QE PHARMACO

+ Développement d’un nv médicament et essais thérapeutiques :

- Dans le cadre de développement d’un nv médicament, l’étude de mutagenèse est
exigée. Donner le nom et le principe de test pratiquer :
Le test sur les bactéries : Le test permet donc d'évaluer la facilité que possède une
substance à induire une réversion de la souche auxotrophe. Dans le cas d'une substance
mutagène, on observe ainsi l'apparition de souche prototrophes, ne nécessitant plus
d'histidine pour croître mais d'un milieu minimum seulement.
- Les études de la phase 1 :
1er phase d’administration de médicament chez un homme sain et volontaire. Cette
phase est test de tolérance. On commence par le 1/10 de la DL10(dose induisant 10% de
mortalité) puis on augmente la dose au même sujet jusqu'à l’apparition des signes
toxique.
- Les études de la phase 2 :
Vise à démontrer l’efficacité de nv médicament ; rechercher la relation entre dose
administrer et effet ; étudier les caractéristiques pharmacocinétique afin de fixer les
doses ; préciser les indications.

+ Pharmacovigilance :
- Critères d’imputabilité :
*chronologique
*sémiologique
*bibliographique
- 2types d’effets indésirables :
*prévisibles : liés aux propriétés pharmacologiques.
*imprévisibles : ex : réactions d’hypersensibilité et réactions toxiques.

+ Médicaments et grossesse :
- Risques liées à la prise médicamenteuse au cours de chaque stade :
 Période préimplantatoire : j1 ->j14 loi de « tout ou rien « Si M toxique l’œuf meurt
sinon grossesse se poursuit.
 Période embryonnaire : j15 ->j60 risque de malformations congénitales
(tératogènes)  phase la plus critique !
 Période fœtale : j60 ->36 S Foteo-toxicité : atteint de fonctions d’organes
 - L’anticoagulant de choix chez la femme enceinte : Héparine
- Antibiotique contre indiqué : aminoside.
- Risque lié à la prise des aminosides : atteinte cochléo-vestibulaire de fœtus.
- Antidiabétique de choix : insuline
- Antalgique de choix : paracétamol

+ Voies d’administration des médicaments :

 Inconvénient de la voie orale :
-impossible chez le malade inconscient.
-ne sert pas de voie en urgence.
-intolérable.
 Médicament administré par voie orale et a une action générale : gels d’œstradiol.

 Avantage de la voie intraveineuse :

-effet immédiat.
-évite l’effet de 1er passage.
-utilisable chez le patient inconscient.
-permet l’administration de produits nécrosants par voie IM.
-possibilité d’apport prolongé par perfusion continue.

 3 critères de choix de la voie d’administration :

- En fc de médicament.
- En fc de malade.
- En fc de pathologie traité.

 Formes pharmaceutique utiliser par voie orale :

-poudre
-granulé
-gélule
-capsule

 Inconvénients de la voie intraveineuse :

-traumatisante.
-peut être dangereuse en cas d’injection rapide.
 -les réactions anaphylactique sont les plus brutales et dangereuses.
-risque de transmission infectieuse.

 Avantages de la voie sublinguale :

-éviter l’action des enzymes digestives.
-éviter le métabolisme hépatique.

 Un exemple de médicament administré par voie générale et qui a une action

locale :
Maalax : pansement gastrique.

+ Passage de médicaments à travers les membranes biologiques :

 La diffusion facilitée :
Fait intervenir des molécules transporteurs.
Plus rapide que la diffusion passive.
Non proportionnelle au gradient de concentration.
Sans apport énergétique.
Système saturable.
Phénomène de compétition passive.

 Diffusion passive :
Utiliser par la majorité de médicaments.
Selon un gradient de concentration.
Sans dépense d’énergie.
Molécules non ionisées et liposolubles.

 Transport actif :
Transport nécessitant un transporteur.
Contre un gradient de concentration.
Rq : le méthyl Dopa/L-Dopa présentant une structure spatiale proche de celle de certaines
substances naturels tels que les vitamines, les aa ou les monosaccharides interfère avec ce
système de transport.

