuivent leurs
maturation dans le Thymus. Ils vont faire l’objet de deux étapes de sélection : La sélection +  La sélection -
3) LES ETAPES DE LA SELECTION INTRA THYMIQUES :
a) La sélection Positive
Elle implique les thymocytes à TCR (α, β DP et les TEC de la corticale qui expriment des molécules du CMH I et II. Cette
étape est basée sur l’affinité de l’interaction qui s’établit entre le TCR et les molécules du CMH.
Les thymocytes qui interagissent avec le CMH self avec forte ou faible affinité, meurent par apoptose ou délétion
clonale. Seuls vont survirent, les thymocytes ayant interagi convenablement avec le CMH self
Les cellules sauvegardées seront simples positives pour le CD4 ou pour le CD8, elles poursuivent leur maturation et
passent la sélection négative
b) La sélection négative :
Cette étape se déroule au niveau du versant médullaire de la jonction cortico-médullaire en présence des CPA ainsi que
des TEC de la médullaire qui expriment en surface les peptides selfs associés aux molécules du CMH.
Thymocytes qui réagissent contre les peptides du soi éliminés par apoptose ou délétion clonales.
Thymocytes qui ne réagissent pas contre les peptides du soiSauvegardés (sélectionnés) et peuvent quitter le Thymus.
Les thymocytes (devenus LT matures). Ils quittent le thymus pour aller se localiser au niveau des OLII (aires T
dépendantes), ils y pénètrent par voie sanguine, et peuvent circuler d’un organe lymphoïde à un autre par voie
lymphatique. Ces LT, au repos, en attente d’une éventuelle rencontre avec l’Ag (stimulant) sont dits LT naïfs.
III. LE PHENOTYPE DES LYMPHOCYTES T (AU REPOS): LT naïf, au repos, expriment un certains nombre de molécules :
1) Le récepteur spécifique de L’Ag :
TCR α, β ui fo e, avec le CD , u co ple e : TCR α, β /CD
2) Les molécules d’adhésion cellulaire qui sont des corécepteurs d’activation :
Le CD4 ou le CD8 / CD2, CD5, CD7, CD28, CD45 : CD45RA /L’ICAM1, LFA, VLA
3) Les récepteurs pour les cytokines :
IL1-R, IL2-R, IL4-R, IL12-R.
4) Les récepteurs pour les mitogènes :
La Concanavaline-A (Conca-A),La Phyto hémagglutinine (PHA).
PS ! Ces molécules sont capables d’activer les LT sans tenir compte de leur spécificité antigénique.
IV. L’ACTIVATION‎‎‎DES‎‎LYMPHOCYTES‎T :
1) LA RECONNAISSANCE DE L’ANTIGENE :
L’antigène présenté par (CPA) qui fait l’ apprêtement ou processing puis présenté par CMH.
L’ensemble CMH-peptide sera exprime a la surface de la CPA pour être présente aux lymphocytes T.
L’interaction T-CPA implique :
une liaison entre le TCR / CD3 et le CMH-pp d’une part, et entre le CD4 / CD8 et le CMH II / CMH I d’autre part, s’établit
ce qui constitue le 1ER SIGNAL D’ACTIVATION
L’intervention des molécules de Co activation CD28 – CD80+ CD28 – CD86+ CD2 – CD58+ LFA1 – ICAM1
ces interactions dont le chef de fil est la liaison du CD28 – CD80+CD28 – CD86 constituent le 2ND SIGNAL‎D’ ACTIVATION
2) L’ACTIVATION DES LT :
Le contact T-CPA, est basé sur des interactions de type ligand-récepteurs des molécules de surfaces qui se regroupent,
ce qui provoque l’activation des enzymes : les Protéines Tyrosine Kinases (PTK) aux contacts des régions intra
cytoplasmiques du TCR/CD3 riche en Motifs d’Activation basé sur la phosphorylation de la Tyrosine (ITAM).
L’activation est caractérisée donc par des réactions de phosphorylation en cascades aboutissant à l’activation de
facteurs de transcriptions nucléaires et à l’activation de gènes.
