Pharmacologie Générale

Développement du médicament

Réglementation Pharmaceutique
 I. DEFINITIONS 
Définition de la Pharmacologie :

• La pharmacologie est la science qui étudie les molécules

capables de produire un effet sur les organismes vivants.

• C’est la science des médicaments, elle s’intéresse

particulièrement à leur structure, à leur mode d’action, à leur
circulation dans l’organisme après administration
(pharmacocinétique), ainsi qu’à leurs effets sur l’organisme.
(pharmacodynamie).
 Définition de la Pharmacocinétique :

• Étude du devenir du médicament à l’intérieur d’un

organisme , il s’agit des mécanismes d’absorption du
composé pharmaceutique, de sa répartition dans
l’organisme, de son métabolisme (modifications par le foie,
les reins, les poumons, la peau...), de son entreposage
(exemple : dans les tissus adipeux, osseux) dans un
organisme et de son excrétion (élimination).
 Définition de la Pharmacodynamie :

• Étude des effets du composé

pharmaceutique et de ses métabolites
(produits dérivés de l’action de réactions
métaboliques sur la molécule) dans un
organisme.
 Définition réglementaire d un médicament

• "On entend par médicament toute substance ou composition

présentée comme possédant des propriétés curatives ou
préventives à l'égard des maladies humaines ou animales, ainsi
que tout produit pouvant être administré à l'homme ou à
l'animal en vue d'établir un diagnostic médical ou de restaurer,
corriger ou modifier leurs fonctions organiques".
• Quelle est la composition d’un médicament ?

• Les médicaments se composent de substances actives et

d’excipients .
• définition d’une substance active :

• C’est la substance responsable de l’effet pharmacologique .

• Une substance active peut être un élément ou un composé

chimique mais elle peut être également végétale ou animale .La
recherche moderne produit toutefois surtout des substances
artificielles, c’est-à-dire obtenues par synthèse chimique ,ou
selon les techniques de la biotechnologie ou du génie
génétique.
• Un médicament est fabriqué à partir d'un ou
plusieurs principes actifs.

• Par exemple, le Doliprane ou le Dafalgan ont tous

deux pour principe actif le paracétamol.

• En règle générale, le principe actif est inscrit sous le

nom du médicament. Lorsque ce n'est pas le cas, il
faut lire la composition indiquée sur la notice
• Le nom du médicament correspond au nom
commercial qui varie d’un laboratoire fabricant à un
autre .

• Le nom du principe actif correspond à la dénomination

commune internationale

• ( D.C.I) qui est identique pour un même médicament

quelque soit son fabricant.
• Définition d’un excipient :

• Un excipient est une substance auxiliaire nécessaire pour

donner à un médicament une forme utilisable, pour assurer
sa conservation, lui donner un arôme ou une couleur,
l’excipient n’est pas actif sur le plan pharmacologique.

• Définition de la spécialité pharmaceutique :

• « Tout médicament préparé à l’avance présenté sous un

conditionnement particulier et caractérisé par une
dénomination spéciale »
• Différents types du médicament :

On distingue:

Les médicaments essentiels

qui sont des médicaments dont la liste est dressée par

l'Organisation Mondiale de la Santé selon les besoins d'un
pays en voie de développement.
• Les médicaments d'exception

qui sont généralement onéreux. Leur prescription se fait

uniquement sur ordonnance spéciale.

• Les médicaments génériques

(generic pharmaceutical) sont des copies des médicaments

originaux pouvant être commercialisés du fait de la chute
des brevets qui les couvrent.
 Les médicaments grand public

( OTC en anglais over the counter) sont des médicaments non remboursés,
en vente libre et disponibles dans toutes les pharmacies.

• Le médicament magistral appelé également préparation magistrale, de

plus en plus remplacé par le mot pharmacopée, est un médicament fabriqué
par le pharmacien lui-même d'après l'ordonnance du médecin et qui ne
figure pas au Codex. Ce terme issu du latin « recueil de lois », en anglais :
pharmacopeia, désigne également le codex medicamentarius. Il s'agit d'un
formulaire officiel qui contient l'ensemble des préparations devant être
délivrées par le pharmacien.
• médicament officinal appelée également La préparation
officinale est un médicament déjà préparé par le pharmacien
dans son officine. La formule permettant de préparer le
médicament magistral est inscrite dans la pharmacopée

• Le médicament orphelin (en anglais orphan drug) est un

médicament indispensable mais malheureusement
indisponible en raison de la non rentabilité de sa mise sur le
marché nécessitant au préalable une étude
pharmacologique
Le médicament à prescription restreinte

-Est un médicament qui est réservé aux médecins des

hôpitaux. Un des exemples les plus connus est celui de
la toxine botulinique.

