INTRODUCTION

➢Les récepteurs:
• protéines membranaires ou intracellulaires

RECEPTEURS HORMONAUX • capables de reconnaître et de fixer de façon spécifique des médiateurs (ou ligands)
endogènes (adrénaline, dopamine, GABA…) ou exogènes(médicaments)

DES HORMONES SEXUELLES • Cibles principales des médicaments – hormonothérapie+++

➢La fixation du médiateur déclenche une réponse pharmacologique

➢Un même organe peut renfermer des récepteurs différents dont la stimulation
Pr KOUAKOU K. Privat aura des effets physiologiques variés.

INTRODUCTION
➢Les récepteurs hormonaux:
• sont au cœur de la régulation de nombreux réseaux de gènes impliqués • Physiologie : Compréhension du fonctionnement de la cellule.
dans la prolifération et la différenciation cellulaire, le développement,
l’homéostasie et le métabolisme.
• Pathologie : rôle diagnostic et pronostic.
• leur dysfonctionnement, mutation ou (in)activation inappropriée, peut
conduire à des pathologies de la reproduction ou du métabolisme comme • Thérapeutique : Cible pour l’hormonothérapie.
les cancers hormono-dépendants, la stérilité, le diabète ou l’obésité
 PLAN
• INTRODUCTION

I- GÉNÉRALITÉS: DÉFINITION - HISTORIQUE

II- MÉCANISME D’ACTION

I- GENERALITES

III- CARACTÉRISTIQUES DE LA LIAISON HORMONE & RÉCEPTEUR

III- APPLICATIONS

• CONCLUSION

DEFINITIONS DEFINITIONS
➢Glande: Organe qui synthétise, stocke, et sécrète une hormone. ➢Organe ou cellule cible: Organe ou cellule affecté par l’action d’une hormone
➢Hormone: Substance chimique élaborée par une cellule qui agit spécifiquement spécifique.
sur une autre cellule.
• Agit comme un messager ➢La majorité des médicaments se lient à un récepteur cellulaire, où ils initient
• L’action de l’hormone passe par un récepteur spécifique une série de réactions biochimiques qui vont modifier la physiologie cellulaire.
➢Rc hormonal: protéine (dite réceptrice) à laquelle se lie une hormone (peptide
ou stéroïde) particulière.
• Cette liaison joue le rôle de signal (stimulus) déclenchant en réponse un processus ou une
chaine de réactions biochimiques et biologiques dépassant l'échelle cellulaire

7 8
 RAPPEL HISTORIQUE RAPPEL HISTORIQUE

➢Plusieurs arguments →rôle des œstrogènes dans le du cancer du sein :

• Moins de cancers du sein chez les asiatiques (taux d’oestradiolémie plus bas)
• Plus de cancers du sein:
o si taux d’oestradiolémie élevés (obèses)
o si exposition prolongée aux œstrogènes (ménopause tardive, puberté
précoce)

RAPPEL HISTORIQUE RAPPEL HISTORIQUE

1955: Huggins, Jensen: Antiestrogènes
1975: Horwitz, McGuire: [ER-PR]
1975: Tamoxifen mis sur le marché (UK)
1980: Kumar-Chambon: clonage de ERa
1982: LH-RH agonists (patientes préménopausées)
1996: Gustavson: un second ER est cloné: ERb
1999-2000's: Inhibiteurs d’aromatase
Pas de cancers de la prostate chez les hommes castrés
 RAPPEL HISTORIQUE

➢L’ensemble de ces découvertes ou constatations:

• confirment que les hormones jouent un rôle dans la carcinogénèse
• ont abouti à la mise en place de traitements carcinologiques par
hormonothérapie

Les différents types d’Hormones sexuelles Les différents types de récepteurs

➢En fonction de leur localisation sur la cellule:
➢Hormones « stéroïdes » dérivées du cholestérol.
• Les récepteurs membranaires • Les récepteurs intracellulaires = Rc
• Androgènes (molécule type : testostérone): hormones « mâles ». → H hydrophiles nucléaires → H lipophiles
• Progestagènes (molécule type : progestérone).
• Estrogènes ( molécule type : œstradiol).

➢Hormones peptidiques: GnRH- FSH- LH- hCG

➢ Ancrés dans la membrane plasmique de la
cellule cible
➢ Interagissent avec les Hormones
hydrosolubles ( H polypeptidiques: GnRH-
FSH- LH- hCG
➢ Constituées de 3 zones:
• Un domaine extracellulaire
• Un domaine transmembranaire
• Un domaine intracellulaire

Mécanisme d’action des récepteurs membranaires couplés aux

protéines G
Mécanisme d’action des récepteurs membranaires couplés aux Mécanisme d’action des récepteurs membranaires couplés aux
protéines G protéines G

Mécanisme d’action des récepteurs membranaires couplés aux Mécanisme d’action des récepteurs membranaires couplés aux
protéines G protéines G
Mécanisme d’action des récepteurs membranaires couplés aux
protéines G