V. LE‎‎PHENOTYPE‎‎D’ACTIVATION‎‎DES‎‎LYMPHOCYTES‎‎T :
LT activés expriment les molécules suivantes : Le CD25 : la chaî e α du écepteu à l’IL2
CMH II, CD40L, (CTLA4 / CD152), CD71 récepteur de la transferrine, CD49a : chaîne de VLA1 récepteur de la laminine.
VI. LA FONCTION HELPER DES LYMPHOCYTES T ACTIVES :
Le LT CD4 activé secrète un ensemble de cytokines telles que: IL2, IFN , IL , IL , IL , IL .
LT CD4 est alors appelé LT helper, TH0, il se différenciera (en fonction du micro environnement de présentation) en:
TH1  IL , TNFα, IFN TH2de IL4, IL5, IL6, IL10.
LA FONCTION DES LT HELPER DE TYPE 1 (TH1) : Voie de l’immunité a médiation cellulaire
TH1 sécrètent de IL2  prolifération lymphocytaire des clones sélectionnés par l’Ag.
IL2 agit sur les LT CD8+ (préCTL) pré cytotoxiques  différenciation en LT CD8 cytotoxiques (CTL) ..
LA FONCTION DES LT HELPER DE TYPE 2 (TH2) : Voie de l’immunité a médiation humorale
Les TH2 vont entrer en interaction avec les LB en établissant des liaisons du type ligand-récepteurs comme lors d’une
interaction T-CPA. Le signal le plus important est délivré par le CD40-CD40L, il permet d’obtenir le Switch: changement
de la classe de l’anticorps produit (ex : d’une IgM vers une IgE).
PS ! La réponse immune est orientée vers une production d’effecteurs Humoraux : les Anti corps / Immunoglobulines.
VII. LES SOUS POPULATIONS LYMPHOCYTAIRES T :
Il existe plusieurs sous populations lymphocytaires T. Selon les molécules de surfaces exprimées, l’on distingue :
1) Les LT à TCR‎ α,‎β :
Pa i les LT à TCR α, β/CD , o co pte les LT CD + et les LTCD8+
Les LTCD4+ expriment le CD25 seulement après activation et en LT CD4 régulateurs (LTreg) qui expriment le CD25 et
le CTLA4 de façon constitutive et qui répriment toute réponse immune dirigée contre les antigènes du soi Les LTreg ont
le phénotype suivant : LT CD4+ CD25+ CTLA4+ Ils exercent leurs action par contact cellulaire et par la sécrétion des
cytokines IL10 et le TGFβ.
2 Les LT à TCR , :
Les l phoc tes T à TCR /CD so t CD - CD8 -, ils expriment les récepteur Killer inhibiteurs et activateurs à l’image
des cellules NK (NKR). Ce sont des LT effecteurs, cytotoxiques qui constituent les lymphocytes intra épithéliaux ( IEL ) et
qui jouent un rôle important dans l’immunité des muqueuses Les IEL disséminés entre les cellules épithéliales sont
capables de détecter les signaux de stress exprimés par les cellules infectées ou sièges de lésions,
 Ils contribuent à l’élimination des cellules endommagées  Ils luttent contre les cancers,
YOUTUBE VIDEOs:
Immunology Map III - T cell development I: https://www.youtube.com/watch?v=WQlF2UZO8KA&t
Immunology Map III - T cell development II: https://www.youtube.com/watch?v=skwwU0EENec
T cell Development: https://www.youtube.com/watch?v=08H5CmDaRjU
T cell Receptor (TCR) and CD3: https://www.youtube.com/watch?v=W0d5ZDu9dgE
T cell Activation and differentiation: https://www.youtube.com/watch?v=JPh9P1aEfMI
Helper T Cells: TH1 cells, TH2 cells, TH17 cells, TFH cells and Treg cells :
https://www.youtube.com/watch?v=Qs1H5P0SaLU
Helper T cells | | NCLEX-RN | Khan Academy: https://www.youtube.com/watch?v=uwMYpTYsNZM
Cytotoxic T cells | | NCLEX-RN | Khan Academy: https://www.youtube.com/watch?v=oqI4skjr6lQ
