GALENIQUE

Introduction
La pharmacie galénique est définie comme « la science et l’art de
préparer, conserver et présenter les nouveaux médicaments ». C’est une
discipline pharmaceutique en charge de la conception, de l’élaboration,
de la fabrication, de l’étude, des enseignements et de la recherche
concernant les formes destinées à l’administration des médicaments
(dites formes galéniques ou formes pharmaceutiques).
Définition : La Pharmacie galénique est donc indispensable dans le
développement pharmaceutique pour l’obtention de médicament car elle
peut augmenter l’efficacité et la spécificité des médicaments, tout en
réduisant les risques de toxicité et d’inefficacité.
C’est une science appliquée aux technologies pharmaceutiques
(pharmacotechnie) et à la biopharmacie.
La pharmacotechnie concerne les différentes phases de la mise en forme
pharmaceutique des substances actives : pré-formulation, formulation.
Elle est aussi la science en charge de la recherche de nouvelles formes
d'administration.
La biopharmacie concerne l’influence des caractéristiques
physicochimiques de la substance active et des excipients ainsi que celle
de la forme pharmaceutique sur la biodisponibilité, l’efficacité et les effets
indésirables éventuels des médicaments.
La forme pharmaceutique ou forme galénique est la présentation
médicamenteuse la mieux adaptée pour le malade et le traitement d’une
pathologie.
Un médicament est composé du ou des principes actifs, des substances
auxiliaires ou excipients, des articles de conditionnement, de l’étiquetage
et de la notice.
Un principe actif (ou substance active) seul ou en association, qui est le
support de l'activité thérapeutique, est le composant qui est destiné à
exercer une pharmacologique ou un autre effet direct en rapport avec le
traitement d’une maladie, le diagnostic d’une maladie ou la prévention
d’une maladie.
Un excipient est un terme désignant tout composant autre (adjuvants de
fabrication, véhicule, bases) que le principe actif entrant dans la
composition d’un médicament et dépourvus d'activité thérapeutique .
Son rôle est :
1. Technologique : permet d’améliorer la fabrication et faciliter
l’administration. Il est indispensable à l’obtention des caractéristiques
fondamentales souhaitées pour la forme galénique choisie (par exemple
diluant ou solvant, délitants pour un comprimé) ;
2. Celui d’un additif, lorsqu'il est ajouté pour améliorer certaines qualités
: la stabilité, la conservation, le goût d’un médicament (par exemple
conservateurs antiseptiques, antioxidant, solutions-tampon ou édulcorant)
;
3. Biopharmaceutique, lorsqu'il permet d’améliorer l’efficacité du PA ou
en modifier les modalités d’action.

Un excipient doit présenter les qualités suivantes :

• Inertie vis-à-vis du PA
• Biocompatibilité vis-à-vis de l’organisme excipients à effet notoire dont
la présence peut être responsable d’effets indésirables et nécessité des
précautions d’emploi pour certaines catégories particulières de patients.
Formule galénique

