Université Badji Mokhtar ANNABA

Faculté de Médecine Département

de Pharmacie

Dr. LASKRI. R
4éme année

– Généralités –
 Objectifs pédagogiques

1/ savoir définir une hormone

2/ connaitre le métabolisme des hormones

3/ connaitre la classification des

récepteurs
4/ connaitre la voie de hormonale et
régulation son
dysfonctionnement
5/connaître les stratégies d’exploration
hormonale
Plan

INTRODUCTION

I. LESHORMONES
1. Définition
2. Classifications
3. Métabolisme
4. Récepteurs

II- LAREGULATION DELAFONCTION HORMONALE

III- LE DYSFONCTIONNEMENT ENDOCRINIENS

IV- MÉTHODES DE DOSAGE DES HORMONES

V-LESSTRATEGIESD’EXPLORATIONHORMONALE
 INTRODUCTION

• Le systèmeendocrinien est un systèmede régulation dont le

rôle essentiel est le maintien de l’homéostasie de l’organisme,

• Il fonctionne en associationétroite avec le système nerveux

pour coordonner de nombreuses activités cellulaires.

Le système endocrinien agit par l’intermédiaire

d’hormones
 I. LESHORMONES
1.Définitions
Du grec « Hormôn » : exciter

C’est un messager chimique ou une

molécule informative élaborée par
Cellule
une cellule ou un groupe de cellule sans
Cellule Cellul
récepteur
(glande endocrine), sécrétée dans endocrine Cellule e
avec
cible
le sang et qui agit à des récepteur

concentrations très faibles (10-9 à

Pas de
10-12 M) spécifiquement sur une répons Réponse
cellule cible viaun récepteur e biochimique

spécifique , leur action est

transitoire.
 Mode d’action
1/ voie autocrine : Sur la cellule qui l’a produite
 Médiateur local via le milieu extracellulaire
 Exemple : facteur de croissance IGF1.
2/ voie paracrine: Localement (sur les cellules voisines)
 Sécrétion dans le milieu extracellulaire
 Médiateur chimique = hormone locale
 Exemple : prostaglandines.
3/ voie endocrine++++ : Àdistance
 Sécrétion dans le flux sanguin
Cellule cible a grande distance
Exemple : hormones thyroïdiennes.
4/ voie neuro-endocrine : l’hormone est secrétée par
un neurone
 Exempl : hormones
e Hypothalamiques
Principales glandes endocrines

ORGANES
ENDOCRINIENS
et MIXTES
 Caractéristiques générales des hormones
 Une hormone peut être sécrétée par plusieurs glandes (somatostatine : pancréas
et hypothalamus)

 Une glande endocrine peut sécréter plusieurs hormones, exemple le

pancréas endocrine: insuline + glucagon.

 Une hormone donnée peut avoir des effets différents sur différentes cellules
cibles. Elle est appelée hormone ubiquitaire : exemple : les catécholamines
circulantes.

 Un processus physiologique peut être contrôlé par plusieurs hormones. Exemple :

la
croissance : GH et hormones Thyroïdiennes.
 I. LESHORMONES

2. Classification
La structure chimiques

Classifications des hormones La solubilité

La Fonction
 I. LESHORMONES

2. Classification
Hormones peptidiques

Selon
Dérivés d'acides
Lastructurechimique aminés

Hormones lipidiques
 Classifications selon la structure chimique
• Hormones dérivés d'acides aminés
a) Dérivés de la tyrosine
• les catécholamines: dopamine, noradrénaline,
• les
adrénaline.
hormones thyroïdiennes: thyroxine
triiodothyronine (T3) (T4)
b) Dérivés du tryptophane: sérotonine,
mélatonine
• Hormones peptidiques
b) polypeptides :10-100 Aa : (insuline, glucagon, CRF ou CRH, prolactine ,
a) gastrine…)
oligopeptides : <10 Aa : (TRH ou TRF = 3 AA)
c) glycoprotéines (TSH, FSH, LH, HCG)
• Hormones d’origine lipidique
a) Stéroïdes (gluco- et minéralocortocoïdes, androgènes, œstrogènes,
progestagènes,)
 I. LESHORMONES

2. Classification

Hormones liposolubles
Selon
Lasolubilité
Hormones hydrosolubles
 Les hormones hydrosolubles =hydrophiles

• circulent sous forme libre  elles n’ont pas besoin de transporteurs

• Elles ne sont pas protégées par les transporteurs  ont des demi-
vies très courtes.