Mécanisme d’action des récepteurs membranaires Mécanisme d’action des récepteurs membranaires
enzymatiques enzymatiques
Mécanisme d’action des récepteurs membranaires Mécanisme d’action des récepteurs membranaires
enzymatiques enzymatiques

Mécanisme d’action des récepteurs membranaires Mécanisme d’action des récepteurs membranaires
enzymatiques enzymatiques
 Mécanisme d’action des récepteurs membranaires Mécanisme d’action des récepteurs membranaires
enzymatiques enzymatiques

Récepteurs membranaires: Transduction

Mécanisme d’action des récepteurs membranaires à
intracellulaire du message hormonal
canaux ioniques

L'activation d'un récepteur-canal par une hormone crée un courant ionique qui
provoque une réponse électrophysiologique de la cellule cible.
35 36
 Mécanisme d’action des récepteurs nucléaires
Seconds messagers

37

Mécanisme d’action des récepteurs nucléaires

Mode d'action intracellulaire des hormones
stéroïdes

43
 En résumé: mécanisme d’action
CARACTÉRISTIQUES DE LA LIAISON HORMONE & RÉCEPTEUR
➢La spécificité :
• Un récepteur est spécifique d'une hormone ou d'un groupe d'hormones.
• Les récepteurs hormonaux reconnaissent une hormone de façon hautement
spécifique.
• Ceci résulte de structures complémentaires de l'hormone et du récepteur.
• Ainsi, plus le site est spécifique plus les concentrations hormonales requises pour
avoir un effet biologique sont faibles
III- CARACTÉRISTIQUES DE LA LIAISON HORMONE -
RÉCEPTEUR
CARACTÉRISTIQUES DE LA LIAISON HORMONE & RÉCEPTEUR
➢La saturabilité :
• définit le taux d’occupation des récepteurs.
• le nombre de récepteurs étant limité, la quantité saturante est la
quantité d’hormone qui aboutit à une occupation de 100% des
récepteurs.
• Un effet physiologique a lieu dans la plupart des cas à des taux
d’occupation inférieurs à 100%.
• Les récepteurs inoccupés sont appelés récepteurs de réserve
CARACTÉRISTIQUES DE LA LIAISON HORMONE & RÉCEPTEUR
➢L’affinité :
• c’est une propriété qui décrit la force de liaison entre le ligand et la protéine
réceptrice (récepteur).
• Elle détermine la probabilité qu’a un ligand lié de quitter la surface du récepteur et
de retourner à l’état libre.
• Cette propriété assure l’occupation du récepteur en présence de concentration
hormonale faible
CARACTÉRISTIQUES DE LA LIAISON HORMONE & RÉCEPTEUR
➢Mode d’action des médicaments:
• Effet agoniste : le médicaments a un effet semblable à celui du médiateur et stimule
le récepteur pour entrainer le même effet que celui du médiateur
• Effet antagoniste : le médicament bloque le récepteur en se liant à la place du
neuromédiateur mais sans entrainer de stimulation du récepteur
• Inhibiteur de recapture : La drogue empêche la recapture du neurotransmetteur, qui
reste toujours actif
CARACTÉRISTIQUES DE LA LIAISON HORMONE & RÉCEPTEUR
➢La réversibilité:
• est une propriété qui met fin aux effets physiologiques de l’hormone.
• Elle indique que la réaction de liaison n'est pas à sens unique et qu'à tout
moment il existe une probabilité non négligeable de séparation spontanée du
complexe hormone récepteur.
➢La saturabilité et la réversibilité représentent une protection contre
un envahissement massif de la cellule par l'hormone.
CARACTÉRISTIQUES DE LA LIAISON HORMONE & RÉCEPTEUR
➢CONTRÔLE DE L’INTERACTION HORMONE & RÉCEPTEUR
• L’exposition des cellules cibles à des concentrations hormonales importantes ou
faibles est capable de modifier le nombre de récepteurs fonctionnels voire même le
nombre total de récepteurs.
• Ainsi, pour optimaliser la réponse biologique:
✓ la baisse de la concentration hormonale, entraîne une augmentation du nombre
de récepteurs : "up regulation" ou régulation à la hausse
✓ l’augmentation de la concentration hormonale diminue le nombre de récepteurs :
"down regulation" ou régulation à la baisse.
 1- Hormonothérapie

➢Pour l’essentiel, deux cancers hormonodépendants:

• Cancer du sein
• Cancer de la prostate
•  cancer de l’endomètre
➢Empêcher l’action ou la sécrétion d’hormones qui agissent comme des
facteurs de croissance ou qui interfèrent avec des facteurs de croissance
dans la carcinogenèse