 Exemple : Furosémide 20,00 mg principe actif

 Chlorure de sodium 15,00 mg excipient
 Hydroxyde de sodium qsp pH 9 excipient
 Eau pour préparation injectable qsp 2 ml excipient
Le conditionnement est l’ensemble des opérations (y compris le
remplissage et l’étiquetage) que doit subir un produit vrac ou une forme
galénique avant de devenir un produit fini ou médicament.
Un conditionnement est dit primaire lorsqu’il est destiné à être en contact
direct avec la forme galénique (exemples : ampoule, alvéole
thermoformé). Un conditionnement est dit secondaire, lorsqu’il est destiné
à protéger le conditionnement primaire et qu’il ne se trouve pas en
contact direct avec le médicament (exemple : boîte en carton).
Biodisponibilité
L’administration d’un médicament par voie i .v. est réservée aux
situations où un effet rapide est recherché ou aux médicaments qui ne
peuvent pas être administrés par voie extravasculaire car peu ou mal
absorbés. L’étape d’absorption existe pour toutes les voies
d’administration extra-vasculaire (voie orale, cutanée, intra-musculaire,
pulmonaire,…). Elle peut s’accompagner d’une perte en médicament,
correspondant à une fraction non absorbée et qui n’atteindra pas la
circulation générale. La phase d’absorption peut être limitante et l’étude
de ce processus est indispensable et obligatoire pour chaque voie
d’administration envisagée.
Après administration d’une dose unique par voie extra-vasculaire, la
concentration n’augmente pas instantanément comme dans le cas d’une
administration i.v. car le médicament doit franchir des barrières
biologiques avant d’arriver à la circulation générale.
La biodisponibilité est définie par la quantité de médicament qui atteint
la circulation sanguine après administration extravasculaire et par la
vitesse de ce phénomène, qui dépend de la vitesse d’absorption à partir
du site d’administration.
La fraction biodisponible est exprimée par le facteur F. C’est un
pourcentage pouvant varier de 0 à 100%.
Le facteur vitesse est apprécié par la concentration maximale (Cmax)
atteinte et le délai (Tmax) d’obtention de cette concentration maximale.
L'efficacité
L'efficacité est la capacité à produire un effet (p. ex., abaisser la tension
artérielle).
L'efficacité ne peut être évaluée avec précision que dans des conditions
idéales (c'est-à-dire, lorsque les patients sont sélectionnés par des
critères appropriés et se conforment strictement à la posologie). Ainsi,
l'efficacité est mesurée sous le contrôle d'experts dans un groupe de
patients les plus susceptibles d'avoir une réponse à un médicament, p.
ex., dans un essai clinique contrôlé.
Les effets indésirables peuvent être considérés comme une forme de
toxicité; cependant, l'intoxication est le plus souvent liée à une ingestion
excessive (accidentelle ou intentionnelle) ou à une élévation des
concentrations sanguines ou à une augmentation des effets du
médicament se produisant aux posologies habituelles. Le terme effet
indésirable est imprécis, souvent utilisé pour indiquer des effets non
souhaités du médicament apparaissant aux doses thérapeutiques.
Tous les médicaments étant susceptibles d'induire des effets
médicamenteux indésirables, l'analyse du rapport bénéfice/risque.
Voies d’administration
Le choix de la voie d’administration dépend :
1. De la pathologie à traiter : infection bactérienne cutané,
abdominale ou systémique
2. Du principe actif : des propriétés physicochimiques (exemple :
solubilité) et de la biodisponibilité du principe actif ; exp : traitement
du diabète type 1 : insuline
3. De la pharmacocinétique souhaitée : de la vitesse d’action
désirée, de la durée du traitement et du nombre de prises par jour ;
( action rapide ou action prolongé)
4. Du type de malade, c’est-à-dire de son âge (nourrisson, enfant,
adulte, vieillard) et aussi de sa situation (debout ou alité, à domicile
ou hospitalisé, traitement ambulatoire ou non) et de son état (état de
conscience (actif ou passif), état psychologique, troubles
fonctionnels, accessibilité des voies d’administration).
Systémiques ou locales
Voies systémiques (ou voie générale) : le médicament empreinte la
circulation sanguine pour atteindre son site d’action. Les principales sont :
 1) Les voies parentérales
2) Les voies entérales
3) Voie pulmonaire
4) Voie percutanée
5) Les autres voies : voie pulmonaire, voie nasale, voie percutanée.
Voies locales : le médicament est directement administré sur son lieu
d’action, exerce son effet pharmacologique sur le site précis de
l’application. Le but de la voie locale est de limiter la diffusion du PA à
partir de son lieu d’administration et ainsi de limiter les effets indésirables.
Les principales voies locales sont :
1) Voie cutanée
2) Voie nasale
3) Voie oculaire
4) Voie auriculaire
5) Voie vaginale
Invasives ou non invasives Les voies non invasives se font sans
effraction. Elles comprennent les voies entérales, la voie pulmonaire, la
voie percutanée et certaines voies locales (auriculaire, auriculaire…) Les
voies invasives se font par effraction de la peau ou des muqueuses. Il
s’agit principalement des voies parentérales.
Entérales ou Parentérales
Les voies entérales : L'administration des médicaments par voie
entérale (en grec, enteros = intestin) se fait par l'intermédiaire du tube
digestif. Pour les médicaments, il y a trois principales voies entérales1 :

 voie buccale (voie sublinguale ou voie perlinguale) ;

 voie orale ;
 voie rectale.