• Ne traversent pas la membrane  se lient sur des

récepteurs membranaires à la surface externe des cellules.

• Elles interviennent à partir de second messagers comme l'AMPc...

Exp: Peptides, catécholamines

 • Les hormones liposolubles= lipophiles

• ont besoin de transporteurs , La forme liée au transporteur est

inactive.

• C'est uniquement la forme libre qui est biologiquement active.

• C'est l’équilibre entre le transporteur et l’hormone qui donne l'action

biologique

• Hormones liposolubles (passent la membrane récepteurs

intracellulaires)
 Récepteurs cytoplasmiques
 Récepteurs nucléaires
 I. LESHORMONES
2. Classification Rôle physiologique
H de la croissance : GH,
thyroïdiennes
H
H hyperglycémiantes :
Glucagon, catécholamines
H de la reproduction : Oestrogènes,
testostérone
H de l’équilibre hydro électrolytique :
Aldostérone, ADH

classification
fonctionnelle

H ubiquitaire : glucocorticoïdes,
H
thyroïdiennes, H de croissance,
Site d’action insuline.
à certains tissus ou organes :
hormones
les
Hormones àantéhypophysaires
action restreinte ou réservée
glandes endocrines
pour cibles, l'hormone
les
antidiurétique ADH et
les
minéralocorticoïdes pour le rein.
 I. LESHORMONES
3. Métabolisme
Synthèse
• Protéines : Exp; insuline
• Codées par le génome : Mécanisme de synthèse protéique (ribosomes ) sous forme
de pré- prohormone inactive
• Modifications en prohormone+ponts disulfure : réticulum endoplasmique granulaire
REG
• Formation de l’hormone active : Appareil de Golgi
• Sécrétion des granules :Vésicules
• Stéroïdes : Précurseur (Cholestérol),
mitochondries, RE.
• Amines:
• Les catécholamines (Tyrosine)
• Les hormones thyroïdiennes T3-T4 ( →iodation tyrosine +couplage →
hormones thyroïdienne )
 I. LESHORMONES
3. Métabolisme
Sécrétion
• Très faible concentration (picomole ,nanomole)
• Varie parfois en fonction du sexe et l’ âge
• Sécrétion peut être soit
 constitutive (continue)
 provoquée (en réaction à un signal), pics sécrétoires ( quelques
min ou h)
 amplitude et rythme varient en fonction du moment, de l’état , …

• Les hormones sont sécrétées par :

• Exocytose à partir de granules de stockage: catécholamines,
protéines
• Diffusion membranaire : Hormones stéroïdes
• Endocytose de la colloïde :Hormones thyroidiennes
 Rythmes biologiques :
Rythmicité = variation de la sécrétion selon le temps

1/ Rythmes infradiens > à 1 jour : mois , saison,année)

ex: cycle menstruel Rythmicité = variation de la sécrétion selon le temps

2/ Rythmes circadiens(1 jour)

ex: ACTH, GH, cortisol
Cortisol pic 6-8h
matin ACTH pic mi-
nuit
GHpulsatile pic plus nombreux et plus ample la nuit→ enfant en pleincroissance

3/ Rythmes ultradiens(<1jour)
mode de sécrétion pulsatile
ex: GnRH (gonadotropin releasing hormone)
 hormone folliculo-stimulante (FSH),
cortisol hormone de croissance (GH) hormone lutéinisante (LH)
 Transport

• Leshormones hydrophiles :

Circulent sous forme libre dans la circulation

générale :

exception : CRH : CRH binding

protein IGF : IGF BP
La GH est transportée par le GHBP
 Transport
• Les hormones liposolubles= lipophiles
• La plupart des hormones circulent sous formes liées
 à l'albumine (protéine non spécifique)  de petit poids moléculaire

