Pharmacologie générale

Dr. Carine Sebaaly

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 INTRODUCTION GENERALE

Principe Pharmacodynamique Effets

actif

Pharmacie Médicament

Excipients
Pharmacocinétique Devenir dans
l ’organisme

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 Contenu du cours
• Pharmacodynamique: Mécanismes d’action, et cibles des
xénobiotiques

• Notion de posologie, dose-effet, index thérapeutique…

• Pharmacocinétique: étapes du devenir du xénobiotique

• Paramètres pharmacocinétiques

• Effets indésirables, effet secondaire, toxicité

• Variations de réponses aux médicaments inter- et intra-

espèces rencontrées en médecine vétérinaire
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La pharmacologie est la science des drogues ou la science étudiant
les réponses des organismes vivants aux stimuli chimiques.

Une drogue est une substance chimique synthétique ou naturelle

produisant une réponse biologique, c'est à dire modifiant les
réponses physiologiques ou pathologiques des organismes vivants.

Un médicament (principe actif, substance médicamenteuse) est une

drogue utilisée à des fins thérapeutiques pour guérir ou améliorer un
processus pathologique.

Excipients sont des produits dépourvus d’effet thérapeutique. Ils sont

utilisés dans la formulation d'un médicament afin d'améliorer la
forme esthétique (colorants), le goût (arômes) ou dans le but de
faciliter l'administration de la substance active. Ils peuvent être des
agents conservants, des lubrifiants, des désintégrants…
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Nature du principe actif:
• Naturel: d’origine végétale (vitamines, vit A dans l’huile de morue, vit
C dans le citron, pénicilline…) ou animale (hormones: oestrogènes,
progestérones, insuline…)
• Demi-synthétisé: substances d’origine naturelle mais qui subissent
une transformation chimique afin d'aboutir à un produit plus efficace,
plus actif et plus tolérant (ampicilline, amoxicilline sont des
antibiotiques ayant un spectre plus large que la pénicilline qui est
extraite à partir de certains champignons, les dérivés agissent sur un
nombre plus important des bactéries)
• Synthétisé: produit synthétisé chimiquement à Les médicaments
synthétisés représentent le plus large groupe des médicaments
commerciaux (antidépresseurs tricycliques, produits utilisés en
chimiothérapie (méthotrexate)…)
• Origine biogénétique: protéines recombinantes
• Thérapie génique: traitement par des gènes
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Nomenclature:

On trouve pour une même substance médicamenteuse

(pour un même principe actif) des noms de médicaments
différents

Nom chimique: nom de la substance qui compose le medicament

Dénomination commune internationale (DCI): nom officiel (attribuée

par OMS); nom générique

Nom de spécialité ou de marque: nom commercial ®

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Posologie:
C’est la dose du medicament multipliée par la fréquence de prise

Dose usuelle : c’est la quantité d’un médicament, qui administré à des intervalles
de temps convenables, est susceptible de provoquer l’effet thérapeutique désiré
chez le plus grand nombre de malades.

Dose unitaire : c’est la dose prise en une seule fois par unité de temps.
Ex : trois comprimés avant le repas du midi et du soir. La dose unitaire multipliée
par la fréquence quotidienne des prises donne la dose journalière.

Dose minimale active ou dose efficace : c’est la dose qu’on recherche pour traiter
au mieux le malade.
La dose efficace 50 (DE50) est celle qui permet d’obtenir l’effet thérapeutique
souhaité chez -au moins- la moitié des sujets traités.

Dose maximale tolérable : c’est celle à ne pas dépasser sous peine d’effets
toxiques : elle dépend du médicament mais aussi de l’état du malade et de ses
possibilités d’élimination.
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Dose toxique : supérieure à la dose maximale tolérable

Dose létale : dose mortelle

Dose létale 50 : c’est un terme de toxicologie expérimentale qui désigne la dose capable
de tuer 50 % des animaux d’expérience.