Les voies parentérales (ou voie transcutanée) : La voie parentérale

permet d’alimenter ou d’administrer des médicaments à une personne
autrement que par la voie orale. Le patient est alors directement nourri ou
traiter par le sang. La voie parentérale comprend les voies
intraveineuses, sous-cutanée et intramusculaire. Il est possible d’apporter
à l’organisme tous les nutriments, les vitamines et l’eau dont il a besoin.
 LES OPERATIONS PHARMACEUTIQUES
Les substances actives et les excipients sont donc obtenus suivant des
procédés validés et bien documentés : les matières premières subissent
une série de transformations de façon à obtenir au final des matières de
qualité pharmaceutique. Ces transformations sont appelées opérations
pharmaceutiques et elles s’effectuent au moyen d’appareils standardisés.
Ces opérations sont choisies en fonction à la fois des caractéristiques
des matières premières à traiter et des matières pharmaceutiques à
obtenir.
On distingue principalement la dessiccation, la pulvérisation, le mélange,
la dissolution, la filtration, la distillation et la stérilisation.
Ces opérations pharmaceutiques peuvent également constituer des
étapes indispensables de la fabrication des formes galéniques.
LA DESSICCATION
Dans la préparation d'une substance active ou de la forme galénique qui
la contient, l'opération de dessiccation est une étape pratiquement
toujours indispensable. Cependant, les conditions opératoires seront très
différentes selon la nature et la fragilité des produits à traiter, ce qui
imposera l'utilisation de techniques de dessiccation faisant appel soit à la
chaleur, soit au froid sous pression réduite.
Définition
La dessiccation (ou séchage) a pour but d'enlever totalement ou
partiellement, l'eau contenue dans un produit solide. Plus généralement,
cette opération permet d'éliminer toute substance volatile présente dans
un corps non volatil.
Intérêt
- Concentration des principes actifs dans le produit desséché obtenu
- dosages plus aisés pour des produits secs
– Meilleure conservation
Principe de la dessiccation ou séchage
Le séchage représente l’évaporation du solvant présent dans un grain ou
une poudre en fonction du temps, suite à un apport de chaleur. Le solvant
est évaporé au niveau de la surface du grain, puis il y a migration du
solvant par capillarité de l’intérieur vers l’extérieur du grain ou de la
poudre, en remplacement de celle éliminée en surface.
1- Séchage à l’air chaud
Ce procédé, beaucoup plus employé, convient aussi bien pour les
poudres et les granulés quepour les plantes. les étuves à température
constante dans lesquelles les produits sont répartis sur des plateaux
entre lesquels circule de l'air chaud.
2- Séchage par irradiation infrarouges
Ces rayons sont utilisés pour le séchage de certains produits
opothérapiques. On utilise des longueurs d’onde comprises entre 10.000
à 12.000 Å produites par des lampes à filaments de tungstène placées à
30 cm du produit à dessécher dans des étuves ou dans des tunnels que
traverse un tapis roulant chargé du produit.
Ce système permet un séchage régulier à température réglable
cependant le séchage est long en conséquence des prix de revient
élevés.

3- Séchage sous vide

La dessiccation des produits pouvant s'altérer à la chaleur et au contact
de l'air se fait en général sous vide. L'abaissement de la pression permet
d'opérer à plus basse température.