Meraimi Oussama
HLA
I-Introduction : Greffe allogénique : entre individu de même espèces mais génétiquement différents
Le rejet de greffe par présence d’antigènes 1différents  CMH
Chez l’homme =HLA - HUMAN LEUKOCYTES ANTIGEN (découvert la 1 ère fois dans une leucocyte)
II-Structure générale du complexe HLA :
Gènes Portées sur un segment du bras court du Chromosome 6 (bande p21.3) regroupés en 2 régions (de classe I et II)
Dont le produit diffère par STRUCTURE, EXPRESSION, FOCTION ,entre ces deux régions se trouve région de HLA III qui ne
code pas pour des Molécules d’HLA
Région HLA I Région HLA II Région HLA III
Télomérique Centromérique Entre loci B et DR
20 gènes : 32 gènes 30 gènes :
HLA A,B,Cmolécules d’HLA I HLA DR ,DQ,DP  molécules d’HLA II codant pour des molécules de la
classiques : HLA A +B+C DR, DQ ,DP réponses immunitaire ( C2 ,C4 ,
HLA E F G  molécules d’HLA I non TNFᾳ2,TNFβ et pour les protéines
classiques : HLA E+F+G du choc thermique (Hsp703)
III- Caractéristiques des Gènes HLA :
1-Polymorphisme : CMH le plus polymorphe 4connus chez l’homme, car chaque gène est multiallélique, chaque allèle se
diffère par son séquence d’ADN produit différents d’un individu a un autre + différence de + de 20 résidus d’AA entre
les HLA
2-Expression codominante : chaque allèle porté par haplotype 5s’exprime au niveau du génotype
3-Liaison étroite : loci HLA sont distincts mais étroitement liés sur le même chromosome, mais dans des rares cas (<1%)
une recombinaison entre 2 haplotype paternels et/ou maternels « Crossing over » peut survenir, créant un nouvel
haplotype dit recombinant.
PS la probabilité pour 2 enfants de même fratrie d’être HLA identique est 25 %, différents 25% , Semi identique : 50%
4-Déséquilibre de liaison : Normalement tout allèle d’un locus HLA peut être associé à n’importe quel allèle d’un autre
lo us ¹⁴ mais certaines combinaisons alléliques ont lieu plus fréquemment que celles prédites. Des associations
préférentielles entre allèles sont rencontrées avec une fréquence plus grande que ne le voudrait le hasard
IV-Organisation génétique et structure moléculaire :
Gènes et molécules HLA I :
Gènes : gènes A, B, C ode t pou hai e α , st u tu e du g e o ga is en 8 exons séparé par 7 introns :
Exon 1  peptide signal clivé lors transport intracellulaire Exon 2, 3, 4  α + α + α
Exon 5, 6, 7, 8  peptide de connexion et région transmembranaire
PS ! Majorité du polymorphisme est concentré sur exons + ui ode t pou α + α
Molécules : structure globulaire très compacte, l’association non covalente d’u e hai e lou de α polymorphique
composée de 3 domaines extracellulaires, et une hai e l g e β o polymorphique (always the same) β i oglo uli e
(sur ch 15 monomorphique et non glycosylée)
PS ! Zo e de e o aissa e des peptides est u e avit e t e α + α do t le fo d est u feuillet B pliss e et les o ds
des hélices
Gènes et molécules HLA II :
Gènes : gènes DR, DQ, DP se regroupe en : gènes A (DRA, DQA, DPA) α g e B (DRB, DQB, DPB)  β
A des 3 loci + DQB  5 exons DPB + DRB 6 exons
PS ! Majo it du pol o phis e est o e t su e o ui ode pou α + β

1
Des Glycoprotéines membranaires immunogènes et polymorphes codée par une série de gènes étroitement liées .
