MÉCANISME DE LA

CARCINOGÉNÈSE

Pr BENNOUI
 OBJECTIFS

Objectif général Objectifs spécifiques

-Acquérir la notion de prédisposition héréditaire au
-Acquérir les bases
cancer
moléculaires de la
- Être capable de citer les 3 familles de gènes impliquées
cancérogénèse
dans la cancérogénèse (les oncogènes, les gènes
suppresseurs de tumeurs, les gènes de maintien de
l’intégrité).
-Acquérir la notion d’épigénétique
- Être capable de citer l’impact de l’étude des gènes dans
la prise en charge des patients atteints de cancer.
- Connaitre les rôles du microenvironnement tumoral.
 PLAN

I. Introduction V. Les différentes phases de la carcinogénèse

II. Rappels VI. Rôle du microenvironnement tumoral
1. Cycle cellulaire VII. Immunité et cancer
2. Apoptose VIII. Conclusion
III. Prédisposition héréditaire au cancer
IV. Bases moléculaires de l’oncogenèse
1. Proto-oncogènes et oncogènes
2. Gènes suppresseurs de tumeur
3. Gènes réparateurs de l’ADN
4. Télomères et télomérase
 I-INTRODUCTION

• Le cancer : est une prolifération cellulaire anarchique incontrôlée, échappant

aux lois de l’homéostasie tissulaires et dont le support est la cellule
cancéreuse. C’est une pathologie du gène faisant intervenir des
perturbations de la prolifération ,de la différenciation et de la mort cellulaire.

• La carcinogenèse ( ou oncogenèse) : Processus complexe qui aboutit à la

transformation d’une cellule normale en une cellule maligne suite à des
événements génétiques au cours desquels la cellule accumule des anomalies
génétiques
 II- RAPPEL
1- CYCLE CELLULAIRE

 Le cycle cellulaire correspond à la durée de vie d’une

cellule, d’une mitose à une autre :
1. Phase G1: phase de croissance cellulaire où la cellule
accroît sa taille ;
2. Phase S: de duplication de l’ADN se met en place,
3. Phase G2: la cellule finalise la duplication de l’ADN ainsi
que la croissance cellulaire
4. Phase M: dernière phase du cycle cellulaire qui
correspond à la division cellulaire qui génère deux cellules
filles.
• Le cycle cellulaire est régulé par de nombreux
mécanismes enzymatiques
• Les régulateurs de cycle cellulaire sont à l’origine
d’événements oncogéniques dans de nombreux cancers,
en particulier ceux qui contrôlent le passage de la
phase G1 à la phase S
 II- RAPPEL
2- APOPTOSE

• L'apoptose est impliquée dans le contrôle de l'homéostasie cellulaire, et est

sous le contrôle de nombreux gènes :
- gènes pro-apoptotiques ; exemple : P53, MYC
- gènes de survie ou anti-apoptotiques ; exemple : BCL-2
• En cas de lésion de l'ADN, le gène P53 est activé, permettant:
 l'arrêt du cycle cellulaire et la réparation des lésions de l'ADN
 ou l'activation de l'apoptose.
 III- PRÉDISPOSITION HÉRÉDITAIRE AU
CANCER

• La notion de prédisposition héréditaire ou génétique au cancer correspond à

une augmentation du risque de survenue d’un cancer donné chez une
personne par rapport à la population générale
• Cette augmentation de risque est liée à la présence; dès la naissance; dans le
patrimoine génétique hérité des parents, d’une altération d'un ou de plusieurs
gènes qui prédispose à la maladie
• Il s’agit de prédispositions transmises selon un modèle mendélien, dominant ou
récessif, et associées à un risque tumoral souvent élevé.
 III- PRÉDISPOSITION HÉRÉDITAIRE AU
CANCER

• La prédisposition héréditaire au cancer est suspectée devant:

 Présence de plus de 3 cas de cancer chez des parents de 1er et 2eme degré
 Age de survenue précoce du cancer < 40 ans
 Association à un phénotype évocateur (anomalies de la pigmentation de la
peau dans le xéroderma pigmentosum)
Plus de 70 gènes ont été identifiés et une grande
partie d’entre eux font l’objet de tests génétiques
Exemples de prédisposition héréditaire au cancer
dans le tableau
 IV- LES BASES MOLÉCULAIRES DE
L’ONCOGENÈSE

