PARTIE II EFFETS DES MEDICAMENTS:

PHARMACODYNAMIE
REPONSES AUX MEDICAMENTS

Ce que les médicaments font à l’organisme

CHAPITRE 2.1. EFFETS PHARMACODYNAMIQUES

1.NOTION D'EFFET PHARMACODYNAMIQUE

On appelle effet pharmacodynamique une modification mesurable et reproductible,

fonctionnelle ou organique, provoquée par un médicament dans un système biologique appelé
« effecteur ».
Un médicament provoque un ou plusieurs effets pharmacodynamiques, pour des doses qui
peuvent être différentes. Un médicament possède :

-un effet principal, utilisé en thérapeutique

-des effets secondaires (latéraux), qui sont utiles ou indifférents ou gênants ou nuisibles.

Un même effet pharmacodynamique peut être provoqué par plusieurs médicaments ;

l'ensemble de ces médicaments constitue une famille pharmacologique.
Une famille pharmacologique est constituée par l’ensemble des médicaments ayant un effet
pharmacodynamique commun.

1.1 Mécanismes d’actions des médicaments

La compréhension des mécanismes d’action des médicaments va bien au-delà de

l’amélioration de leurs modalités d’administration. Elle ouvre la voie de l’analyse et la
compréhension des mécanismes physiopathologiques en cause dans les différentes maladies.

Exemples :

Inhibition de l’HMG CoA réductase→ hypocholestérolémiants

Blocage de la cyclo-oxygénase catabolisant l’acide arachidonique→ Anti-inflammatoires
Blocage du cycle d’oxydo-réduction de la vitamine K→ Anticoagulants
Inhibition de l’enzyme de conversion de l’angiotensine→ Anti-hypertenseurs

Comprendre les mécanismes d’action, c’est aussi mieux prévenir les effets indésirables,
C’est enfin ouvrir les voies du développement des nouveaux médicaments.

Les mécanismes d’action des médicaments sont multiples. En voici les principales catégories :

1.1.1 Type substitutif = Remplacement d’une substance nécessaire à

l’organisme

—Défaut de synthèse : insuline chez le patient diabétique.

— Défaut d’apport : vitamine D (rachitisme), vitamine B12 (anémie de Biermer)
— Défaut physiologique de synthèse : œstrogènes après la ménopause.
1.1.2 Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène

Le blocage ou la stimulation de la synthèse ou de la dégradation d’une substance endogène

sont fréquemment en jeu dans les mécanismes d’action des médicaments.

Exemples :

—Inhibition de la synthèse de l’angiotensine II à partir de l’angiotensine I (= inhibiteurs de

l’enzyme de conversion de l’angiotensine).
—Inhibition de la synthèse du cholestérol par inhibition de l’HMG-CoA réductase (hydroxy
méthyl glytaryl Co-enzyme A réductase) qui assure la synthèse de l’acide mévalonique
précurseur du cholestérol (= mécanisme d’action principal des statines).
—Inhibition des vitamines K réductases aboutissant au blocage du cycle d’oxydo-réduction
de la vitamine K (base du mécanisme d’action des anti-coagulants oraux).

1.1.3 Interaction avec les cibles des substances endogènes.

Substance endogène → récepteur membranaire Développement des agonistes et antagonistes

•Agonistes-antagonistes beta-adrénergiques
•Agonistes-antagonistes dopaminergiques (neuroleptiques)
•Antagonistes des récepteurs H1 et H2 de l’histamine
•Morphiniques : agonistes des récepteurs aux enképhalines
•Curages : blocage de la transmission neuro-musculaire
Anti-mitotiques→ Chimiothérapies
Inhibiteurs du recaptage de la sérotonine→ Antidépresseurs

1.1.4 Interaction avec les canaux membranaires

Systèmes de transport ionique trans-membranaire→ Anti-arythmiques de classe I,

anesthésiques locaux (xylocaïne), bloqueurs des canaux calciques, potassiques, digitaliques
(=inhibiteurs de l’ATPase membranaire Na K), inhibiteurs de la pompe à protons au niveau
gastrique etc...