2
Tumeur nécrose facteur : Is a cell signaling protein (cytokine) involved in systemic inflammation and is one of the
cytokines that make up the acute phase reaction the primary role of TNF is in the regulation of immune cells
3
is a stress-induced protein. High levels can be produced by cells in response to hyperthermia, oxidative stress, and
changes in pH
4
Qui peut prendre plusieurs formes diverses capable de se transformer physiquement en modifiant son apparence
5
A haplotype (haploid genotype) is a group of genes in an organism that are inherited together from a single parent
Molécules : les molécules HLA II Glycoprotéines transmembranaires, hai es α+ β ha u e do ai es e t a ellulai es
une région transmembranaire et un domaine intracellulaire
PS ! zone de reconnaissance similaire a celle de HLA I , mais elle est plus ouverte a ces extrémités ( BECAUSE More AA )
V-Distribution tissulaire des Molécules HLA :
HLA I : Ubiquitaire, cellules nucléées (lymphocytes ) + plaquettes == expression ↑par INFα βγ 6+ TNF α
HLA II : cellules présentatrice d’antigène : CD+LB+Macrophages (densité d’e p essio ↑ et loïdes, e th o lasti ues
et les cellules de l’épithélium thymique (lors sélection)
PS ! Exprimées après activation sur l’endothélium vasculaire + LT ne sont pas exprimée au niveau des plaquettes,
e p essio ↑ pa INFγ, TNF α, IL4, IL13, GM-CSF 7et ↓ pa PG E28(lors les LT terminent leur rôle)
VI-Fonctions des molécules HLA
1. Présentation des peptides antigéniques :
HLA I  Voie endogéne  LT cytotoxique (LT CD8+) HLAIIVoie exogène LT Helper (LT CD4+)
HLA I : protéines endogènes mal pliées , virales , tumorales dégradées par protéasome en peptides de 9 AA 
t a spo t es ve s ti ulu e doplas i ue pa TAP et TAPII asso i es a α et α et puis sta ilis es pa β 
passant par appareil de golgi (site de glycosilation) vers membrane plasmique  reconnu par LT cytotoxique
HLA I I : voir Armando
2. Autres fonctions : Sélection thymique pour le répertoire T + Immunosurveillance anti-tumorale
VII-HLA et Maladies : 40 de maladies sont associées au HLA :
Etudes de populations  risque relatif Etudes de familles  ségrégation du gène de susceptibilité
VIII-Moyens d’études :
Techniques sérologiques (déterminants antigéniques = spécificité HLA)+ cellulaires (études fonctionnelles, dans une
culture des Lymphocytes) +Biochimiques (structure) + biologie moléculaires (PCR  Définir les gènes HLA )
YOUTUBE VIDEO:
Immunology - Innate Immunity (MHC processing): https://www.youtube.com/watch?v=DAaaUvLP3-Q
Immunology - MHC I Processing: https://www.youtube.com/watch?v=soWtpAO1Nr0
Immunology - MHC II Processing: https://www.youtube.com/watch?v=TMnkihN6zVM
Meraimi Oussama

6
Interferons (IFNs) are a group of signaling proteins made and released by host cells in response to the presence of
several pathogens
7
Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), also known as colony stimulating factor 2 (CSF2), is a
monomeric glycoprotein secreted by macrophages, T cells, mast cells, NK cells, endothelial cells and fibroblasts that
functions as a cytokine
8
Prostaglandin E2 suppresses T cell receptor signaling and may play a role in resolution of inflammation
Cytokines
A-Cytokines
I-Introduction: Les cytokines médiateurs glycoproteiques solubles, messagers, agissant sur leurs cibles cellulaires
spécifiquement, assurent la coopération cellulaire lors réponses immunitaires. Médiateurs non spécifiques de
l'antigène qui peuvent avoir une ou plusieurs sources et cibles
II-NOMENCLATURE:
lymphokines  lymphocytes
Monokines  par les monocytes/macrophages.
Interleukine la communication entre les différentes sous-populations de cellules immunocompétentes..
PS ! La désignation actuelle de cytokine est encore plus générale
III-PROPRIÉTÉS GÉNÉRALES DES CYTOKINES
a- SÉCRÉTION
glycoprotéines faible PM(15-- 6060 kDkD) a sécrétion brève ; elle se produit de novo, généralement à courte distance.
Pléiotropisme : points d'impacts cellulaires et tissulaires de cytokines
Redondance: des cytokines différentes peuvent avoir des actions identiques
b – MODE D’ACTION
• Autocrine• Paracrine • Endocrine
Action en «casacade» influencent souvent la synthèse d'autres cytokines.