Les trois familles de gènes impliquées dans la cancérogenèse sont:

1. Les proto oncogènes et oncogènes
2. Les gènes suppresseurs
3. Les gènes réparateurs de l’ADN
Les télomères et télomérases sont impliqués dans l’immortalité des cellules
cancéreuses
 Homéostasie
tissulaire
1-Les proto-oncogènes 2-Les anti-oncogènes

Voies stimulatrices de Voies inhibitrices de

la prolifération la prolifération
cellulaire cellulaire

3-Les gènes de maintien de l’intégrité du génome

 IV- LES BASES MOLÉCULAIRES DE
L’ONCOGENÈSE

1. Les proto oncogènes et oncogènes

2. Les gènes suppresseurs
3. Les gènes réparateurs de l’ADN
4. L’immortalité : Télomère et télomérase
 1-LES PROTO ONCOGÈNES ET
ONCOGÈNES

• Les proto oncogènes sont des gènes qui, à l’état normal, influent positivement
sur la croissance et la division cellulaire.
• C’est lorsqu’ils sont mutés qu’ils prennent la nomination d’oncogène.
• La mutation d’un seul allèle est suffisante (gène dominant)
 MÉCANISMES D’ACTIVATION DES
ONCOGÈNES

• 1. Mécanismes génétiques :
• Réarrangement génique: Les translocations
peuvent aboutir soit:
- à l’expression d’une protéine chimérique résultant
de la fusion entre 2 gènes,
- à l’hyperexpression d’un oncogène en raison de la
transposition de la région codante de celui-ci à
proximité de séquences régulatrices d’autres gènes.
• Ex: leucémie myéloïde chronique (LMC) la
translocation 9 et 22 produit un chromosome 22
raccourci : le chromosome de Philadelphie.
 MÉCANISMES D’ACTIVATION DES
ONCOGÈNES

• Amplification génique :

• Correspond à la multiplication du nombre de

copies d’un gène, il en résulte une
augmentation de son expression.

•
 MÉCANISMES D’ACTIVATION DES
ONCOGÈNES

• Mutation somatique :

• Souvent ponctuelle dans la région

codante (substitution d’un acide aminé
par un autre).
 MÉCANISMES D’ACTIVATION DES
ONCOGÈNES

2. Mécanismes épigénétiques :
• On parle de mécanismes épigénétiques par opposition aux
mécanismes génétiques c'est-à-dire avec altération de l'ADN.
• L’hyperactivité de l’oncogène n’est pas due à une altération intrinsèque du
gène, mais à des mécanismes indirects
• Exp: La méthylation d'une base nucléotidique de l'ADN (ajout d'un groupement
méthyle CH3 sur la cytosine) influence l'expression des gènes :
L’hyperméthylation de gènes ou de leurs séquences régulatrices peut moduler
leur transcription, alors que la séquence d’ADN est normale
 MÉCANISMES D’ACTIVATION DES
ONCOGÈNES

3. Intégration virale :
• Elle se fait dans le génome de la cellule infectée, ex: HPV 16-18 retrouvé dans
le cancer du col utérin.
 EXEMPLES DE PROTO-ONCOGÈNES

1.Les facteurs de croissance : stimulant la prolifération cellulaire qui devient

excessive avec risque de mutation élevé et par conséquence risque de
cancérisation.
Exp: La mutation des Ras entraîne une surexpression du gène EGF ou TGF donc
une synthèse élevée de l’EGF ou TGF dans les carcinomes.
 EXEMPLES DE PROTO-ONCOGÈNES

2. Les récepteurs des facteurs de croissance : une surexpression persistante du

récepteur d’un facteur de croissance entraine une devisions cellulaire permanente.
Exemple :
• L’oncogène C-kit qui est présent dans 95% des GIST
• L’hyperexpression de HER2 dans le cancer du sein conduit à la division et à la
croissance cellulaire anormales des cellules néoplasiques.
 EXEMPLES DE PROTO-ONCOGÈNES