Index thérapeutique : c’est le rapport DL50/DE50

Ex : phénobarbital = GARDENAL : IT = 40; flunitrazépam = ROHYPNOL, IT = 40000

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Pro-médicaments/précurseurs
Ce sont des dérivés dépourvus de l’activité pharmacologique mais qui
doivent subir des réactions de biotransformation dans l’organisme
conduisant à la libération du PA

Raisons pour élaboration de prodrug:

• Substance mal acceptée par le patient (goût, odeur désagréable)
• Instabilité
• Solubilité insuffisante
• Absorption trop rapide ou lente
• Premier passage hépatique

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Classification des médicaments
On classe les médicaments selon leur utilisation:

a) Les médicaments utilisés à titre préventif:

ils sont administrés aux sujets sains afin de les protéger contre une
maladie future (vaccins antimicrobiens et antiviraux) ou de modifier
temporairement un processus pathologique (contraceptifs oraux).

b) les médicaments utilisés à titre substitutif:

Ils supportent une carence de l’organisme:
• d’origine exogène (alimentaire): vitamines ou facteurs vitaminiques
• d’origine endogène: insuffisance de production d’insuline chez les
diabétiques, d'oestrogènes chez la femme enceinte, déperdition
hydrique par hémorragie ou diarrhée…

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c) les médicaments utilisés à titre curatif:

ils permettent d’obtenir la guérison du malade, en s’attaquant à la

cause même de l’état pathologique.
Ce traitement causal est limité aux maladies infectieuses et
parasitaires.

Produits bactéricides: Les agents actifs permettent la mort de l’agent

responsable

Produits bactériostatiques: Les PA ralentissent la multiplication de

l’agent responsable

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d) les médicaments utilisés à titre symptomatique:

ils sont administrés pour atténuer les troubles qui résultent de l’état
pathologie sans qu’ils s’attaquent à la cause même de celui-ci.

Dans certains cas, c’est seulement la douleur qu’ils atténuent, dans

d’autres ils stimulent ou inhibent un organe ou un système dont le
fonctionnement est respectivement déficient ou exagéré (ils
accélèrent ou ralentissent le coeur, le péristaltisme intestinal,
abaissent la pression artérielle, diminuent la fièvre…).

Il s’agit des substances dont l’effet ne dure qu’à la condition qu’elle

demeure à concentration suffisante au niveau de l’organe cible et
dont il faut continuer l’administration aussi longtemps que la cause
même de la maladie n’est pas éliminée.

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Parmi ces médicaments on trouve : les analgésiques, les
antipyrétiques, les hypnotiques, les anti-inflammatoires, les
modificateurs cardiaques, les antihypertenseurs, les
anticoagulants, les médicaments des troubles
neuropsychiques…

Ils soulagent le malade et prolongent sa vie mais ne le

guérissent pas.

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Voies d’administration des médicaments

Les Formes galéniques

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Différentes voies d’administration des médicaments
Inhalation

per
os intra-
veineuse
poumon

cœur
digestif

poumon
tube

v. porte foie système cave

a
o
r
t
rectale e
v. Hémorroïdaire supérieure
sous-cutanée
v. Hémorroïdaire inférieure intra-musculaire
transdermique
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Administration par voie orale (entérale):

Administration par la bouche:

Œsophage : tube permettant un passage rapide du pharynx à

l’estomac

Des cas d’ulcères dus à certains médicaments (tétracyclines,

sels de fer,…) ont été rapportés lorsque les patients sont en
position couchée : d’où l’importance de l’administration d’un
comprimé ou d’une gélule dans un verre d’eau.

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Estomac :

Dissolution et ionisation :

La dissolution d’un médicament est toujours une étape préliminaire qui précède
son absorption.

Le médicament avalé, après sa dissolution, l’absorption commence au niveau de

l’estomac s’il n’est pas ionisé. Le pH de l’estomac très acide (pH= 1,5) implique que
les médicaments acides faibles (comme l’acide acétylsalicylique) y seront peu
ionisés donc peu dissociés ; ceux traverseront donc facilement les membranes par
diffusion passive et y seront ainsi relativement bien absorbés. A l’inverse, les
médicaments bases faibles (comme morphine) sont ionisés dans l’estomac, donc y
sont faiblement absorbés par l’estomac (ils sont plus absorbables dans l’intestin
grêle).
L’alcalinisation du pH gastrique diminue la résorption des acides faibles mais
augmente celle des bases faibles.