-Le médicament à prescription restreinte nécessite une

surveillance étroite. Il peut s'agir entre autres d'un
dosage de certaines enzymes susceptibles d'augmenter
après l'administration de la molécule entrant dans la
composition de ce médicament.
 Les principes généraux de la prise du médicament

-Les doses et la fréquence des prises prescrites :

• Pour atteindre l'efficacité optimale d'un médicament, on

recherche le meilleur rapport entre la dose à absorber et l'effet
que l'on veut obtenir sur la maladie, compte tenu du poids et de
l'âge du malade. Cela explique pourquoi il existe des dosages
adaptés aux nourrissons, aux enfants et aux adultes.

• Chaque médicament a ainsi une dose efficace qu'il faut

absolument respecter. Pris à une dose insuffisante, le
médicament risque d'être inactif ou peu efficace, de sorte que
l'on croira, à tort, qu'il n'est pas adapté à la maladie soignée.
• Les doses excessives (en nombre de prises cumulées ou en
quantité) sont, elles aussi, néfastes et parfois très
dangereuses. Elles peuvent conduire à détériorer certains
organes (foie, reins...).

• Après avoir été absorbé, le principe actif contenu dans un

médicament atteint son site d'action, puis perd progressivement
de son activité. Il est finalement éliminé par l'organisme. La
plupart des médicaments ont ainsi une durée d'action limitée à
quelques heures. Cette propriété est très utile car elle limite les
risques d'intoxication par accumulation.
• En revanche, pour maintenir dans le sang une concentration
suffisante en principe actif pendant la durée du traitement, il est
nécessaire de renouveler régulièrement la prise de
médicament. La durée d'action d'un médicament détermine la
fréquence des prises : celle-ci est précisée par le médecin sur
l'ordonnance et rappelée par le pharmacien. Elle doit être
respectée par le malade.
 Les horaires de prise des médicaments

• Le médecin indique également les horaires de prise sur

l'ordonnance. Ils sont rappelés par le pharmacien. Deux raisons
justifient le respect de ces horaires de prise :

- la cohérence des effets du médicament avec l'horaire

recommandé : les médicaments qui ont un effet excitant se
prennent le matin ; ceux qui entraînent une somnolence, le
soir ; ceux qui sont agressifs pour l'estomac, au cours ou à la
fin des repas,
Le mode d'emploi

Le mode d'emploi du médicament est le plus souvent précisé

par le médecin et rappelé par le pharmacien. De plus, il est
généralement indiqué sur la notice qui accompagne le produit.
 La durée du traitement
Le plus souvent, la guérison demande que le
traitement soit prolongé pendant une durée
déterminée. Celle-ci doit être respectée même si une
amélioration de l'état du malade est constatée avant la
fin du traitement. La durée du traitement est en effet
fixée par le médecin. Dans les maladies infectieuses
par exemple, cette durée est nécessaire pour éliminer
les agents pathogènes en cause, y compris les plus
résistants. Un arrêt prématuré du traitement
permettrait à ces derniers de survivre et de provoquer
une rechute, plus difficile et plus longue à soigner.
 Le respect de la prescription et les conditions
d'utilisation du médicament

Pour qu'un médicament produise les effets désirés, il est

indispensable d'observer les précautions d'emploi et de
respecter absolument les contre-indications.

Les précautions d'emploi

Certaines précautions particulières d'emploi doivent être

respectées, soit pour préserver l'efficacité des médicaments,
soit pour limiter leurs effets secondaires.
 Quelques exemples

- Les comprimés et les gélules doivent être absorbés avec

beaucoup d'eau, sauf indication contraire, pour éviter une
irritation de l'oesophage et de l'estomac .