Réalisation d’une lyophilisation

Première étape : la congélation
Un lyophilisateur comprend deux enceintes reliées entre elles. L’enceinte
A (chambre de sublimation ou évaporateur) est refroidie à une
température qui permet la congélation du produit à dessécher, par
exemple – 40 °C. Lors de sa transformation en glace, l’eau augmente de
volume et risque de dilacérer plus ou moins les tissus qui la contiennent.
Deuxième étape : la sublimation
à une température de – 40 °C, le phénomène de sublimation de la glace
se réalise si la pression dans l’enceinte est inférieure ou égale à 0,1
mmHg, ce qui est obtenu grâce à une pompe à vide.
LA PULVERISATION
Après la dessiccation, la pulvérisation est une étape pratiquement
obligatoire pour utiliser une substance active, qu’elle soit d’origine
animale ou végétale ou qu’elle provienne de substances chimiques
naturelles ou synthétiques.
La pulvérisation des solides a pour but de diviser finement des
substances solides par destruction des forces de cohésion de la matière.
Le résultat forme une poudre constituée de particules de taille réduite.
il est souvent utile d’effectuer une dessiccation de certaines drogues pour
obtenir un produit sec plus facile à pulvériser.
Après pulvérisation, il est nécessaire d’effectuer un tamisage de façon à
sélectionner.
Intérêt :
La pulvérisation permet d’obtenir une poudre. Cette opération est très
importante en pharmacie car la taille des particules conditionne les
surfaces de contact. Cette opération influence :
• la vitesse de dissolution d’une poudre dans un solvant ;
• l’homogénéité des mélanges ;
• la stabilité des suspensions ;
• la stabilité des produits ;
• la biodisponibilité (vitesse d’absorption et quantité absorbée).
Principe :
Le choix de l’appareil s’effectue en fonction des propriétés des
substances à pulvériser comme leur dureté, leur élasticité, leur friabilité,
leur thermosensibilité et en fonction de la réduction granulométrique que
l’on souhaite réaliser. Pour les substances dures, on utilise de préférence
des appareils à percussion dans lesquels les particules subissent des
chocs violents (ex. : broyeurs à marteaux).
Il existe de nombreux appareils qui soit écrasent les produits à broyer tels
que les broyeurs à cylindres, soit procèdent par trituration au mortier
(écrasement par compression et frottement).
Un échauffement se produit généralement au cours de la pulvérisation. Il
est fonction de la substance à pulvériser et de l’appareil utilisé, aussi
certains d’entre eux sont munis d’un système de refroidissement. Pour
conserver des substances actives volatiles ou thermosensibles.
Matériel utilisé au laboratoire
a. Mortier et pilon
Le plus souvent en verre ou en porcelaine, le mortier de forme basse est
utilisé lorsqu’il s’agit de petites quantités à pulvériser.
b-Broyeurs à hélices ou couteaux
L’exemple type est le mixer, employé en électroménager. Généralement,
il est efficace, rapide et convient bien pour de petites quantités (de 50 à
100 g pour les plus petits). Les pièces en contact avec le produit à broyer
sont généralement en acier inoxydable.
c- Broyeurs à cylindres
L’écrasement est assuré par deux cylindres lisses ou cannelés, réglable
et tournant en sens inverse.
LE TAMISAGE
Généralement, après le broyage, une poudre doit subir un tamisage pour
séparer les particules trop grosses des plus fines. Ce calibrage est
effectué grâce à des tamis.
Les poudres sont caractérisées par les dimensions des particules qui les
continuent. Opération qui suit la pulvérisation. On utilise des tamis qui
sont formés par un tissage de fils métalliques ou de nylon et disposés
régulièrement.
A la fin de l’opération, les différentes particules de la poudre se trouvent
réparties sur tous les tamis en fonction de leur dimension. Les plus
grosses particules restent sur le tamis supérieur, les autres traversent
d’autant plus de tamis qu’elles sont plus fines.
Granulométrie des poudres : Le degré de finesse d’une poudre peut
être exprimé par rapport aux tamis utilisés.
LA DISSOLUTION
