Pharmacodynamie, cible, mécanisme d’action et

quantification de l’effet du médicament

I. Généralités
• Activité biologique d’un principe actif (PA) :
➢ Interaction avec des macromolécules (protéines, glucides, lipides ADN, ARN…)
➢ Cascade d’événements cellulaires par transduction du signal.
➢ Réponse de l’organe, des cellules Effet pharmacologique,
➢ Et/ou réponse de l’organisme entier. clinique (bénéfique ou
La plupart des médicaments donnent plusieurs effets : non).
➢ Les effets thérapeutiques.
➢ Les effets indésirables.
Ce qui prouve que le mécanisme d’action n’est pas unique : à travers la transduction du signal, il
existe une multiplicité de réponse possible.
• Eventuelle transduction du signal par des :
➢ Messagers intracellulaires
➢ Modifications perméabilités ioniques
➢ Modification de la transcription de gènes (augmente ou diminue l’expression
des protéines)
• Réponses de type métabolique, sécrétoire, proliférative, contractile.
Principales cibles moléculaires des médicaments
• Environ 1300 PA à utilisation humaine.
• Correspond à environ 330 cibles moléculaires (sur 5000 à 10 000 cibles potentielles)
➢ 270 codées par le génome humain.
➢ 60 appartenant aux micro-organismes pathogènes (virus, bactérie, parasite)
• Plusieurs PA peuvent donc avoir la même cible, avec des effets similaires ou différents,
positifs ou négatifs.

Récepteurs membranaires : plus

facile à atteindre car disponibles
à l’extérieur de la cellule.

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II. Cibles et mécanismes d’action des médicaments

Les canaux ioniques ne sont pas des récepteurs mais peuvent interagir avec des
médicaments
Récepteur membranaire = récepteur à enzyme

a. Les récepteurs
• Principales cibles des PA.
• Récepteur : macromolécule (en général protéine glycosylée) pouvant lier un ligand
(médicament) et convertir cette interaction en effet (modification du fonctionnement
cellulaire).
• Stimulation de chaque type de récepteurs→réponse cellulaire particulière. De même, il
existe des différences entre des mêmes récepteurs, en fonction du tissu dans lequel ils se
trouvent.
• Certains PA agissent sur des récepteurs d’organismes parasites (virus, bactéries, parasites…)
• Récepteurs : protéines, cibles de messagers chimiques (ligands naturels : hormones,
neurotransmetteurs, cytokines, facteurs de croissance).
• Accessibles facilement : Souvent présents dans la membrane cellulaire, parfois dans les
membranes intracellulaires, dans le cytoplasme ou liés à l’ADN dans le noyau
➢ Activation/inactivation d’une enzyme ou d’un canal ionique par l’intermédiaire
d’une protéine de liaison (récepteur couplé aux protéines G ou
« métabotropes »).
➢ Récepteurs –canaux ioniques.
➢ Récepteurs-enzymes dont l’activité est modulée par les ligands.
➢ Modulation de la transcription de gènes (récepteur nucléaire).

i. Récepteurs couplés aux protéines G

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Exemple de RCPG : 7 boucles intramembranaires. Les récepteurs à l’adrénaline ou à la

noradrénaline (récepteurs « adrénergiques » de type α ou β)
Exemples de médicaments visant les RCPG :
- Adrénaline, noradrénaline (traitement des arrêts cardiaques, de l’insuffisance
cardiaque, de certains troubles du rythme)
- « Bétabloquants », antagonistes des récepteurs β-adrénergiques.
1 ligand sur 1 récepteur provoque beaucoup d’événements du fait de la cascade enzymatique. Par
conséquent, il est quasi impossible d’avoir un seul effet avec un PA.

ii. Récepteurs enzymes

Exemple du récepteur de l’insuline

• Glycoprotéine membranaire (surface des cellules cibles) :

➢ Fixation (sous-unités 𝛼).
➢ Libération des sous-unités 𝛽.
➢ Autophosphorylation, activation des sites tyrosine-kinases
intracytoplasmique.
• Phosphorylation de protéines intracytoplasmiques :
➢ Modulation de l’activité des enzymes du métabolisme glucidique.
➢ Recrutement de récepteurs au glucose.
➢ Augmentation de la capture du glucose et du métabolisme glucidique.

→ Diminution de la glycémie

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NB : les inhibiteurs des tyrosine-kinases (RTK) (impliqués dans la croissance des cellules) forment une
nouvelle classe de médicaments en plein développement dans le traitement des cancers. Ils rentrent
dans les cellules et inhibent TK ex : leucémie myéloïde chronique → Glivek.

iii. Récepteurs nucléaires

• Récepteurs présents dans le cytoplasme des cellules.
• Migration dans le noyau après fixation du ligand.
• Fixation du complexe ligand-récepteur sur l’ADN.
• Modulation de la transcription de certains gènes.
• Régulation de la synthèse protéique.