 à des protéines spécifiques tels que :

- le cortisol à la transcortine ou cortisol binding globulin ou CBG
- la thyroxine à la Thyroxin Binding Globulin ou TBG,
- la testostérone à la Sex Binding globulin ou SBP

• Les protéines de transport :

 Facilitent le transport des hormones liposolubles qu’elles rendent
temporairement hydrosolubles
 Retardent la perte de petites molécules hormonales par le mécanisme de
filtration rénale.
 I. LESHORMONES
4 .Les récepteurs
a)Définition
• Site de liaison de l’hormone sur la cellule cible

• Macromolécule protéique

• Les récepteurs possèdent deux fonctions:

1 Reconnaissance de l’hormone par une liaison à haute affinité
2 Transformation ou conversion de l’interaction hormone-récepteur(un signal
extracellulaires) en changement fonctionnel dans la cellule → transduction du
signal
 I. LESHORMONES
4 .Les récepteurs
b) Caractéristiques générales des récepteurs

• Spécificité:Fixe un type de ligand

• Affinité: Fixation du ligand à faible concentration, rapide avec très haute

affinité

• Saturabilité:Nombre de récepteur limité dans une cellule

• Réversibilité: Liaison ligand-récepteur de nature non covalente,

Dissociation du complexe lorsque la concentration du ligand

• Couplag Ladiminue
fixation du ligand au récepteur transmet un signal à la
e: cellule
 I. LESHORMONES
4 .Les récepteurs

c)Les différents types de récepteurs

En fonction de leur localisation cellulaire:

 Récepteurs membranaires  (Hormones hydrophiles)

 Récepteurs intracellulaires  (Hormones lipophiles)

 Lesrécepteurs membranaires

 Protéines ancrées dans la membrane plasmique de la cellule cible.

Interagissent avec les hormones hydrophiles (hormones polypeptidiques et

catécholamines).

 3 domaines : - Un domaine extracellulaire

- Un domaine transmembranaire
- Un domaine intracellulaire
Lesrécepteurs membranaires

Lesrécepteurs couplés aux

Sans activité enzymatique protéines G(RCPG)

Lesrécepteursmembranaires

Lesrécepteurs à activité
kinase
Aactivitéenzymatique
Lesrécepteurs catalytiques
non kinase
 Lesrécepteurs membranaires sans activitésenzymatique

1/ Lesrécepteurs couplés aux protéines G:

• Transduction du signal
des RCPG3 Voies:
• voie de l’adénylate cyclase AD

• voie de la phospholipase C
• voie des canaux ioniques.
• voie de l’adénylate
cyclase AD
• voie de l’adénylate cyclase AD
Une molécule de signalisation se lie
au
R couplé aux prot. G qui active la prot.
G.

La prot. G active l’adényl cyclase,

une enzyme d’amplification

L’adényl cyclase transforme l’ATP en

AMPc

L’AMPc active la PKA

La PKA phosphoryle d’autres prot.,

conduisant finalement à une réponse
cellulaire. Exemple :
Adrénaline, Glucagon, CRH,ACTH, TRH,
TSH, GnRH, LH, FSH, GH, GHRH….
 Lesrécepteurs membranaires sans activitésenzymatique

1/ Lesrécepteurs couplés aux protéines G:

• Voie de la phospholipase C(PLC) :

L’IP3(inositol3phosphate) Molécule hydrosoluble

Rôle: modification des réserves intra cellulaires de Ca2+
• Mode d’action: Liaison de l’IP3 à un récepteur canal calcique spécifique de la membrane du RE
(ouverture du canal et libération du Ca 2+)
• Résultat: Augmentation du Ca2+ intra cytoplasmique

 Voie du DAG:
La DAG hydrophobe ne quitte pas la membrane et en présence de Ca 2+ →Translocation et
activation d’une protéine kinase C inactive de l’appareil de GOLGI vers la membrane plasmique
→PKCactive
• PKC phosphoryle de nombreuses protéines cibles