- Certains médicaments provoquent une baisse de vigilance,

voire une somnolence dangereuse si l'on doit conduire ou
utiliser une machine. Il faut savoir que ces effets sont fréquents
avec les médicaments utilisés pour soigner le rhume et la toux .

- L alcool, la bière, ne doivent jamais être utilisés pour prendre

les médicaments car ils en modifient les effets.
 Le respect des contre-indications

Certaines personnes ne doivent pas prendre certains

médicaments car, chez elles, leur prise peut provoquer des
troubles parfois très graves.
Il s'agit par exemple :

- de personnes qui souffrent d'une allergie reconnue à un produit

donné ;

-   de celles qui souffrent d'une maladie incompatible avec la

prise de ce médicament (par exemple les maladies cardio-
vasculaires sont une contre-indication à la prise de la pilule
contraceptive) ;

-   des femmes enceintes.

 II.Développement du médicament :

DE LA DÉCOUVERTE D'UN NOUVEAU MÉDICAMENT

JUSQU'À L'AMM

Comment les médicaments sont-ils

découverts ?
 Recherche et développement

Introduction

La recherche et le développement sont ainsi deux activités

clés des entreprises du médicament, dont la réalisation n'est
possible que si les bénéfices de la société sont largement
réinvestis pour développer de nouveaux médicaments. Ces
recherches sont longues et coûteuses (800 millions
d'euros),
dans le cadre d'une recherche et développement classique, sur
10.000 molécules qui sont " screenées ", en tant que nouveaux
médicaments potentiels, les tests de laboratoire identifient
environ une quinzaine de molécules candidates pour des
études ultérieures de pré-clinique. Après l'évaluation de ces
molécules chez l'animal, quelques unes d'entre elles sont
étudiées en clinique chez l'Homme, et seules une ou deux
arrivent à l'ultime étape : l'Autorisation de Mise sur le Marché
(AMM).
Entre le moment de la conception d'une nouvelle molécule et le
moment où elle est susceptible d'arriver sur le marché, il faut
compter de sept ans à douze ans. Une bonne planification des
recherches et du développement permet d'agir sur ce délai ;
chaque gain de temps représente bien entendu un bénéfice
potentiel et améliore la rentabilité d'une molécule, d'autant que
son exploitation avec protection sera plus longue.
L A   R E C H E R C H E   :   Q U A T R E   G R A N D
E S   V O I E S

 Il existe quatre grandes voies classiques de

recherche :

1. L'extraction d’une substance à partir de produits

naturels de différentes origines, végétale, animale ou
minérale.
2. La synthèse chimique

des molécules à partir de radicaux dont on connaît ou suppose

les propriétés thérapeutiques ; ces molécules imitent,
renforcent ou inhibent des activités biologiques. La synthèse
peut être totale (fabrication à partir d’"éléments" chimiques) ou
partielle : on utilise alors une molécule ou une fraction de
molécule qu'on "module". La synthèse peut aboutir soit à une
substance artificielle totalement inconnue jusqu'alors, soit à une
molécule analogue à une molécule naturelle.
3. La création et production de substances biologiques par les
biotechnologies.

4. La modélisation de molécules thérapeutiquement actives. La

démarche de ce nouveau concept comporte un certain nombre
d’étapes dont la première est la détermination de la structure
tridimensionnelle d’une substance, qui au sein de l’organisme,
agit à un niveau précis du développement d’une maladie.
La seconde étape consiste à " créer " une molécule dont la
structure est en parfaite adéquation avec celle de la cible de la
substance concernée. Une autre approche fait appel à la même
démarche mais consiste à " prendre une empreinte " de cette
cible et à " fabriquer " d’après un " moulage " la molécule
susceptible d’agir.
 R E C H E R C H E   E T   D E V E L O P P E M E N T ;

L A   N A I S S A N C E   D ' U N   M É D I C A M E N T    : 

 
L E S   D I F F É R E N T E S  É T A P E S 
 Études de marché - Besoins sur le plan médical
Filière de recherche interne
Possibilités financières et politiques d'entreprises
Programme de recherche
Recherches documentaires
Screening pharmaceutique
Molécules actives

Pharmacologie expérimentale Études pré-cliniques

•

Essai sur l'animal 

Toxicologie 

Pharmacocinétique et métabolisme du médicament

 Mise en forme galénique
 Mise en forme galénique
•

Essais sur l'homme phases I, II,III

Etudes cliniques
Essais 

Expérimentation

Recherche de process
 Autorisation de mise sur le marché

Essais de phase IV
Fabrication industrielle
Pharmacovigilance
Commercialisation

Amélioration

Nouvelles indications
B- Étude chez l'animal ou étude pré-cliniques :

L'étude pré-clinique évalue l'efficacité et la toxicité du produit

avant son éventuelle administration à l'homme.