La dissolution est l’action de disperser à l’état moléculaire, une substance
gazeuse, liquide ou solide dans un liquide. Le résultat de la dissolution
est un liquide appelé solution. Le liquide dans lequel est disséminée la
substance est le solvant.
La dissolution est le processus physico-chimique par lequel un soluté
incorporé dans un solvant (on dit que le soluté est dissous) forme un
mélange homogène appelé solution.
La dissolution met en œuvre deux types de substances :
- la substance « à dissoudre », qui possède certains caractères de
solubilité, - le solvant, qui lui aussi possède ses propres caractères de «
solvant ».
On dit qu’un corps solide, liquide ou gazeux, se dissout dans un liquide,
lorsque ce corps disparaît dans le liquide sans en altérer la limpidité ; le
liquide porte le nom de solvant.
Remarque :
Parallèlement à la notion de solubilité (mélange liquide – solide), on
parlera de MISCIBILITE qui est un mélange intime liquide – liquide.
Intérêt
La dissolution est une fragmentation extrême du solide jusqu’à l’état
moléculaire.
Il permet la manipulation de petites quantités de substances dissoutes.
Un principe dissout possède dans la majorité des cas une meilleure
biodisponibilité.
Techniques de dissolution simple
La dissolution est plus ou moins longue selon la technique, les
substances à dissoudre et les solvants utilisés.
- contact simple à froid
- contact à froid + agitation
- fragmentation préalable du solide + contact à froid
- chauffage du mélange
Notion de solubilité
Les constitutions chimiques du corps à dissoudre et du solvant vont
déterminer une plus ou moins grande aptitude à former des solutions.
On parlera de solubilité et de coefficient de solubilité : « Cs ».
Exemple : la caféine Cs = 80 parties d’eau à 15°C.
Il faut à minima 80ml d’eau pour dissoudre 1g de caféine.
Remarque :
La dissolution d’une certaine quantité de substance va imposer une
quantité minimum de solvant, mais attention, toute adjonction d’un autre
solvant dans le mélange peut remettre en cause la dissolution.
Solvants
« Lorsque le solvant n’est pas mentionné, le terme « solution » implique
une solution dans l’eau ».
Un autre solvant est aussi très utilisé en pharmacie : l’alcool éthylique. le
terme « éthanol », sans autre précision, désigne l’éthanol absolu ; le
terme « alcool », sans autre précision, désigne l’éthanol à 95 pour cent.
Paramètres influents sur la solubilité
- La température* : en règle générale, plus la température augmente, plus
le Cs diminue.
- Le PH : important notamment pour les solutions ioniques.
- Le Polymorphisme des substances à dissoudre : substances amorphes
ou cristallisées.
Les solutions
Les solutions ou solutés sont des préparations liquides obtenues par
dissolution, d’une ou plusieurs substances dans un solvant approprié
(l’eau, l’alcool, l’huile).Les solutions peuvent être colorées ou incolores
mais doivent toujours être limpides.
La concentration d’une solution
C’est le rapport entre la quantité du corps dissous et la quantité totale de
la solution.
Exp : 1- solution d’éosine aqueuse à 2% (m/m) signifie que l’éosine = 2g
pour 100 g de solution totale.
2- Solution d’éthanol à 90% (v/v) signifie que l’éthanol (pur) 90ml pour un
mélange final de 100ml.
Différentes sortes de solutions exprimées en fonction de la
concentration
- Une solution est diluée quand pour la préparer on est resté très loin
du coefficient de solubilité.
- Une solution est concentrée quand pour la préparer on s’est
rapproché du coefficient de solubilité.
- Une solution est saturée quand pour la préparer on a atteint le
coefficient de solubilité, c’est-à-dire qu’on a dissout dans la quantité
de solvant le maximum de corps possible.
LA DISTILLATION :
La distillation est une opération de séparation basée sur la différence de
température d’évaporation (vaporisation) des constituants d’un mélange.
On l’obtient en chauffant progressivement le mélange et en recueillant
par condensation (refroidissement) des différentes fractions de ce
mélange.
On obtient un distillat.