+ Résorption digestive et ses facteurs de variation :

 Formule de Henderson-Hasselbach pour la résorption des acides faibles à retenir !

 Pour les médicament acides faibles :

 - Bonne résorption gastrique (ph1-3).
- Résorption intestinale faible (ph5-6).

+ Effet de 1er passage et cycle entero-hépatique des médicaments :

 Le CEH :
Ce phénomène intervient pour les molécules connaissant une excrétion biliaire. La molécule
se trouve souvent conjuguée en un dérivé, au niveau hépatique, de faible taille ce qui
favorise l’élimination biliaire. La bile contenant ces composés, au niveau duodénale, ils vont
subir une hydrolyse et redonner naissance à la molécule initiale d’où résorption de nouveau
et passage en partie dans la circulation générale.
Le recyclage conduit à des modifications de l’AUC. Dans ces conditions, la notion de
biodisponibilité absolue apparait légèrement différente (peut être >1)

+ Biodisponibilité :
 La bioéquivalence :
Deux médicaments de formes galéniques différentes (mais dont le principe actif est le
même) sont bioéquivalent si, utiliser à la même posologie pour une même indication et chez
un même individu, détermine des effet thérapeutiques d’intensité comparable.

 La biodisponibilité absolu F :
C’est la fraction ou pourcentage d’un médicament en solution qui après administration
atteint la circulation générale et à la vitesse à laquelle il l’atteint.

 Comment calculer F :
- f :coef de résorption qui indique la fraction absorbé.
- E : fraction éliminée par le métabolisme.
- F’ : fraction échappant au métabolisme.
- On à
F’=1-E
F=F’*f

 Pk la distribution des médicaments par voie orale est souvent inférieur par rapport
à celle de la voie intraveineuse :
- Fraction non résorbée.
- Fraction éliminée par le métabolisme.

 Pathologies impliquées dans la modification de F :

- Maladie de Crhon : effet 1er passage diminué donc F augmente.
 - Ulcère : résorption diminuée donc F diminue.

 A quoi est liée la différence de biodisponibilité de 2 médicaments qui ont le même

coefficient de résorption :
Elle est liée à la différence de fraction éliminée par le métabolisme.

+ Biodistribution des médicaments :

 Les protéines plasmatiques sur lesquelles peuvent se fixer les médicaments :
-l’albumine
-alpha-1-glycoproteine acide
-les globulines alpha, beta et gamma
-les lipoprotéines

 Seule la fraction libre de médicament est pharmacologiquement active.

 Un médicament ayant une forte fixation protéique -> faible volume de distribution ->
se trouve essentiellement au niveau plasmatique.

 Le volume de distribution :
Quantifie la répartition d’un médicament au niveau tissulaire

 Vdi : c’est le rapport entre dose administrée et concentration plasmatique de

médicament à t=0
Vdi= DA (Dose administrée) / Cp0 (concentration plasmatique extrapolée au t=0) (1/kg)

+ Biotransformations des médicaments :

 Objectif des réactions métaboliques de phase 1 :
Réactions de dégradation

 Objectif des réactions métaboliques de phase 2 :

Les réactions de conjugaisons correspondent à des réactions des synthèses conduisant à des
dérivés biologiquement inactifs, plus hydrosoluble.

 Les différentes réactions de la phase 2 :

- Conjugaison avec l’acide glycuronique : glycuronyl transférase
- Conjugaison avec l’acide sulférique : sulfokinases
- Conjugaison avec les aa : glutathion transférase
- Acétylation : N-acétyl transférase
- Méthylation : S-adénosyl méthionine
  Comment le facteur génétique est impliquer dans la variation de métabolisme des
médicaments :
- Acétyleurs rapides : risque d’inefficacité
- Acétyleurs lents : risque de toxicité

+ Elimination des médicaments :

 Pk il faut réduire les doses chez les sujets âgés :
Car il y a modification progressive de l’ensemble de fonctions rénales :
- La filtration glomérulaire ainsi que la sécrétion tubulaire sont diminuées (chute de la
clairance de créatinine).
- La réabsorption peut varier dans ou dans l’autre selon le ph urinaire et les
caractéristiques de médicament.
- Le débit sanguin rénal est diminué -> excrétion rénal abaissée -> risque de toxicité.