Le séjour des médicaments basiques (tétracyclines) dans l’estomac est très important pour
leur dissolution. Le chlorydrate de tetracycline est 100 fois moins soluble dans l’intestin (pH
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5.56) que dans l’estomac.
Stabilité:

pH : nombreux sont les médicaments qui sont dégradés au pH

gastrique (ex : pénicilline G). Le médicament doit alors être
remplacé par un autre plus stable dans le milieu (pénicilline V).
L’érythromycine est également instable au pH gastrique, on donne
alors le médicament sous forme des esters ou dans des granules
qui ne se dissolvent pas à l’intérieur de cet organe.
L’acidité du milieu gastrique semble avoir un rôle important dans la
transformation de chlorzepate (très polaire et très peu liposoluble)
en nordiazépam (plus liposoluble et facilement absorbable).

Enzymes: La pepsine et les saccharases participent respectivement

à l’hydrolyse des protéines (insuline) et des polysaccharides
(héparine).
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Intestin grêle : L’intestin représente le milieu privilégié de
l’absorption de la plupart des médicaments. L’absorption est assez
rapide due:

1. Surface de la muqueuse intestinale (nombreuses villosités et

microvillosités)
2. Débit sanguin (1000 ml/min ds l’intestin contre 250 ml/min ds
l’estomac)
3. Présence des sels biliaires qui agissent directement sur la paroi
intestinale augmentant sa perméabilité et facilitant l’absorption
des médicaments liposolubles (vitamines A, D, K, E)
4. Présence de transporteurs (transport actif)
5. pH de l'intestin grêle est moins acide par rapport à celui de
l’estomac (moindre ionisation des bases et leur passage est plus
important)

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Biotransformation intestinale :
Nombreux sont les médicaments qui subissent une
biotransformation au niveau intestinal (chlorpromazine,
progestérone, hydrocortisone, propoxyphène, salbutamol,
épinephrine, flurazépam…).

Des enzymes situés dans la lumière de l’intestin ou au niveau de la

paroi assure ces biotransformations.

C’est ce qui s’explique tout au moins, que la dose par voie orale
doit être supérieure à la dose parentérale si on veut obtenir un
effet de même intensité.

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Gros intestin :

• Il existe peu de phénomènes d’absorption au niveau du côlon.

• Les médicaments absorbés sont ceux à enrobage

entérosolubles.

• Certains médicaments peuvent être transformés par les

enzymes sécrétées par les bactéries qui y séjournent.

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Avantages de la voie orale:

• Voie la plus simple

• Voie la plus sure à condition que le médicament soit effectivement

ingéré

• Voie la plus facilement acceptée par le patient

• Voie la plus économique

• Voie la moins dangereuse (en cas de surdosage on peut espérer

retirer l’excès par des vomissements provoqués ou par lavage
gastrique)

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Inconvénients de la voie orale :

• Inconvenable pour des substances de goût désagréable

• Certains médicaments peuvent irriter la muqueuse gastro-
intestinale

• Instabilité des médicaments: Insuline dégradée par les sucs

gastriques, pénicilline G instable au pH gastrique

• Voie Difficile à utiliser chez les jeunes enfants qui n’avalent pas
les dragées et capsules et impossible chez les malades
comateux.

• Le médicament subit le premier passage hépatique

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 Effets de premier passage

Veine porte
Lumière
métabolisme
Paroi intest
Flore

Foie

métabolisme
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2
Facteurs influençant la vitesse de résorption des médicaments
administrés par voie orale:

• Nature des excipients des médicaments : vitesse de dissolution,

temps de désintégration: solutions aqueuses > solutions
huileuses > suspensions > solides.
• Vitesse de vidange gastrique (influencé par le volume
intragastrique, la pression osmotique, l’acidité, les constituants
des aliments, la température, la viscosité, l’exercice physique…)
• Motilité plus ou moins grande de l’intestin (influencé par
l’administration concomitante de certains médicaments)
• Circulation sanguine (débit sanguin) variant avec l’anxiété, la
peur…
• Absence de sécrétion due à l’état pathologique (bile)
• Présence d’aliments, d’autres médicaments pouvant par
exemple générer des chélations, empêchant toute absorption
(ions Ca++ et tétracyclines).
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Formes galéniques administrées par voie orale
Formes solides:
On cherchera à obtenir un temps de désagrégation très court et
une vitesse de dissolution élevée. Les formes solides supportent
mieux une longue conservation du fait de l’absence d’eau.