 Lorsque ce distillat est de nature alcoolique, il est appelé alcoolat.

 Lorsque ce distillat est de nature hydrique, il est appelé hydrolat.
Principe
Le principe de la distillation est basé sur un double changement d'état
physique de la matière : passage de l'état liquide à l'état gazeux par
évaporation (ou vaporisation) provoqué par la chaleur, puis retour à l'état
liquide de la phase gazeuse grâce à un refroidissement (condensation).
Intérêt
La distillation est un excellent procédé pour :

 La purification de solvants et en particulier de l'eau potable qui

contient de nombreuses impuretés dissoutes ou non dissoutes
 La séparation des différents constituants d’un mélange (D’une
solution extractive par exemple) en fonction de la température de
distillation du mélange : c’est la distillation fractionnée (extraction
des huiles essentielles contenues dans une plante, préparation des
eaux distillées
LA STERILISATION
Def 1 : C'est une opération qui a pour but de détruire et / ou d'éliminer
tous les micro-organismes présents sur un objet ou un produit
La stérilisation consiste à soumettre les agents infectieux à un procédé
physique en vue de leur élimination et à rendre « stérile »
Def 2 : La stérilisation est un procédé utilisé pour obtenir un produit
stérile, c'est-à-dire, exempt de microorganismes viables. Ce procédé,
quelle que soit sa nature, est satisfaisant quand la probabilité de
retrouver des germes survivants est inférieure à 10-6. C’est le Niveau
d’Assurance de Stérilité (NAS).
L’inactivation des microorganismes suit une loi exponentielle, il existe
donc toujours une probabilité non nulle qu’un microorganisme puisse
survivre au procédé de stérilisation.
Les domaines d’application de la stérilisation dans l’industrie
pharmaceutique sont larges :
- Matières premières,
- Articles de conditionnement,
- Matériels de production,
- Locaux,
- Médicaments (préparations injectables, ophtalmiques, à application
cutanée…).
La stérilisation repose sur une méthode efficace vis-à-vis de tous les
microorganismes, sans altération du matériel ou produit à stériliser.
Un micro-organisme peut être tué de plusieurs manières :
- Par dénaturation des protéines,
- Par oxydation,
- Par l’interruption de la synthèse d'ADN,
- Par perturbation de la synthèse de protéines,
Par perturbation des membranes cellulaires.
Intérêt :
Limiter les risques de contaminations bactériennes ou virales lors de
l’administration de médicament ou de dispositifs médicaux.
Afin d’éliminer ces micro-organismes, différentes méthodes de
stérilisation sont définies par la Pharmacopée Européenne :
1- Stérilisation par la voie chimique :
Agents alkylants (oxyde d’éthylène par exemple)
Agents oxydants (peroxyde d’hydrogène par exemple)
- Stérilisation par irradiation :
Rayonnement ϒ
Rayons X
2- Méthodes thermiques :
Stérilisation par la chaleur sèche
Stérilisation par la chaleur humide (vapeur)
Stérilisation par la chaleur
A- Chaleur sèche
On utilise des étuves ou des fours à air chaud
Ils sont pourvus d'un indicateur ou d'un enregistreur de température. Pour
obtenir une destruction des germes, il faut avoir au minimum une
température de 180°C pendant 30minutes.
L'homogénéité de la température doit être assurée au sein de l'enceinte
par un système de ventilation.
Cette méthode est réservée aux objets métalliques ou en verre
(récipients, matériel chirurgical).
B- Chaleur humide
Cette méthode permet d'opérer à une température plus basse que
précédemment et garantit une stérilisation plus sure.
Le principe est de porter l'eau à ébullition à une température supérieure à
100°C grâce à des appareils qui permettent une augmentation de la
pression. La destruction des germes est assurée en un temps plus court.
Applications
Médicaments (dans leur conditionnement définitif ou étape intermédiaire
avant le conditionnement),
Matériel de conditionnement (avant remplissage),
Matériel chirurgical non jetable (supportant des températures élevées)
2- Les rayonnements ionisants
Ils servent à stériliser le matériel chirurgical à usage unique et les articles
de pansement et de suture. Il s'agit d'articles à usage unique c'est-à-dire
dont le ré-emploi est interdit. La stérilisation doit être effectuée dans
l'emballage étanche définitif.
Les rayonnements de courte longueur d’onde présentent un pouvoir
microbicide plus ou moins marqué.
3- Stérilisation par antiseptique
A- Stérilisation par antiseptique gazeux
Deux substances servent à stériliser le matériel et les enceintes stériles :
- le formaldéhyde et l'oxyde d'éthylène, mais leur emploi est limité par
leur toxicité.
B- Le formaldéhyde (formol)
Il nécessite une atmosphère très humide qui demande un temps de
contact de plusieurs heures pour être efficace. Il doit être ensuite éliminé
par ventilation avec de l'air stérile car il est irritant et toxique.
C-L'oxyde d'éthylène
Il est utilisé pour la stérilisation de matériel qui ne supporte par
l'AUTOCLAVE tels que certaines matières plastiques, des polyéthylènes
ou certains caoutchoucs ainsi que d'autres matériaux comme les cotons
ou les gazes.