3. Les protéines de transduction du signal (famille Ras) :

La mutation est retrouvée dans 10-20% des tumeurs humaines ce qui entraîne
une activation permanente des protéines de transcriptions.
4. Les protéines de transcription (exemple C-myc) :
Une surexpression du gène Cmyc s’accompagne d’une transcription permanente
et donc prolifération cellulaire excessive ex: le lymphome de BURKITT
 IV- LES BASES MOLÉCULAIRES DE
L’ONCOGENÈSE

1. Les proto oncogènes et oncogènes

2. Les gènes suppresseurs
3. Les gènes réparateurs de l’ADN
4. L’immortalité : Télomère et télomérase
 2- LES GÈNES SUPPRESSEURS DE TUMEUR

• Gènes suppresseurs ou anti-oncogènes, sont des gènes qui, lorsque normaux

dans la cellule, contribuent à l’élimination des tumeurs puisqu’ils agissent sur
la répression du cycle cellulaire et sont impliqués dans l’induction de
l’apoptose.
• Lorsque mutés, ils se comportent comme des allèles récessifs, ce qui
implique une altération des deux allèles pour que la cellule soit en danger,
et c’est la perte de fonctionnalité de ce gène qui est dommageable pour la
cellule.
• Les antioncogènes agissent principalement en phase G1/S
MÉCANISMES D’INACTIVATION DES
GÈNES SUPPRESSEURS

Mutation Délétion
1 ponctuelle 2 chromosomique

ADN
ARN

ADN
ARN

Protéine inactivée Protéine absente

 LES GÈNES SUPPRESSEURS DE TUMEUR
LES PLUS FRÉQUENTS

1. Le gène du rétinoblastome Rb :
• Dans la forme familiale : dont la transmission est autosomique dominante, l’un
des deux allèles est défectueux à la naissance (mutation germinale), quand
l’autre gène est muté (mutation somatique) la prolifération cellulaire est
incontrôlée.
• Dans la forme sporadique : Les deux allèles sont normaux à la naissance, ils
doivent subir une double mutation (mutation somatique) pour être inactivées.
 LES GÈNES SUPPRESSEURS DE TUMEUR
LES PLUS FRÉQUENTS :

2. Les gènes BRCA-1 et BRCA-2 : Des mutations de ces gènes sont observées
dans des formes familiales des cancers du sein.
3. Le gène de la protéine P53 (gardien du génome): Des mutations somatiques
touchant les deux allèles du gène codant la P53 sont retrouvées dans 50% des
cancers.
Des mutations germinales sont retrouvées dans certains cas prédisposant au
cancer tel que le syndrome de Li-Fraumeni.
4. Le gène APC: La mutation du gène APC est à l’origine de l’apparition d’une
polypose colique adénomateuse familiale.
 HEUREUSEMENT:

• Une seule mutation peut être nécessaire mais pas suffisante. Il y a une
coopération entre oncogènes et entre gènes suppresseurs. C’est un jeu entre
gain de prolifération et perte de frein.
• Les oncogènes n’ont pas tous la même capacité: un seul oncogène ne suffit pas
pour développer ces capacités : il faut de la coopération entre oncogènes.
• L’accumulation des mutations au niveau des différents oncogènes potentialisent
leur effet transformant. Exemple : C-my + C-ras
 IV- LES BASES MOLÉCULAIRES DE
L’ONCOGENÈSE

1. Les proto oncogènes et oncogènes

2. Les gènes suppresseurs
3. Les gènes réparateurs de l’ADN
4. L’immortalité : Télomère et télomérase
 3- LES GÈNES RÉPARATEURS DE L’ADN

• Les gènes réparateurs de l’ADN ou de maintien de l’intégrité codent pour un

complexe multi-fonctionnel capable de surveiller l’intégrité du génome .
• Ils interviennent indirectement dans ce processus.
• En cas d’anomalies, différents systèmes de réparation sont mis en place.
• L’altération des 2 allèles de ces gènes conduit à une susceptibilité accrue aux
cancers, par instabilité génétique (accumulation de mutations conduisant à
l’activation d’oncogènes ou à l’inactivation d’anti-oncogènes).
 3- LES GÈNES RÉPARATEURS DE L’ADN