 4 voies d’élimination des médicaments :

- Digestive
- Respiratoire
- Lactée
- Larmes et sueur

 Demi-vie de médicaments chez les personnes âgées :

Les sujets âgés ayant une diminution progressive de l’ensemble de fct rénales, il y a
augmentation de la demi-vie de médicaments.

+ Pharmacodynamique :
 Activité intrinsèque (α) :
C’est l’amplitude de l’effet obtenu pour une proportion donnée de R activés :α varie entre 0
(pas d’effet) et 1 (réponse maximale possible).

 Affinité (Pd2) :
Définit l’affinité de l’agoniste M pour son récepteur R on l’exprime par
Log(1/ka) =-log(ka)

 2 types d’antagoniste :
- Antagoniste compétitif (direct) : occupe R et empêche L d’agir normalement.
- Antagoniste physiologique : 2 M ont des R différents
  Antagonisme :
C’est la diminution de l’effet escompté qui s’exerce entre 2 médicaments ayant ou non le
même type de récepteur.

+ Pharmacologie de SNC :
 Effets pharmacologiques engendrés par la stimulation des récepteurs alpha1-
adrénargique :
- Vasoconstriction
- Contraction utérine
- Mydriase
- Bronchoconstriction
- Contraction de sphincter urétral

 Effets pharmacologiques engendrés par la stimulation des récepteurs beta1-

adrénargique :
- Inotrope+ : augmentation de contraction des fibres myocardiques.
- chronotrope+ : accélération de rythme cardiaque.
- Dromotrope+ : accélération de conduction.
- Bathomothrope+ : augmentation excitabilité.

 PRAZOSINE :
- Sympatholytique
- Alpha1 bloquant
- Diminue la stimulation du récepteur alpha1
- Diminution vasoconstriction artérielle
- Diminution résistances périphérique
- Diminution PA
 Indication : traitement de HTA.
 PROPRANOLOL :
- Sur le cœur : I- /C- /D- /B-
- Bronchoconstriction
- Vx : biphasique
- Bloque beta 1 et beta 2 : beta bloquant non sélectif

 SALBUTAMOL / TERBUTALINE :
- Agoniste directe beta 2
- Bronchodilatateur
- Myorelaxant de l’utérus
 TTT de l’asthme
 Risque d’accouchement prématuré !!!

 Alpha méthyl-dopa
- Sympatholytique.
 TTT HTA

 PARAZOSINE :
- Antagoniste (alpha 1 bloquant)
- Sympatholytique
- ↓ stimulation récepteurs alpha 1
- ↓ vasoconstriction
- ↓ résistance périphérique
- ↓ PA
 TTT HTA

 Récepteurs beta 2 adrénergique :

- Post synaptiques
- Vasodilatation
- Relâchement utérus
- Brochdilatation
- ↓ K+ plasmatique

 Système dopaminergique :
- Agoniste : BRONCHOCRIPTINE
- Antagoniste : NEUROLEPTIQUES
- Effets de son blocage :
 Effet antipsychose
 Galactorrhée et sd parkinsonien
 MIANSERINE :
- Antagoniste alpha 2
  Effet antidépresseur

 METHYL ERGOTAMINE :
- Agoniste alpha 1
- Contracture utérine
 Utilisé en hémorragie utérine

 SELEGLINE :
- Sympathomimétique indirecte
- Antiparkinsonien
- Inhibiteur de la MAO (mono-amino oxydase)

+ Peptides neuromédiateurs et interférence médicamenteuses :

 Récepteurs opioïdes :
- Kappa
- Mu
- Delta

 Effets pharmacologiques de morphine :

 Centraux :
- Analgésique
- Dépression respiratoire
- Dépendance
- Effet psychodysleptique
- Hypothermie
- Effet émétisant
 Périphérique :
- Vasodilatation
- Hypotension orthostatique
- Constipation

 FENTANYL :
- Agoniste morphinique
 Limite les effets indésirables
  Favorise l’effet analgésique

 Avantage morphinique de synthèse ?