Mode d’action de beaucoup d’hormones dans l’organisme.

Fibrates (pour hypercholestérolémie)

b. Les autres cibles

i. Canaux ioniques
• Passage sélectif de la membrane cellulaire par des ions (Na+, Ca2+, …)
• Rôle essentiel dans :
➢ L’excitabilité cellulaire.
➢ Le déclenchement et la propagation du potentiel d’action.

1. Récepteurs de type protéine-canal (R. ionotropes)

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• Structure tridimensionnelle → pore aqueux au travers duquel passent sélectivement certains

ions. Sorte de puit à travers la membrane.
• Canaux ioniques dont l‘ouverture est déclenchée par un ligand.
• Récepteurs pour certains neurotransmetteurs (ligands naturels : acétylcholine, GABA,
glutamate, sérotonine…)
• Effets des médicaments
➢ Reproduction de l’action du ligand naturel (agoniste).
➢ Blocage de son action (antagoniste).
➢ Modulation de l’activité des canaux (fixation sur un site différent du site de
liaison) : « modulation allostérique du récepteur » Exemple : GABA et
benzodiazépines, barbituriques (ex : phénobarbital) ou éthanol

2. Canaux voltage-dépendant (VOC)

Canaux ioniques dont l’ouverture est activée par le potentiel de membrane.

Fonction modulée par la liaison médicament-canal :
Par blocage physique du canal, exemple : anesthésique locaux et canaux (VOC)
sodiques.
Ou par modification de l’ouverture du canal après liaison du médicament sur un site
différent du site récepteur, exemple : inhibiteurs calciques sur le canaux calciques
𝑪𝒂𝟐+ , utilisés en cardiologie, traite l’hypertension.

3. Canaux ioniques dont l’ouverture est déclenchée par un message intracellulaire

Canaux potassiques ATP-dépendants (𝑲𝑨𝑻𝑷 ).

Canaux potassiques 𝑪𝒂𝟐+ − 𝒅é𝒑𝒆𝒏𝒅𝒂𝒏𝒕𝒔 (𝑲𝑪𝒂).
Ouverture des canaux potassiques
Hyperpolarisation membranaire.
Repolarisation membranaire.

Exemple : sulfamides hypoglycémiants

▪ Inhibition de l’efflux de potassium des cellules 𝛽 du pancréas par fermeture des canaux 𝐾 −
𝐴𝑇𝑃 →dépolarisation.
▪ Ouverture des canaux calciques voltage-dépendants.
▪ Augmentation du calcium→ libération d’insuline.

ii. Enzymes autres que les récepteurs-enzymes

PA : substrat ou faux substrat de l’enzyme (inhibiteur compétitif, ne sera pas modifié).

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PA dénature l’enzyme, ou l’inactive, en agissant sur un site différent du site enzymatique (ex.
inhibition de la cyclo-oxygénase par l’aspirine).

Aspirine est un antiagrégant plaquettaire pour éviter les thromboses chez les gens en hyper-
coagulation.
Les enzymes peuvent être présentes dans le milieu extracellulaire ou dans les cellules :

Exemples : le néostygmine et les pesticides organophosphorés inhibent

l’acétylcholinestérase présente dans la fente synaptique des neurones cholinergiques, le
plasma (mais aussi les globules rouges).

Des enzymes intracellulaires : ADN-polymérase, transcriptase inverse de l’ADN, cyclo-

oxygénase, anhydrase carbonique.

iii. Transporteurs d’ions ou de molécules

Certains médicaments sont capables d’activer ou d’inactiver :

Des pompes (transporteurs actifs) : ex. antidépresseurs inhibiteurs de la pompe de

recapture de la dopamine, ou de la sérotonine. Certaines drogues come les
amphétamines agissent sur les neurotransmetteurs à l’adrénaline et la noradrénaline.
Des co-transporteurs passifs (ou « symporteurs » transportant > 2 ions ou molécules)
Des échangeurs (ou « antiporteurs ») : échanges d’ions ou de molécules. Ex : la digoxine
inactive la pompe 𝑁𝑎+ /𝐾 +.

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Bilan neutre pour le sodium, mais

iv. ADN, ARN
pas pour le potassium.
Les acides nucléiques sont la cible des médicaments cytotoxiques :
Qui altèrent l’ADN ou l’ARN (en particulier ARN viral) déjà constitués et empêchent leur
réplication :
Agents alkylants ou complexants→liaisons covalentes avec les nucléotides de la
chaîne ADN.
Agents intercalants, s’insérant entre les 2 brins d’ADN.
Ou qui inhibent la synthèse d’ADN ou d’ARN→ inhibition de la multiplication cellulaire :
Faux nucléosides (« analogues nucléosidiques »).
Inhibiteurs de synthèse ou de phosphorylation des nucléosides (= inhibiteurs
enzymatiques).
o Ces médicaments ont soit :

▪ Des effets anticancéreux→ cibles = cellules humaines.