• Les systèmes de réparation sont répartis en 2 catégories en fonction de l’origine de

la mutation.
1. Système de réparation des mésappariements (MMR: mismatch repair)
• Intervient lorsque les mutations de l’ADN résultent d’erreurs de la réplication. Il
comprend les gènes hMSH2, hMLH1, hPMS1, hPMS2, hMSH6
• Implication clinique : l’altération constitutionnelle de ces gènes est à l’origine du
cancer colorectal familial non associé à une polypose colique, ou syndrome
HNPCC (Hereditary non Polyposis Colorectal Cancer), ou syndrome de Lynch qui
représente une des premières cause de cancer colorectal héréditaire touchant
exclusivement l’adulte
 3- LES GÈNES RÉPARATEURS DE L’ADN

2. Système de réparation NER (Nucleotide Excision Repair)

• Il s’agit d’un système de réparation de mutations induites par des carcinogènes
environnementaux (UV, carcinogènes chimiques)
 IV- LES BASES MOLÉCULAIRES DE
L’ONCOGENÈSE

1. Les proto oncogènes et oncogènes

2. Les gènes suppresseurs
3. Les gènes réparateurs de l’ADN
4. L’immortalité : Télomère et télomérase
 4-TÉLOMÈRES ET TÉLOMÉRASE

• Les télomères: séquences dépourvues

d’information génétique situées à l’extrémité des
chromosomes. Dans les cellules « normales », les
télomères se raccourcissent progressivement de
division cellulaire en division cellulaire.
• Au bout d’un certain nombre de cycles cellulaires,
les télomères sont tellement raccourcis qu’il y a un
risque de perte de l’information génétique.
• La cellule entre en crise télomérique, deux issues
sont possibles : soit la cellule entre en senescence
ce qui bloque définitivement sa capacité à
proliférer, soit elle déclenche sa mort programmée
par apoptose.
 4- TÉLOMÈRES ET TÉLOMÉRASE

• Télomérase: enzyme ayant le pouvoir

d’allonger les télomères.
• Dans les cellules germinales le
raccourcissement des chromosomes est évité
grâce au télomérases.
• Cette enzyme est absente dans la majorité des
cellules somatiques.
• Une activité télomérase est retrouvée dans
85 % des cancers humains → survie prolongée
des cellules tumorales
• Responsable du pouvoir indéfini prolifératif de
la cellule cancéreuse.
 V- LES DIFFÉRENTES PHASES DE LA
CARCINOGÉNÈSE

• La carcinogénèse est un processus lent évoluant par étapes qu’on peut schématiquement
diviser en 04 :
1. Phase d’initiation: Au cours de cette phase s’observe des modifications du patrimoine génétique
(mutation – translocation – amplification génétique…) ce qui conduit à une capacité accrue de
division (agents initiateurs : Tabac++++, alcool, RX……..)
2. Phase de promotion: les agents promoteurs affectent sélectivement les cellules initiées. Ces
dernières se divisent plus rapidement que les autres cellules donnant ainsi des lésions à type
d’hyperplasie, de dysplasie et de CIS (agents promoteurs: hormones, facteurs de croissance,
cytokines…)
3. Phase de croissance tumorale ou progression: Les cellules se divisent anarchiquement et
présentent un aspect anormal aboutissant ainsi à un cancer infiltrant
4. Phase de dissémination tumorale ou métastase: Les cellules cancéreuses deviennent invasives et
se détachent du foyer d’origine donnant des métastases
Les agents initiateurs provoquent des mutations
génétiques qui peuvent toucher des oncogènes ou
des gènes suppresseurs de tumeurs. Comme leur
nom l'indique, les initiateurs initient l'oncogenèse

Les agents promoteurs accélèrent la progression

tumorale sans provoquer directement de mutations sur
l'ADN. Souvent, ils sont des stimulateurs de la
prolifération cellulaire.
L'action d'un promoteur tumoral seul sur des cellules
saines est totalement nulle sur l'initiation de
l'oncogenèse. Son effet de promotion tumorale n'a lieu
que sur des cellules qui ont déjà initié l'oncogenèse
Agents
cancérigènes
« initiateurs »:
Tabac++++, alcool,
RX……..
Agents
cancérigènes :
Tabac++++, alcool,
RX……..
Agents
cancérigènes :
Tabac++++, alcool,
RX……..
Agents
cancérigènes :
Tabac++++, alcool,
RX……..
Agents
cancérigènes :
Tabac++++, alcool,
RX……..
 VI- RÔLE DU MICROENVIRONNEMENT
TUMORAL