Exemples de RCPG activateurs de la

PLC : Gastrine , PTH, Angiotensine
• Voie de la phospholipase C(PLC) :
• Voie de la phospholipase C(PLC) :

q
 Lesrécepteurs membranaires sans activitésenzymatique

1/ Lesrécepteurs couplés aux protéines G:

• Voies des canaux ioniques

• Contrôle de l’ouverture et fermeture du canal par la variation du potentiel de

membrane ou ligand dépendant

• (rapidité/ spécificité et sélectivité ionique)

•Peut être: 1- activé directement par une protéine G

2- indirectement ( par l’adénylate cyclase ou la phospholipase c )

• Voies des canaux ioniques
Les R canaux s’ouvrent et se
ferment en réponse à la liaison
d’une molécule de signalisation.

Quelques canaux sont

directement liés aux prot. G

D’autres canaux réglés par

les ligands répondent au second
messager intracellulaire.
 Les récepteurs membranaires à activités enzymatique

• Développent une activité enzymatique, lorsqu’ils sont activés par la fixation

d’un ligand
• Certains récepteurs agissent comme des enzymes, d’autres couplés à des enzymes
• On distingue des récepteurs à activité;
-Tyrosine kinase
-Sérine/thréonine kinase
- Guanylate cyclase
- Phosphatase
 Les récepteurs membranaires à activités enzymatique

1/ Lesrécepteurs à activité enzymatique tyrosinekinase

2 catégories:
• à activité tyrosine kinase
• couplés à une activité tyrosine kinase
• La famille la plus importante des récepteurs à activité enzymatique
• Interviennent principalementdans le contrôle de la croissance, et de la différenciation
cellulaire
• Structure: Monomères (excepté pour le récepteur de l’insuline), avec:
-Domaine extracellulaire fixant le ligand
-Domaine trans-membranaire
-Domaine intra-cellulaire, ayant une activité catalytique ou couplé à une kinase
Les récepteurs membranaires à activités enzymatique
Les récepteurs couplésà une activité tyrosine kinase

o Dépourvu d’activité Kinase intrinsèque

o Ils sont associées à des protéines kinases
cytoplasmiques
: Jak
o Récepteur sous forme monomérique:
 Région extra cellulaire N-terminale
 Courte séquence trans-membranaire
Une région intra-cellulaire C terminale, associée
à une tyrosine kinase

Exemple:Cytokines, Hormone de croissance GH ,

Prolactine ,
Leptine
Les récepteurs membranaires à activités enzymatique

2/ Lesrécepteurs à activité enzymatique guanylatecyclase

• Catalyse le réaction de cyclisation du GTP en GMPc

exemple : Récepteur membranaire : BNP Peptide
natriurétique
auriculaire synthétisée par l’oreillette gauche ducœur
 Les récepteurs intracellulaires
• Les hormones stéroïdiennes et thyroïdiennessont transportées vers la cellule cible
liées à leurs transporteurs  traversent la membrane plasmatique

• Mécanisme d’action : ces hormones sont reconnues par des récepteurs

intracellulaires.

 Les hormones stéroïdes se lient à des récepteurscytoplasmiques

→activation du
récepteur ,le complexe H-R migre dans le noyau

Les hormones thyroïdiennes atteignent librement le noyau et reconnaissent

des récepteurs nucléaires →formation du complexe R-H→activation du
récepteur
 Les récepteurs intracellulaires
• Le récepteur activé agit sur une séquenced’ADN particulière , l’élément de
hormone
réponse ERH correspondante à l’hormone, elle est localisée dans la promoteu
région d’un gène cible r
• Promoteur : partie d’un gènecible qui régule son expression
• La fixation du complexe H-R sur ERH modifie le taux de
transcription du gène
Soit – la synthèse d’1 protéine spécifique
 Soit + la synthèse d’1 protéine spécifique
• Transformant ainsi le fonctionnement des cellules cibles
• Cet impact nécessite quelques heures pour se développer
1/ Mécanismes de fonctionnement des récepteurs intracellulaires : récepteur cytoplasmique

Exp: récepteur des glucocorticoïdes: cortisol

2/ Mécanismes de fonctionnement des récepteurs intracellulaires:

récepteur nucléaires : hormones thyroïdiennes

 II- LAREGULATION DELAFONCTIONHORMONALE

• Le fonctionnement de chaque glande endocrine est soumis à une régulation interne.