• Capsules molles (contient liquide) partie extérieure gélatineuse.

processus d’ouverture de l’enveloppe de gélatine molle est rapide de
l’ordre de 3 à 8 minutes dans les situations normales.
La nature de la gélatine et le pH du milieu liquide influent sur la
dissolution de la paroi. A bas pH, la gélatine se dissout plus rapidement
qu’en milieu peu acide ou neutre. Les variations du pH gastrique
entraîneront d’éventuelles modifications du temps de dissolution.

• Gélule (capsules dures) paroi gélatineuse contient liquide dans un

solide ; processus d’ouverture plus lent que dans le cas des capsules
molles). 26
• Comprimé (tablet en anglais) étapes de désintégration,
désagrégation et de dissolution avant l’absorption.

• Comprimé enrobé (dragée) consiste à protéger et à isoler la

substance active, à en masquer le goût (médicament amer) ou
encore à améliorer l’aspect esthétique.

• Comprimé effervescent doit être préalablement dissous dans

l’eau.

• Comprimé buccal : médicaments qui ne sont pas attaqués par la

salive, ils se mettent dans la joue ou entre les lèvres et la
gencive (ex : les hormones stéroïdiennes).

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• Tablette : comprimé qui doit séjourner dans la bouche en vue
d’y exercer une action locale, employé contre les infections de
la bouche et du pharynx (ex : désinfectants, antiseptiques). Ce
comprimé est généralement peu épais, de grande taille, ronde
ou carré.

• Comprimé perlingual appelé glossette petit comprimé à faire

fondre sous la langue, contient des principes actifs qui ne sont
pas attaqués ou dégradés par la salive, qui peuvent être
absorbés au niveau gastro-intestinal mais qui sont dégradés si
on les avale par les enzymes du tractus gastro-intestinal.

• Granules : petites sphères d’un poids infinitésimales (0,05 g

environ).

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Formes liquides:
• Solutions : PA est dissout avant l’administration, lors de la
fabrication à rapidement disponible pour l’absorption.

• Emulsions : médicament dans deux phases (aqueuse/huileuse).

les émulsions peuvent présenter des signes de séparation de
deux phases, mais elles doivent facilement reconstitués après
agitation.

• Suspensions : les suspensions peuvent présenter un sédiment

mais celui-ci doit être facilement dispersé par agitation de
façon à obtenir une suspension suffisamment stable pour
permettre l’administration de la dose voulue. Le principe actif
se trouve en grande partie à l’état solide, mais une certaine
fraction est également solubilisée dans la phase externe liquide
(= solution saturée).

• Sirop : solution aqueuse fortement sucrée 29

Administration par voies parentérales:

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Avantages des voies parentérales
• début rapide de l’activité thérapeutique
• résorption complète
• utilisation possible en cas de vomissement ou d’obstruction
gastrique
• utilisation possible en cas d’une mauvaise absorption gastrique
• doses administrées plus faibles
• administration possible des malades inconscients ou non
coopérants

Inconvénients des voies parentérales

• Irritation et sensibilisation de la zone d’administration
• Douleur à l’injection
• Nécessité de la présence d’une personne chargée pour la
préparation et l’administration du médicament.
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Voie Intraveineuse IV

Avantages:

• Effet très rapide (20-45 secondes), voie de l’urgence

• Pas de dégradation du PA dans le système digestif, foie (effet

du premier passage)

• utilisée pour l’injection des substances irritantes par voie

intramusculaire ou cous-cutanée

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Voie sous-cutanée SC

La résorption des solutions aqueuses injectées sous la

peau comporte une diffusion suivie de pénétration à
travers l’endothélium des vaisseaux sanguins et
lymphatiques.

Deux facteurs influencent la vitesse de résorption :

*solubilité du médicament
*vascularisation

Lieux d’injection : face externe de la cuisse et face

postérieure du bras.

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Voie Intramusculaire IM

Le muscle est très vascularisé, la résorption est plus rapide (10-30

min) qu’à partir du tissu sous-cutané

Lieux d’injection : quadrant supéro-externe de la fesse.