▪ Des effets anti-infectieux→ 𝑐𝑖𝑏𝑙𝑒𝑠 = micro-organismes.

v. Divers

Chélateurs d’ions en solution (fer, aluminium).

Tampons neutralisants pour diminuer l’acidité gastrique.
Modificateurs du contenu intestinal.
Apport d’eau, d’électrolytes, de nutriments.
Solutions de remplissage vasculaire.
Mécanismes immunologiques (anticorps dirigés contre des protéines : médiateurs, récepteurs,
autres…)
Etc…
Remarque par rapport aux récepteurs nucléaires : Il existe des récepteurs nucléaires dans le
cytoplasme qui fixe le ligand et qui ensuite traverse l’enveloppe nucléaire, mais certains se trouvent
directement dans le noyau, ils ne seront pas développés dans ce cours (Pas cocher en QCM)
III. Méthode de quantification de l’action des médicaments : la
théorie des récepteurs

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a. Définition du récepteur
Un récepteur est défini par deux propriétés fondamentales :
Reconnaître spécifiquement un (ou plusieurs) ligand(s) : phénomène de
complémentarité chimique, dans l’espace 3D.
Produire un effet en réponse à la liaison à ce ligand.

i. Notion de spécificité

Les ligands se fixent aussi sur de nombreux sites de liaison non spécifiques (= « zone de perte »),
non saturables et d’affinité faible.
Sur préparation cellulaire in vitro, la liaison spécifique aux récepteurs peut être calculée par
soustraction de la liaison non-spécifique. Elle est toujours très faible (de l’ordre de la
nanomole).
 La distribution se fait majoritairement par des phénomènes non spécifiques.
Spécificité relative : un récepteur peut généralement se lier avec divers ligands, et un ligand
avec divers sous-types de récepteurs d’une même famille (diversité des effets en fonction des
tissus), mais avec des affinités différentes (c’est la sélectivité).

Remarque : Un ligand ne diffuse pas plus là où on trouve ses récepteurs les plus affins.

Exemple : Un ligand est sélectif s’il arrive, à une concentration faible (en effet, à concentration
forte, les récepteurs deviennent plus sensibles aux ligands), à ne stimuler qu’un seul récepteur.
Non sélectif s’il peut activer plusieurs récepteurs d’une même famille.

ii. Notion d’affinité

La liaison récepteur-ligand spécifique se fait avec une forte affinité.

Il s’agit le plus souvent d’une liaison faible et réversible.
Les sites de liaison sont en nombre limité, et donc saturables→ phénomènes de compétition
entre plusieurs médicaments pour une même cible.
Le modèle le plus simple de liaison réversible ligand-récepteur suit la loi d’action de masse :

𝑘1 : constante d’association
𝑘2 : constante de dissociation

iii. Activité intrinsèque

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Mesure de l’effet produit par l’occupation de tous les récepteurs

Molécules agonistes : activation du récepteur (activité intrinsèque > 0)
Molécules antagonistes : pas d’activation du récepteur (activité intrinsèque = 𝟎)

Définition de l’effet intrinsèque : effet maximum une fois que tous les récepteurs sont occupés.

b. Quantification de l’interaction PA-Récepteur

i. Courbe dose-effet ou concentration-effet

• Il s’agit généralement d’une courbe d’allure hyperbolique

• Si on utilise le logarithme de la dose ou le logarithme de la concentration, la courbe devient
sigmoïde.

Remarque : Contrairement à la Pharmacocinétique, on transforme ici les abscisses et non les

ordonnées.

Avantage d’une courbe sigmoïde :

o Point d’inflexion à 50% de l’effet.

𝟐
o Zone linéaire aux 𝟑 moyens.

Le point d’inflexion de la courbe correspond à 50% de la réponse

maximale est appelé « dose efficace 50 » DE50 (ou « concentration
efficace 50 » = CE50).