•O o se ve pa fois u'u e o i aiso de toki es p oduit u effet plus important que la somme des effets de
chacune d'elles, c'est-à-dire qu'il y a synergie
IV-RÉCEPTEURS:
•Les effets iologi ues en fonction de leur liaison à des récepteurs spécifiques présents sur les cellules et à leur
concentration obtenue dans le voisinage des cellules-cible.
•Récepteurs sont des complexes transmembranaires multi protéiques constitués de plusieurs chaînes (deux à trois) :
• • αaffinité et la spécificité.
• β (éventuellement Y) transduction du signal, peut être commune à plusieurs récepteurs de cytokines apparentées.
Ils sont classés en 5famille structurales
1-Les récepteurs de type I= récepteurs des hématopoietines :
la présence dans leur domaine extra-cellulaire de 04 cystéines engagées dans des ponts disulfures intra chaines. Un
motif WSXWS très caractéristique et très important pour la fixation du ligand. :
•IL- Rβ, IL- Rγ, IL- Rα, IL- Rβ, IL-4R, IL-5R, IL-6R, IL-7R, IL-9R, IL-12R, GCSFR, GM-CSFR.
2- Les récepteurs de type II= récepteurs aux interférons : 04 cystéines dans leurs domaines extracellulaires.
3- récepteurs de type III= récepteurs aux TNF : nombre variable de domaines extraC homologues riches en cystéines.
4- Les récepteurs de type IV = récepteurs de la superfamille des immunoglobulines: organisés en domaines
immunoglobulines-like (des boucles stabilisées par des ponts disulfures intra- - chaines) on distingue :
La sous-groupe de l’IL1R :dépourvus d’activité tyrosine kinase intrinsèque dans leur domaine intracellulaire
Le sous groupe des facteurs de croissance: pourvus d’activité tyrosine kinase
5- Les récepteurs des chimiokines: 07 régions transmembranaires couplés à protéine G dans domaine intracellulaire
Cette chaine γ, est o u eà o eu aut es é epteu s de toki es ui so t : l’IL4R, IL7R, IL15R, IL9R et l’IL21R.
Le partage des chaines de transduction de signaux entre les différents récepteurs de cytokines explique la redondance
des effets des cytokines ; et la conséquence de ce phénomène peut être fatale en cas de déficit en certaines chaines,
ce qui est le cas pou le défi it e IL Rγ, espo sa le d’un déficit immunitaire profond et très souvent létale: le SCID =
déficit immunitaire combiné sévère, ou l’on retrouve un double déficit de l’immunité cellulaire et humorale.
V- VOIES DE TRANSDUCTION DE SIGNAUX
La majorité des récepteurs des cytokines sont dépourvus d’activité tyrosine kinase intrinsèque, et pour transduire les
signaux émis par la cytokine, ils ont recours au recrutement de tyrosines intra-cellulaires.
• Les tyrosines de la famille Src: la p56 lck
• Les tyrosines de la famille JAK(Janus kinase): JAK1,JAK2, JAK3 et TYK2.
• La voie JAK STAT : principale voie de transduction des Rc de type I et II, donc par la plupart des cytokines.
implique les protéines tyrosine kinase JAK + facteurs de transcription nucléaires :STAT
- Fonctionnement de la voie JAK STAT:
• les JAK so t st u tu alement liés à la partie intra-cellulaire des chaines de récepteurs.
• La fi atio de la toki e su so é epteu i duit l’oligomérisation des chaines de récepteur et le rapprochement
des JAK qui vont s’autophosphoryler ceci va permettre le recrutement des STAT qui vont se fixer sur les résidus
tyrosines phosphorylés et vont à leur tour être phosphorylés.
• Les STAT phospho lés se di é ise t et ig e t ve s le o au ou ils vo t se fixer sur des séquences consensus et
activer la transcription des gènes responsables de l’activité biologique de la cytokine.