Autres voies parentérales

*voie intraartérielle : rarement utilisé, vasodilatation dans l’artère fémorale
chez les artéritiques.
*voie intracardiaque : utilisée pour les cas désespérés (pour l’injection
d’adrénaline)
*voie intrarachidienne : nombreux sont les médicaments qui ne passent pas
dans le liquide céphalo-rachidien et pour cela on donne ces médicaments selon
cette voie.
*Voie péridurale : permet de réaliser l’anesthésie de la région du petit bassin et
des membres inférieures.
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Formes galéniques administrées par voie parentérale
Préparations injectables: solutions aqueuses, suspensions ou émulsions isotoniques,
apyrogène contenues dans des ampoules ou flacons en verre ou en plastique
compatible, ou dans des seringues préremplies prêtes à l’emploi.
La solution doit être reconstituée au moment de l’injection.

Les poudres à administrer sont accompagnées du solvant de reconstitution qui est

généralement une solution.

Les implants ou pellets sont des comprimés introduits stérilement dans le tissu sous-
cutané

Injection: lorsque l’opération est unique et brève, le volume du médicament limité ;

on utilise une seringue prolongée d’une aiguille.

Perfusion: pour l’administration de forts volumes, sur une longue durée, parfois en
continu, au moyen d’une pompe

On utilise des seringues et des aiguilles à usage unique

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Voies transmuqueuses:

Applications sur des muqueuses

Oculaire: collyres, pommades ophtalmiques

Vaginale: ovules, comprimés ou capsules vaginales, crèmes

(traitement antibactériens, antifongiques, indications hormonales..)

Nasale (poudres, solutions..)

Voie perlinguale: glossette

-Résorption rapide des médicaments mais parfois incomplète

-Les médicaments évitent le premier passage hépatique et les
enzymes digestives.

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Administration par voie rectale:

Formes galéniques: Suppositoires, lavements (forme liquide)

Avantages

• Action locale (hémorroïdes, rectite, constipation) et systémique

• Voie utilisée lorsqu’il y a destruction du principe actif par les

enzymes digestifs ou le pH gastrique, en cas de vomissement
ou d’obstruction gastrique.

• La résorption se fait par des veines (veines hémorroïdaires

supérieures) qui se jettent dans la veine porte donc elle n’évite
pas complètement le premier passage hépatique.

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Administration par voie pulmonaire:
Aérosol : un brouillard fin formé de particules solides ou liquides en dispersion dans
l’air atmosphérique ou dans un gaz. Ils sont utilisés pour introduire les
médicaments dans les alvéoles pulmonaires sans retention préalable dans les voies
respiratoires supérieures.

Avantages
• La résorption est facilitée par la présence d’une grande surface d’échange (air-
sang) : 80-100 m2 et par une riche vascularisation.

• Elle permet une action locale (bronchodilatateurs) et une action systémique

(certains anesthésiques généraux)

• Les médicaments évitent le premier passage hépatique

• Cette voie évite la destruction de certains médicaments dans le tractus gastro-

intestinal.
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Administration en dermatologie: voie cutanée
Poudres, Pommade, crème, gels…

L’absorption percutanée d’une substance s’effectue en deux temps :

pénétration à partir du milieu extérieur dans la peau même, puis
absorption à partir des structures cutanées par la circulation sanguine
et lymphatique.

La couche cornée de l’épiderme: constitue le principal obstacle à

l’absorption.

En absence de cette couche (brulure, blessure) à absorption plus

rapide des P.A

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• La vitesse de pénétration du PA à travers la peau dépend de sa
solubilité, de son coefficient de partage huile/eau

• Les substances liposolubles s'accumulent ainsi dans la couche

cornée, jusqu'au contact avec les assises sousjacentes. Si elles
sont purement liposolubles, elles n'iront pas plus loin. Si elles
ont un certain degré d'hydrosolubilité, elles pourront migrer à
travers les couches profondes de l'épiderme où les espaces
intercellulaires sont importants, puis à travers la substance
fondamentale du derme, jusqu'aux capillaires. Les substances
purement hydrosolubles sont arrêtées par la couche cornée.

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