• Intéresse la Synthèse ,la sécrétion ,l’activité de l’hormone, sensibilité tissulaireà
l’hormone

• Elle adapte la production et sécrétion d’hormone aux besoins de l’organisme quidépend

de l’état de croissance, sommeil,agression…………..

• Mais toutes les glandes du système endocrinien dépendent aussi de mécanismes

extrinsèques de contrôle qui fonctionnent selon le principe du rétrocontrôle ou du
feed-back.
 II- LAREGULATION DELAFONCTIONHORMONALE

Trois types de stimulus peuvent activer la sécrétion d’une

hormone

• Stimulus hormonal : Une hormone agit sur une

glande et stimule ses sécrétions (ex: hypophyse)

• Stimulus humoral : La composition du sang

stimule la sécrétion (ex: glucose et insuline)

• Stimulus nerveux : Un stimulus nerveux active

une glande et stimule la sécrétion (ex:
adrénaline)
II- LAREGULATION DELAFONCTIONHORMONALE

• Notion de Feed back

le plus courant, il s’agit d’un système danslequel
une augmentation ou une diminution de
l’hormone régulée entraîne des réponses qui
tendent à amener l’hormone dans une
direction opposée à celle du changement
initial.
Devenir du complexe hormone - récepteur

• Après activation et transduction du signal le complexe H-R

est désactivé, et chaque élément peut être dégradé ou recyclé :

L’hormone est dégradée in situ ou remise à circulatio pou êtr

la métabolisé n r e
 Le récepteur est désactivé ou internalisé puis
recyclé.
III- LE DYSFONCTIONNEMENT ENDOCRINIENS
 Mécanismes physiopathologiques des endocrinopathies

A/ Insuffisancesd'activité hormonale
1- Anomalies d’émission du signal (de l’hormone)

-Primitives  Anomalies génétiques du gène de structure de l’hormone (qualitatives; message

erroné) ou des régions régulatrices du gène de structure (quantitatives; message correct en
faible quantité)

- acquises  Destruction ( > 80%) des cellules productrices par :

- Infections
- Inflammations
- Tumeurs
- Traumatismes
- Chirurgie / Radiothérapie
 Mécanismes physiopathologiques des endocrinopathies
A/ Insuffisances d'activité hormonale
2- Détournement / Séquestration dusignal.
- par des anticorps anti-signal
-par augmentation de la concentration des protéines plasmatiques de
transport.
3- Anomalies de réception du signal.
- lésions importantes du tissu cible
- anomalies génétiques (quantitatives/qualitatives) du récepteur
- Occupation du récepteur (anticorps anti-récepteur bloquants)
4- Anomaliesstructurales
-anomalies post-récepteur.
des composants intracellulaires de la voie
moléculaires signalisation de
• protéines kinases A, C,
• régions régulatrices de gènes de structure ...
Mécanismes physiopathologiques des endocrinopathies
b/ Excèsd'activité hormonale
1 Emission trop intense du signal (hyperplasie, adénome, adénocarcinomes...).
2 Absence de liaison plasmatique baisse ou absence des protéines plasmatiques de
transport.
3 Activation persistante du récepteur.
-par anomalies structurales du récepteur (congénitales ou acquises).
-anticorps anti-récepteur stimulateurs
4 Anomalies post-récepteur.
-Anomalies structurales des protéines de couplage (Gs) provoquant leur activation
permanente
- Anomalies structurales du système effecteur membranaire provoquant son activation
permanente (adénylate cyclase...).
 IV. Méthodes de dosages des hormones

Conditions de prélèvement :
- Prendre en compte :
la rythmicité de synthèse ( ex: cortisol pic à 8h du matin  valeurs
normales en f(x) heure du prélèvement
patient au repos ( hormone de stress  prolactine , cortisol ,,,)