1.1.5 Interaction avec bactéries/virus parasites/champignons

Inhibition de synthèse d’un constituant indispensable à leur développement ou à leur survie→

Beta-lactamines, inhibition de synthèse de la paroi bactérienne, → quinine, chloroquine :
inhibition du cycle de maturation du plasmodium falciparum

1.2.-Exemple de mécanisme d’action :

1.2.1-Mecanisme d’action des Anti-inflammatoire
L’acide arachidonique est libéré a partir des phospholipide membranaire sous l’action de la
phospholipase A2, il est ensuite transfère par les cyclooxygénase COX1 et COX2 en
prostaglandines, prostacyclines et tranboxane médiateur commun de la douleur, rougeur et
inflammation.
Les anti-inflammatoire stéroïdien comme les corticoïdes inhibe directement la phospholipase
A2.
Par contre les anti-inflammatoires nom stéroïdiens comme le paracétamol l’ibuprofène , le
naproxène sodique inhibe les cyclo-oxygénases COX1 et COX2 et réoriente le mécanisme
d’acide arachidonique vers la voie des lipoxygénases comme les leucotriènes

Figure 1 : Mécanisme de l’inflammation

Figure 2 : Mécanisme d’action des anti-inflammatoires.
1.2.2-Mecanisme d’action des antibiotiques

Les sulfamides et les diaminopyridines agissent successivement au niveau de la synthèse

del'acidefolique.

Les sulfamides, en tant qu'analogues de l'acide para-aminobenzoïque par leur groupe

sulfanilamide, inhibent la synthèse d'acide dihydroptéroïque en inhibant de manière
compétitive la dihydroptéroate synthétase.

Les 2,4-diaminopyridines, en tant qu'analogues de l'acide dihydrofolique, inhibent

spécifiquement la dihydrofolate réductase bactérienne.

La sélectivité d'action des sulfamides provient du fait que les bactéries doivent synthétiser
leur acide folique par cette voie métabolique, alors que les eucaryotes assimilent directement
l'acide folique apporté par l'alimentation
1.3 Les récepteurs des médicaments Cibles des médicaments

1.3.1 Récepteurs couplés à des protéines G

•Monomériques
. •Sept hélices trans-membranaires
•Protéines G = Trimériques Assurent le couplage avec l’effecteur : ex = Adenyl cyclase,
Phospholipase C, Phospholipase A2

Les protéines G assurent le couplage stimulus action entre les récepteurs de surface et le
système l’amplification enzymatique, qui aboutit dans un premier temps à la formation d’un
second messager et dans un deuxième temps à l’activation des protéines cibles.

1.3.2 Récepteurs-enzymes tyrosine kinase

Généralement monomériques avec une seule hélice transmembranaire
Ligands : protéines extra-cellulaires
La chaîne intracellulaire de la protéine réceptrice (récepteur) comporte un site enzymatique à
activité guanylate cyclase, tyrosine kinase ou tyrosine-phosphatase.

Exemples :
— Récepteurs à insuline, récepteurs des facteurs de croissance
__Cible de médicament en cancérologie

1.3.3 Récepteurs canaux Polymériques = Canaux ioniques

=canaux ionique activés par la liaison d’un médiateur

Structure pentamérique (sous-unités)
Si l’ouverture du canal laisse passer :
-des anions : récepteurs canaux à perméabilité anionique : Cl-
-des cations : récepteurs canaux à perméabilité cationique : Na+, K+, Ça+, Mg+

Ils sont activés par liaison des médiateurs (hormones, neuromédiateurs, facteur de croissance)
Ils n’agissent pas par l’intermédiaire d’un second messager.

1.3.4. Les récepteurs intra- cellulaire =Récepteur nucléaire

Liaison spécifique et réversible au récepteur (a lieu dans le cytoplasme ou dans le noyau) -
Changement de conformation du récepteur

Superfamille de protéines se liant à la région promotrice des gènes pour ↘ou ↗ leur
transcription en ARN messagers.
Facteurs de transcription particuliers, activés par la liaison d’un liguant (récepteur)
Ligands : Lipophile, souvent lipidique, hormones, xénobiotique

Exemple :
Les hormones stéroïdes (androgènes, progestérones, œstrogènes), la vitamine D, la vitamine
A

1.4.Temps de reponse des differentd recepteur

Récepteur Temps de réponse
Récepteurs couplés à des protéines G Secondes

Récepteurs-enzymes tyrosine kinase Minutes

Récepteurs canaux Polymériques Millisecondes

Les récepteurs intra-cellulaire Heurs, jours

=Récepteur nucléaire