VI. SOURCES CELLULAIRES DE CYTOKINES AU COURS DE LA REPONSE IMMUNITAIRE ET LA POLARISATION
TH1/TH2/TH17
Le lymphocyte T, surtout CD4+ représente la principale source de cytokines ; elles sont produites suite à une
stimulation antigénique ou mitogénique ces lymphocytes se subdivisent selon leur profil de sécrétion de cytokines en
02 sous populations :
• Les lymphocytes T helper 1 = LTH1: par l’IL12 et produisant l’IL2 et l’IFNγ  l’activation des macrophages +
réactions d’hypersensibilité retardée, ils privilégient réponses immunitaires cellulaires. (STAT1)
• Les lymphocytes T helper 2 = LTH2: par l’IL4 et produisant l’IL4, l’IL5, l’IL6, l’IL10, l’IL13  la prolifération,
différenciation des LB, d’ou leur rôle dans l’immunité humorale surtout les réponses IgE  d’hypersensibilité
immédiate(STAT6)
Ces deux sous populations semblent dériver d’une même cellule diteTH0 ayant la capacité de synthétiser
simultanément les cytokines de type TH1 et TH2.
PS! La différenciation en l’une ou l’autre des deux sous population est fonction de la nature du stimulus antigénique
VII. CLASSIFICATION FONCTIONNELLE DES CYTOKINES
A. LES CYTOKINES PROINFLAMMATOIRES:
a. L’IL1 :
Sources cellulaires : monocytes+ macrophages+ dendritiques.
Fonctions biologiques :
hépatocytes activent la synthèse de protéines de l’inflammation / pyrogène +anorexigène.
Cellules endothéliales ↑l’activité procoagulante et l’adhérence des leucocytes.
Active les LT, LB + macrophages  la synthèse de cytokines.
Tissu osseux et de la moelle osseuse résorption osseuse par activation des ostéoclastes et active l’hématopoïèse.
Tissu adipeux↓ l’activité de la lipoprotéine lipase (LPL).
Glandes surrénales ↑corticostéroïdes.
b -L’IL6 :
Sources cellulaires: monocytes+ macrophages+dendritiques+ LTH2 +cellules endothéliales.
Fonctions biologiques :
• L’IL6 partage avec l’IL1 son pouvoir pyrogène, action sur le foie, l’endothélium vasculaire, le tissu osseux et la MO
Différenciation des LB en plasmocytes et la maturation terminale de ces derniers pour la production d’ig
c –Le TNFα:
Sources cellulaires: monocytes macrophages et cellules dendritiques.
Fonctions biologiques :
Le TNFα partage avec l’IL1 et l’IL6 les activités pro inflammatoires 1er cytokine libérée lors processus inflammatoires.
Pouvoir nécrosant des tumeurs, par apoptose soit par nécrose.
↑activité cytotoxique des cellules NK + LT cytotoxiques + Faible activité antivirale et antiparasitaire
B. LES CYTOKINES DE LA REPONSE IMMUNITAIRE SPECIFIQUE:
a. L’IL2 :
Sources cellulaires: LTH1.
Fonctions biologiques:
• la p olifé atio des l pho tes et la p odu tio de cytokines.
• p olifé atio diffé e iatio des p é u seu s toto i ues CD8+ (préCTL) en CTL.
• p olifé atio des LTCD + ais ’intervient pas dans la polarisation TH1/TH2.
• p olifé atio des LB et sti ule la p odu tio d’immunoglobulines parles LB activés par un antigène.
• ↑l’activité cytotoxique des cellules NK.
PS! : l’IL2 partage la majorité de ses fonctions biologiques avec l’IL15
b. L’IL4 :
Sources cellulaires : LTH2+ mastocytes +basophiles.
Fonctions biologiques :
• L’IL4 en synergie avec l’IL13, induit la différenciation des LTH0 en LTH2 ainsi que l’inhibition de la voie TH1.
• L’IL4 agit sur les lymphocytes B : elle active leur prolifération, elle augmente leur expression en molécules CMH et en
CD23 (Récepteur d’affinité intermédiaire pour le fragment constant des IgE). Mais surtout, l’IL4 joue un rôle majeur
dans la commutation isotypique ou switch: IgM IgE, on lui attribue alors un rôle non négligeable dans les réactions
d’hypersensibilité immédiate. Cela est d’autant plus vrai qu’elle agit aussi sur la maturation des basophiles
c. L’IFNγ:
Sources cellulaires: LTH1 et macrophage.