• Les tumeurs ne sont plus considérées uniquement

comme un amas de cellules tumorales présentant
des altérations génétiques mais plutôt un tissu
complexe associant des CT et non tumorales
appartenant au ME tumoral
• Composante cellulaire ME: fibroblastes, cellules
vasculaires, CI (macrophages, cellules dendritiques,
lymphocytes, plasmocytes, polynucléaires et
mastocytes).
• L'évolution du caner dépend en grande partie des
interactions des CT avec leur environnement
immédiat.
 VI- RÔLE DU MICROENVIRONNEMENT
TUMORAL

• Le développement d'un cancer invasif implique le remodelage de son micro-

environnement, afin de le rendre permissif et propice au développement
tumoral: microenvironnement « pro-prolifératif »:
- Echappement aux contrôles de suppression tumorale
- Résistance à la mort cellulaire
- Facilite l’invasion et la formation de métastases
- Echappement à la surveillance immune
 VII- IMMUNITE ET CANCER

• De nombreuses études expérimentales et épidémiologiques ont permis de

démontrer que le système immunitaire était important dans le contrôle du
développement tumoral et ont appuyé le concept d’immuno-surveillance anti-
tumorale selon lequel le système immunitaire pouvait reconnaître et éliminer
des cellules tumorales naissantes.
• La théorie de l’immuno-surveillance a récemment évolué vers la théorie de l’ «
immunoediting » ou théorie des « 3E ».
• Cette théorie suppose que l’interaction entre le système immunitaire et la
tumeur évolue en 3 phases : une phase d’élimination, puis d’équilibre et enfin
d’échappement
 VII- IMMUNITE ET CANCER
« THÉORIE DES 3E »
• Elimination: détection et l’élimination des CT par les CI. Les CT peuvent être
totalement ou partiellement éliminées.
• Equilibre: qui est maintenu entre les CT restantes et le système immunitaire « état
de dormance »
• Echappement: les CT ont acquis des propriétés leur permettant de se rendre
invisible au système immunitaire.
 VII- IMMUNITE ET CANCER

• Mécanisme d’échappement des tumeurs à la réponse immune:

mécanisme complexe:
- Diminution de la présentation des antigènes tumoraux conduisant à une
absence de reconnaissance de la cellule tumorale par les CI
- Résistance des cellules tumorales à l’apoptose : Les cellules tumorales peuvent
s’échapper à la mort du fait de la perte ou de la diminution de Fas (recepteur
pro-apoptotique). De plus, elles peuvent sur-exprimer des molécules anti-
apoptotiques (Bcl-2, c-Flip) ce qui va les protéger de la lyse par les LT CD8
 VII- IMMUNITE ET CANCER

- Création d’un microenvironnement suppresseur par la

production de cytokines immunosuppressives telles que le
TGFβ, l’IL-10,le VEGF et recrutement ou la différenciation de
cellules suppressives d’origine myéloïde (dendritiques,
macrophages, cellules myéloïdes suppressives, neutrophiles) ou
lymphoïde (lymphocytes T régulateurs)
- Expression de molécules de co-inhibition (exp PD-L1, PD-L2)
qui se lient à des récepteurs (PD-1) situés sur les LT entrainant
leur inactivation. Cette voie constitut une piste thérapeutique
privilégiée. En effet l’inhibition de l’interaction entre PD-1 et
PD-L1 peut stimuler l’action des lymphocytes T in vitro et
déclencher leur activité antitumorale: IMMUNOTHERAPIE
 VIII- CONCLUSION

• De grands progrès ont été faits depuis quelques années dans la

compréhension des mécanismes génétiques et moléculaires de la
cancérogenèse.
• Ces progrès ont été parallèles à ceux réalisés au plan morphologique, qui ont
permis une description des stades précoces de la cancérogenèse.
• Une meilleure connaissance des altérations génétiques impliquées dans les
stades précoces du cancer, et des autres facteurs environnementaux constitue
une étape importante pour la prévention et le traitement des cancers.