Évaluation de l'efficacité
Quel que soit le médicament que l'on désire sélectionner, un
analgésique, un antibiotique etc., il est nécessaire :
de déterminer d'une manière approfondie sa propriété
principale
Évaluation de la toxicité

Toxicité aiguë : D.L. 50

L'étude de la mortalité après une administration unique d'un

produit permet de déterminer la dose létale 50, ou DL 50, qui
est la dose qui tue 50% des animaux traités dans un temps
déterminé, par exemple huit jours. L'étude est faite sur des lots
d'animaux, souris, rats... que l'on traite avec différentes doses
du produit étudié, administré dans des conditions bien
déterminées. On note la mortalité mais aussi toutes les
modifications comportementales ou autres qui apparaissent
Toxicité chronique

Elle consiste à étudier les conséquences néfastes de

l'administration répétée du produit étudié. Le produit est
administré quotidiennement, une ou deux fois par jour,
pendant une durée plus ou moins longue, trois à six mois,
en général, en fonction de la durée d'administration prévue
chez l'homme.

L'expérimentation porte sur deux ou trois espèces animales

différentes adultes, souris, rats, lapins, recevant chacune
généralement trois doses différentes (faible, moyenne, forte)
du produit.
Il s'agit d'une étude extrêmement coûteuse qui n'est entreprise
que lorsque l'on pense que le produit a des chances de devenir
un "médicament".

Toxicité et reproduction

Toute molécule susceptible de devenir un médicament peut

être suspectée de modifier la fertilité et la descendance.
Fertilité :

Après administration du produit testé au mâle et/ou à la

femelle, les modifications de l'activité sexuelle peuvent être
décelées en étudiant le déroulement et la fréquence des
accouplements et la modification de la fertilité en comptant
la fréquence des gestations. Une étude des spermatozoïdes
peut également être entreprise.
Effet sur la descendance

Une substance peut avoir des effets toxiques sur la

descendance quelque soit le moment de la gestation où elle
est administrée à la mère mais plus particulièrement durant
la phase d'embryogenèse. On utilise pour caractériser la
toxicité d'un médicament ou d'une substance les termes de
tératogène, embryotoxique et foeto toxique.
Restreint au sens étymologique, une substance est tératogène
lorsque, prise par la mère pendant la gestation, elle provoque
des malformations visibles dans la descendance, comme l'a fait
la thalidomide dans l'espèce humaine. Mais si, par exemple,
l'effet toxique se traduit par une surdité, le terme de tératogène
peut encore être employé en lui donnant un sens large: toute
altération morphologique ou fonctionnelle ou retard de
croissance provoqué dans la descendance par la prise d'un
médicament par la mère durant la gestation.
Si l'on observe des anomalies importantes ou fréquentes, le
produit est contre-indiqué chez la femme enceinte.

Si les anomalies ne sont pas plus fréquentes que celles qui

surviennent spontanément, le risque tératogène est faible.
L'absence d'effet tératogène d'un produit chez deux espèces
animales, rat et lapin, est une donnée essentielle qui ne garantit
pas cependant son innocuité chez la femme enceinte et le
laboratoire pharmaceutique peut, en dépit de cette absence
d'effet tératogène d'un médicament chez l'animal, déconseiller
son utilisation chez la femme enceinte.