Fonctions biologiques :
Différenciation des LTH0 en LTH1 avec inhibition de la voie TH2.
Active les cellules NK et les CTL et augmente leur pouvoir cytotoxique.
Active les macrophages et ↑leur synthèse en dérivés oxygénés.
↑ L’expression des molécules CMH + Faible activité antivirale.
d. L’IL12 :
Sources cellulaires: dendritiques +monocytes+ macrophages.
Fonctions biologiques :
• L’IL12 en synergie avec l’IFNγ, diffé e iatio des LTH e LTH ave inhibition de la voie TH2.
• Elle i duit la p olifé atio des LTH1 et des cellules NK et augmente leur synthèse d’IFNγ.
• Elle aug e te la toto i ité des ellules NK.
e. L’IL10 :
Sources cellulaires :LTH2.
Fonctions biologiques :
• L’IL10 agit sur le LTH1 et le macrophage et induit une diminution de la synthèse des cytokines proinflammatoires et
de l’IFNγ, e i a pou o sé ue e, e t e autres, la diminution de l’expression des molécules CMH I et II et donc une
diminution de la présentation des antigènes. Ainsi, l’IL10 est une cytokine anti inflammatoire et immunomodulatrice.
• Maturation terminale des LB et leur différenciation en plasmocytes.
C. LES CYTOKINES DE LA DEFENSE ANTIVIRALE
a. L’IFNα:
Sources cellulaires: monocytes, macrophages.
b. L’IFNβ:
Sources cellulaires: fibroblastes et cellules endothéliales.
Fonctions biologiques des intérférons α et β:
• ↑l’activité cytotoxique des CTL et des cellules NK, Activité antivirale marquée et anti tumorale
• ↑l’expression des molécules CMH I.
D. LES CYTOKINE DE L’HEMATOPOIESE
a. L’IL3 :
Sources cellulaires: Mastocytes.
Fonctions biologiques :
Prolifération, différenciation des progéniteurs médullaires: Mpha, granulocytaire, mégacaryocytaire et érythrocytaire.
b. L’IL5 :
Sources cellulaires: mastocytes, basophiles et LTH2.
Fonctions biologiques :
• C oissa e et la différenciation des précurseurs des éosinophiles ainsi que l’activation des éosinophiles matures.
• P olifé atio des LB a tivés et leu diffé e iatio e plas o tes à IgA.
• S e gie ave l’IL4 pour la production d’IgE
B- Chimiokines :
Source variée, pas uniquement les cellules du SI , petite taille (90 à 130 aa) , 4 résidus cystéines conservés->
classification en fonction des résidus en région N-terminal
PS ! il existe : 50 chimiokines différentes 20 récepteurs différents
4 familles distinctes de chimiokines
Chimiokines Récepteurs
CXCL chi ioki esα SDF-1, IL-8) CXCR
CCL chi ioki esβ MIP, RANTES.. CCR
CX3CL chi ioki es fractalki e CX3CR
CL chi ioki es ly photacti e XCR
Chimiokines divisées en 4 familles:
- Famille CxC: deux premières cystéines séparées par un AA CXCL8 (IL-8): Neutrophiles CXCL7 (NAP-2): Basophiles
CXCL12 (SDF-1): LB
- Famille CC: deux premières cystéines adjacentes CCL2 (MCP1): Monocytes CCL5 (Rantes): Monocytes
CCL1 (eotaxine): Oesinophiles
- Famille XC: La première cystéine est remplacée par un AA XCL1 et XCL2 : Lymphocytes et NK
- Famille CXXXC: 3 Aas aléatoires entre les 2 premières cystéines CX3CL1 (Fractalkine): permet l’adhérence des
leucocytes sur les cellules endothéliales
YOUTUBE VIDEO:
Cytokines (Immunology) : https://www.youtube.com/watch?v=PPHe_6xP0IU

Meraimi Oussama