Les unités des ordonnées sont des unités relatives (ce qui permet de comparer plusieurs agonistes
avec un effet maximum différent : c’est l’effet divisé par l’effet maximum (exprimé en % de l’effet
𝐸
maximal, c’est le modèle 𝐸 )
𝑚𝑎𝑥

Plus DE50 ou CE50 sont faibles, plus le médicament est puissant.

ii. Notion d’agoniste et d’antagoniste

Agoniste : ligand dont la liaison avec le récepteur provoque un effet :

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Agoniste complet (ou effet entier)→effet maximal (activité intrinsèque = 𝟏)

Agoniste partiel → réponse similaire (qualitativement), mais d’intensité moindre (activité
intrinsèque ∈ [𝟎; 𝟏]). (> 0 𝑐𝑎𝑟 𝑐𝑒 𝑠𝑜𝑛𝑡 𝑑𝑒𝑠 𝑎𝑔𝑜𝑛𝑖𝑠𝑡𝑒𝑠)

Si un agoniste partiel entre en compétition

avec un agoniste complet, il exerce vis-à-vis
de ce dernier un antagonisme partiel.

Remarque contre-intuitive :
Pour P. M., l’activité basale
correspond à l’activité d’un
agoniste complet.

A est le plus efficace (plus grande activité

intrinsèque et plus grande puissance).
L’agoniste partiel peut avoir deux activité :
o Active, non préalablement activé (sans
taux basal)
o Inhibiteur si activation préalable par
un autre, plus puissant.

Comparaison de molécules antagonistes :

o Comparaison de l’activité intrinsèque
par 𝑬𝒎𝒂𝒙 (intensité exprimée en valeur
absolue cette fois)
o Comparaison de la puissance par CE50.
Antagoniste : ligand dont la liaison avec le récepteur ne produit pas d’effet propre, mais
empêche l’action des agonistes :

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o Antagoniste compétitif : liaison

réversible, capable de déplacer la
liaison agoniste-récepteur.
o Agoniste non-compétitif : antagoniste
insurmontable (pas de compétition).
o Antagoniste irréversible (pas de
variation avec le temps).
Remarque de Marquet en fin de cours :
Bien qu’il existe une différence entre agoniste non-compétitif et
irréversible (certains agoniste non-compétitif sont réversibles'), c’est
une différence qu’on ne traitera pas.

Un antagoniste compétitif déplace la courbe vers la droite mais ne modifie pas le maximum
(l’antagonisme est surmontable par l’augmentation des doses de l’agoniste)
Exemple : isoprénaline (𝛽 + ) : agoniste des récepteurs 𝛽 à la noradrénaline et propranolol (𝛽 − ) :
antagoniste des récepteurs 𝛽 à la noradrénaline : c’est un bétabloquant.

𝐸
Un antagoniste non compétitif (insurmontable car diminue ) déplace la courbe vers la droite
𝐸𝑚𝑎𝑥
et diminue la réponse maximale.

On peut comparer la puissance des antagonistes entre eux grâce à la concentration 𝑩𝟐

nécessitant de doubler la dose d’agoniste pour conserver l’effet (en pratique l’opposé du
logarithme de cette concentration) :

𝑝𝐴2 = − log 𝐵2

Plus la valeur de 𝑷𝑨𝟐 est élevée, plus la puissance de l’agoniste est grande.

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Ex : Si 10−4 mol/L d’antagoniste → doubler la dose d’agoniste 𝑃𝐴2 = 4

 C’est la concentration qui double la CE50 de l’agoniste.

c. Réactivité et adaptation des récepteurs

Parfois, lors de traitements au long cours, modification de la réponse au traitement.
Généralement, modification de l’expression du récepteur →désensibilisation = tolérance en
clinique (caractérisée par une diminution des récepteurs).
Exemple : phosphorylation des récepteurs 𝜷2-adrénergiques→découplage de la protéine 𝐺𝑠 →
séquestration puis destruction des récepteurs (« down regulation »).
Au contraire, traitement au long cours par un antagoniste → hypersensibilité à l’agoniste et/ou
augmentation du nombre des récepteurs.
En cas d’arrêt brutal du traitement → rebond de la fonction antagonisée (ex : rebond hypertensif
à l’arrêt des 𝛽-bloquants).

d. Index thérapeutique (IT)

𝑫𝑳𝟓𝟎
Chez l’animal, l’index thérapeutique est défini comme le rapport : 𝑰𝑻 = où DL50 est la dose
𝑫𝑬𝟓𝟎
létale 50 (tuant 50% des animaux).
𝑫𝑻𝟓𝟎
Chez l’homme, 𝑰𝑻 = où DT50 est la dose toxique50, provoquant des effets toxiques (ou un
𝑫𝑬𝟓𝟎
effet indésirable en particulier) chez 50% des patients.
IT dépend de l’effet thérapeutique mesuré. Par exemple, pour l’aspirine, la DE50 de l’effet
antalgique est > DE50 de l’effet antiagrégant plaquettaire.
Pour que ce rapport soit tout à fait pertinent, il faut que les courbes d’efficacité et de toxicité
soient parallèles, ce qui n’est pas toujours le cas.
Plus l’index thérapeutique est grand, plus grande est la sécurité pour le patient.

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