Hormonothérapie: quelques agents Hormonothérapie: quelques agents

➢Agonistes LH-RH:
• Ce sont des peptides qui ont une structure proche de la LH-RH naturelle ➢Blocage des récepteurs hormonaux: bloquer le récepteur pour empêcher
l’hormone d’agir
• Action: après une stimulation initiale des sécrétions hormonales, blocage des secrétions
hypothalamo-hypophysaires → chute des gonadotrophines et arrêt de la sécrétion des • Antiestrogènes: ils se fixent sur les récepteurs de l’oestradiol,
estrogènes ou des androgènes. • action antagoniste mais aussi agoniste partiel des estrogènes en fonction des tissus (tamoxifène:
Nolvadex, Kessar, Tamofène…, torémifène: Fareston, raloxifène: Evista… )
• Antiestrogènes purs: Faslodex
• Les principaux agents utilisés sont : la Gosériline (Zoladex), la triptoréline (Décapeptyl) et
• Notion de SERM
la leuproréline (Enantone)
• Effets indésirables du tamoxifène: BVM, leucorrhées, phlébite, cancer de l’endomètre, troubles
oculaires
• Effets indésirables des analogues LH-RH : castration • Antiprogesterone:
o Chez la femme, troubles de la ménopause: BVM, sécheresse vaginale, libido , ostéoporose, troubles
urologiques…
o Chez l’homme: impuissance, andropause
 Hormonothérapie: quelques indications

Hormonothérapie: quelques indications Hormonothérapie: quelques indications

Cancer du sein ➢Cancer du sein hormono-dépendant métastasé
• Récepteurs hormonaux: si RE + et RP + : 60%
➢DOSAGE : Rc Hormonaux d’œstrogène (RE) et de progestérone (RP) • Tamoxifène molécule de première intention,
• Technique isotopique de liaison avec une dose traçante d’hormone radioactive sur
des extraits nucléaires (quantitative) ➢Cancer du sein non métastasé:
• Technique immunohistochimique sur coupe histologique (semi- quantitative) • Uniquement si RE +
• Tamoxifène, seul ou en association séquentielle avec la chimiothérapie, ou en
association simultanée avec les analogues LH-RH avant la ménopause
➢Signification: • Chez les patientes ménopausées : inhibiteurs de l’aromatase
• Facteur pronostique indépendant
• Arme thérapeutique supplémentaire (hormonothérapie).
• Réponse à l’hormonothérapie en fonction de la densité des récepteurs : 90% si RO+
α RP+ 60% si RO+ seul
Hormonothérapie: quelques indications
2- EXEMPLE: RÉCEPTEUR D’OESTROGÈNE
➢Cancer de la prostate métastasé:
• Pulpectomie ou Analogues LH-RH et anti-androgènes, on débute par un anti-
• Depuis 1995: meilleure compréhension du mécanisme d’action des
androgène pour éviter une stimulation hormonale, l’intérêt d’une association au long œstrogènes liée:
cours n’est pas démontré, le taux de réponse est d’environ 60% avec une durée de la • à la découverte des 2 récepteurs ostrogéniques (RE) alpha et béta, et leur répartition
réponse de 18 mois, après échappement moins de 10% d’efficacité dans les différents tissus cibles,
➢Cancer de l’endomètre à un stade avancé: • à l’action agoniste ou antagoniste des stéroïdes et de molécules appelées
«modulateur des récepteurs estrogéniques (SERM: Selective Estrogen Receptor
• Progestatifs Modulator)» agissant sur ces récepteurs.

• Localisation des récepteurs aux œstrogènes : (tableau 1)

✓REα : sein, ovaire, utérus, os, rein, hypophyse, cerveau,...
✓REβ : ovaire, utérus, poumon, rate, cerveau,... ➢ Action des œstrogènes au niveau de l’ensemble de ces tissus :

• Rôle sur l’appareil génital : confère cours sur le cycle menstruel

• Rôle dans la préservation de la densité osseuse : augmentation de l’activité

des ostéoblastes et inhibition +++ des ostéoclastes.

• Action sur le système nerveux central notamment mémoire et cognition

• Implication dans le métabolisme des lipides

• Action sur le système cardio-vasculaire

 Les SERM : mécanismes d'action Classification des SERM
✓Les Modulateurs Sélectifs des Récepteurs des Œstrogènes (SERM): se œstrogène SERM 1ère G SERM 2ème G Anti œstrogène
définissent comme des substances naturelles ou de synthèse capables de se pur
lier aux récepteurs des œstrogènes (RE) et d'induire un effet oestrogénique
Molécules 17βœstradiol tamoxifène raloxifène ICI-164384
ou anti-oestrogénique qui va dépendre, en général, du tissu considéré
Tissu osseux + + + -
✓Il est donc essentiel, lorsqu'on caractérise une substance liant les RE, Lipides + ? + ?
d'apprécier son activité dans les tissus cibles des œstrogènes afin d'évaluer
ses avantages et ses potentiels effets secondaires délétères. Utérus + + - -

sein + - - -

Les SERM : indications thérapeutiques

• Leurs indications médicales sont larges et comprennent : • La connaissance des Rc hormonaux est à la base de l’hormonothérapie
- Le traitement des cancers estrogéno-dépendants ; • Le dosage de ces Rc est indispensable dans la prise en charge du cancer du
- Le traitement substitutif de la ménopause. sein