-On peut doser : l’hormone , sa protéine de transport, son métabolite urinaire ,,,
-Milieux de dosage : sérum , plasma , salive , urines ,,,,
 IV. Méthodes de dosages des hormones
1/ Techniques immunologiques de dosage
Principe = réaction Ag-Ac  le réactif (Ag ou Ac) est marqué par un traceur

Trois critères principaux permettent de décrire les principes d’un immunodosage

le type de dosage :
direct ou par compétition → 2 Ag pour 1Ac .
Indirecte ou non competitive →1 Ag pour 2Ac
le système traceur :
Radioiotope
Enzyme
Fluophore
Luminescence
les supports utilisés pour les réactions.
Phase solide= hétérogène
phase liquide= homogène
 IV. Méthodes de dosages des hormones
1/ Techniques immunologiques de dosage
Méthodes par immuno- compétition:
Compétition pour le site d’un 1 Ac de 2Ag
L’un marqué Ag *par
Radioiotope =Radioimmunoassay (RIA)=I125……
Enzyme=Enzymoimmunoassay (EIA)
Fluophore=Fluoroimmunoassay (FIA)
l’autre non marqué ou froid =H

H
Ac

Ag
 IV. Méthodes de dosages des hormones

1/ Techniques immunologiques de dosage

Méthodes immunométrique : non compétitives: Sandwich
Hormone prise en sandwich entre 2 Ac
sensibilité , précision et spécificité du domaine de mesure

Techniques:
Principes (on cherche à doser un antigène)
L’Ac (en excès) spécifique de l'Ag est
immobilisé sur un support=phase hétérogène
Echantillon = Ag à doser
Ac marqué (traceur) reconnaissant spécifiquement l'Ag
Lavage(éliminer tout ce qui n'a pas réagi avec l'Ac immobilisé)
Fixation de l'Ac marqué sur l'Ag complexé à l'Ac immobilisé
Mesure du signal
 IV. Méthodes de dosages des hormones
1/ Techniques immunologiques de dosage
Méthodes immunométrique : non compétitives: Sandwich
ECLIA (Electrochimilluminescence Immuno Assay).

incubation de l’échantillon avec 2 anticorps monoclonaux anti protéine spécifique l’un

marqué à la biotine l’autre au ruthénium.

mesure de la luminescence produite par le complexe.

IV. Méthodes de dosages des hormones

2/Chromatographie:
HPLC chromatographie liquide haute pression
Dosages des différents métabolites de catécholamines urinaires
 IV- LESSTRATEGIESD’EXPLORATIONHORMONALE

• Il existe deux possibilité complémentaires de l’exploration

des troubles endocriniens :

1. Exploration statique:

dosage sanguins ou urinaires de l’hormone, qui peut renseigner sur

l’état de la sécrétion glandulaire (hypo ou hyper)
IV- LESSTRATEGIESD’EXPLORATIONHORMONALE
 IV- LESSTRATEGIESD’EXPLORATIONHORMONALE

2. Exploration dynamique :

dosage sanguin, après avoir suivi un protocole bien codifié (exp

: injection d’une substance, régime particulier …)etc), qui
renseigne sur l’origine du trouble.

 Test de stimulation hyposécrétion

 Test de freinage  hypersécrétion
 Exemple (01) :
Hypofonctionnement des glandes périphériques

• Principe
- abstraction de tous les étages
-supérieurs
Stimulation directe de la
périphériqu glande
e
• Réalisation
- Injection d’hormone glandulotrope
- Dosages répétés dans le sang
de
l’hormone périphérique secrétée
• Exemple
- injection d’ACTH
- dosage du cortisol
 Exemple (01) :
Hypofonctionnement des glandes périphériques
• Résultats
 Exemple (02) :
Hypofonctionnement hypophysaire

• Principe
- abstraction de l’étage
hypothalamique
- Stimulation directe l’anté-
hypophyse
• Réalisation
- Injection de releasing hormone
- Dosages répétés dans le sang
de l’hormone glandulotrope
sécrétée
• Exemple
- injection de CRH
 Exemple (02) :
Hypofonctionnement hypophysaire

• Résultats