 Mécanisme d’action d’endomorphine ?

 Propriétés antagonistes morphinique ?

 NALOXANE :
- Antagoniste a faibles doses mais de courte durée
 TTT intoxication morphinique

+ Sérotonine :
 4 effets centrales :
- Perception de la douleur
- Régulation thermique
- Contrôle PA
- Cycle veille/sommeil
- Anorexie
- Vomissement

 4 localisations de récepteurs périphérique :

- Plaquettes
- Cellules entéro-chromaffine
- Système cardiovasculaire
- Tractus gastro-intestinale
- Bronches

 Effet sur plaquettes :

Agrégation plaquettaire
 Triptans :
- Antagonistes des récepteur 5-HTI B ET D
- Vasoconstriction cérébrale
 TTT migraine

 ZOPHREN
- Antagoniste sélectif 5-HT3
  Antiémétique

 Indication ISRS :
 ANTIDEPRESSEUR

+ Histamine :
 Effets stimulation récepteur H2 :
- Augmentation HCL gastrique
- Effet inotrope et chromotrope cardiaque

 Indication anti-H1 :
 TTT symptomatique des manifestations allergiques.

 Anti-H2 :
- CIMETIDINE (TAGAMET) : inhibition enzymatique
 TTT ulcère gastrique et duodénale

+ Prostaglandine :
 PGE2 :
 Protection de la muqueuse gastrique

 PGE et PGF2alpha
 Déclanchement travaille

 Prostacycline :
- Vasodilatateur coronaire
- Maintient canal artériel

 Thromboxane A2 :
- Vasoconstricteur

 Différence entre mécanisme d’action d’AINS et de coxibs ?

 Effets gastrotoxiques ?

 AINS classique et effet antiagrégant ?

+ Système parasympathique :
 ATROPINE
- Broches : supprime le bronchospasme par l ACH
- Les intestins : ralentissement de tonus périphérique : constipation
 - La vessie : relâchement des fibres lisses : rétention urinaire
- Cœur : tachycardie
- Œil : mydriase

 Effets muscarinique :
- Broches : bronchoconstriction
- Secrétions : augmentes
- Cœur : C- / D- / I-
- Vx : vasodilatation
- Vessie : contraction muscle vésicale et relâchement de sphincter

 Parasympathomimétiques indirectes :
Exercent leurs effets sur récepteurs par ACH endogène

 Effets indésirables de Parasympatholytiques :

- Tachycardie
- Rétention urinaire
- Sécheresse de la peau
- Constipation

 Contre-indication de Parasympatholytiques :
- Glaucome à angle fermé
- Adénome de prostate

+ Système RAA :
 Rôle dans la correction d’une HTA :
Régulation tardive : vasoconstriction ; inotrope + ; maintien de la filtration glomérulaire ;
libération d’adrénaline ; sécrétion d’ADH.
 Substrat de rénine : angiotensinogène

 Effet des anti-aldostérone sur la kaliémie :

Action épargneuse de potassium : hyperkaliémiant

 Facteurs intervenants dans régulation de la sécrétion de rénine :

- Variation de la perfusion rénale
- Variation [Na+] au niveau TCD
- Terminaison sympathique au niveau rénale
 - Inhibition par feedback

 Effet fixation angiotensine 2 sur récepteur AT1 au niveau corticosurrénale

Sécrétion et libération d’aldostérone

 Effet angiotensine 2 :
- Vasoconstriction
- Sécrétion ADH

 2 substrats enzyme de conversion :

- Angiotensine 1
- Bradykinine

 Mécanismes d’action des inhibiteurs de l’enzyme de conversion :

-empêchent transformation AG1 en AG2
- dégradation bradykinine

 Mécanismes d’action des anti-angiotensines

- Antagoniste des récepteurs AT1 de AGT2

 Effet stimulation AT1 :

- Vasoconstriction
- Angiogenèse