De plus, on peut étudier le retentissement éventuel d'un produit

administré à la femelle gestante sur le développement postnatal
de sa descendance à la première génération et éventuellement
aux suivantes.
Effet périnatal

Les accidents de périnatalité sont des troubles qui surviennent

chez le nouveau-né dans la majorité des cas à la suite de la
prise d'un médicament par la mère peu avant l'accouchement
et de sa diffusion à travers le placenta (il peut s'agir par
exemple de somnolence du nouveau-né après la prise d'un
sédatif par la mère). Plus rarement on peut observer chez le
nouveau-né un syndrome de sevrage consécutif à l'arrêt de
l'apport par la mère à travers le placenta d'un médicament ou
d'une drogue .
Risque mutagène

Le risque mutagène d'un médicament consiste en

l'altération du génome, c'est-à-dire de l'acide
désoxyribonucléique ou DNA. Une mutation consiste en un
changement dans une séquence des nucléotides d'une
partie du génome La mutation peut être silencieuse, c'est-à-
dire sans conséquence ou accompagnée de conséquences.
Si la mutation touche le génome des cellules germinales, la
mutation est transmissible aux générations suivantes.
Risque cancérigène

Pour savoir si un produit pourrait augmenter le risque

d'apparition de cancers, il faut l'administrer quotidiennement
pendant une très longue durée, de l'ordre de un à deux ou trois
ans, chez la souris ou le rat. L'expérience doit être effectuée
sur des animaux des deux sexes.

Cette recherche est surtout importante pour les médicaments

utilisés pendant de longues durées. Les anticancéreux eux-
mêmes, les immunodépresseurs peuvent favoriser l'apparition
de cancers.
C-Pharmacologie clinique ou essai du médicament chez
l'homme

Au terme de l'étude chez l'animal, on décidera si la molécule

étudiée mérite d'être essayée chez l'homme ou doit être
abandonnée. L'analyse complète des résultats permet d'évaluer
le rapport efficacité/toxicité. La mise en route des essais chez
l'homme dépendra de ce rapport et de sa comparaison avec
ceux de produits de même type, éventuellement déjà
commercialisés. Ce dossier expérimental constitue le prérequis
à un éventuel essai du produit chez l'homme
La pharmacologie clinique évalue les propriétés des
médicaments (efficacité, tolérance, pharmacocinétique...) très
souvent chez l'homme sain et toujours chez le malade.

Cette évaluation s'effectue par des essais dont les protocoles

doivent répondre à une rigueur suffisante pour aboutir au but
fixé sans nuire à l'état de santé des volontaires sains ou des
malades qui y participent, et être conformes à l'éthique

On distingue 4 phase
 Phase I : Tolérance ou innocuité

C'est la première administration du produit étudié à l'homme.

Elle se fait sur un nombre restreint de volontaires sains en
augmentant progressivement, par paliers, la dose
administrée pour déterminer celles qui sont tolérées sans
effet indésirable. La dose initialement essayée est
déterminée en fonction des résultats de l'expérimentation
animale, en prenant un facteur de sécurité suffisant pour
éviter tout risque grave.
Phase II : Efficacité

Elle s'effectue chez des malades, en général en nombre

restreint, présentant une maladie bien caractérisée et
susceptible d'être améliorée par le médicament étudié. Le but
de cette phase est de vérifier l'activité thérapeutique ou
l'efficacité prévisible d'après les données de l'expérimentation
animale, et de déterminer la posologie efficace.

Cette étude peut se faire comparativement à un placebo ou à un

médicament de référence déjà commercialisé, par exemple
l'efficacité d'un antalgique nouveau pourra être comparée à
celle du paracétamol.
Phase III : Expertises cliniques

Les expertises cliniques s'effectuent sur un grand nombre de

malades pendant un temps relativement long, une à plusieurs
années.

Le but de cette phase est de préciser :

l'efficacité thérapeutique d'un produit, à des posologies

déterminées, comparativement à celle d'un placebo ou à celle
d'un médicament de référence.

l'importance des effets indésirables les plus fréquents.

Phase IV ou post AMM. (PHARMACOVIGILANCE)

Le médicament qui a reçu son AMM, peut être commercialisé

par l'industrie pharmaceutique, prescrit par les médecins et
délivré par les pharmaciens. La surveillance post-AMM, ou
phase IV, est nécessaire pour mieux cerner l'efficacité
thérapeutique et la tolérance du médicament dans les
conditions habituelles d'utilisation chez des malades différents
par leur âge, leurs diverses maladies et les divers autres
médicaments qu'ils reçoivent simultanément. Certains effets
indésirables rares ne sont décelés que pendant cette phase ou
seulement après quelques années d'utilisation à large échelle.