Pharmacologie Fondamentale Et Du SNA - Serine Bouzouaoui

Pharmacologie
SERINE BOUZOUAOUI
Professeur LOUMI,
Professeur HELALI,
Merci.
Cet ouvrage est pour vous.
Pour votre passion et votre amour.
I ERTIPAHC
Pharmacologie
fondamentale
Introduction à la pharmacologie
Les effets indésirables des
médicaments
Pharmacocinétique
Principes de pharmacocinétique
Pharmacodynamie
3e année médecine 2017/2018 Pharmacologie Serine Bouzouaoui
INTRODUCTION A LA PHARMACOLOGIE
A. QUELQUES DÉFINITIONS :
A.1. La pharmacologie, deux versants :
La pharmacologie est la science des drogues (le mot « drogue » étant pris dans le sens large de « toute substance
chimique biologiquement active »). C’est une discipline comportant deux versants : un versant fondamental et un
versant clinique. Ces deux types d’études, au cours des travaux de « développement » d’un médicament nouveau, ne se
font pas séparément mais s’interpénètrent, parce que les deux versants se partagent les mêmes objectifs
A.2. Pharmacologie et thérapeutique :
Ces deux disciplines sont complémentaires, avec un point de rencontre qui est le médicament. Mais chacune s’y intéresse
d’une façon qui lui est propre.
La pharmacologie sera largement abordée sous peu, mais l’on s’intéressera pour le moment à la thérapeutique.
La thérapeutique applique le maniement ou l’utilisation des médicaments pour traiter un symptôme, une maladie ou un
groupe de maladies, dans la nécessité immédiate de soulager le malade. Elle est donc plus apte que la pharmacologie à
fournir des « recettes » de soins.
De plus, la thérapeutique dépasse le cadre de la pharmacologie, puisqu’il existe aussi des procédés thérapeutiques qui ne
sont pas directement médicamenteux (bien que l’usage conjoint de médicaments reste souvent nécessaire) : chirurgie,
rééducation fonctionnelle…
A.3. Le médicament :
Pour savoir ce que l’on entend vraiment par un médicament, on va s’appuyer sur la définition du code de la santé publique
puis sur celle de l’OMS.
Selon le code de la santé publique, il se définit comme toute substance ou composition présentée comme possédant des
propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines. Ainsi que tout produit pouvant être administré à
l’homme ou à l’animal en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger, modifier des fonctions
organiques.
Selon l’OMS, il est représenté par toute substance utilisée pour modifier ou explorer un organisme à l’état physiologique
de base ou à l’état pathologique. Et ce, pour le bénéfice de celui qui la reçoit.
A.4. La pharmacologie et ses bronches :
À présent que tout le monde sait qu’elle possède deux versants, qu’elle est intimement liée à la thérapeutique, et après
avoir définit le médicament avec des thermes plaisants. L’on pourra enfin la définir, et donner au même temps un sens à
ce module.
La pharmacologie n’est autre que la science qui traite (dans une énumération pas forcément exhaustive) : la source du
médicament, ses propriétés physiques et chimiques. Ses mécanismes d’absorption, de distribution, de
biotransformation, d’excrétion, d’action. Ainsi que ses effets biochimiques et physiologiques et ses usages
thérapeutiques…
Il est d’usage de subdiviser la pharmacologie en six bronches majeures :
1. La pharmacie : s’intéresse aux propriétés physiques et chimiques des médicaments, à leur forme d’administration et
leur préparation et mise en condition.
2. La pharmacognosie : étudie les sources des drogues botaniques naturelles et leurs principes actifs. Par exemple :
L’aspirine (l’acide acétylsalicylique) a pour origine l’écorce de saule. Anciennement appelée « matière médicale », elle
joue un rôle d’intermédiaire entre la chimie, la botanique, et la pharmacodynamie.
3. La pharmacocinétique : étudie la destinée des substances chimiques au sein des organismes vivants, c-à-d, comment
le corps absorbe, distribue, métabolise (transforme biologiquement), et excrète les médicaments.
3
4. La pharmacodynamie : bronche la plus active, la plus vivante et la plus riche de la pharmacologie. Elle s’intéresse aux
perturbations physiologiques provoquées par les médicaments sur un organisme sain ou malade. Cette même phrase,
reformulée plus simplement voudrait dire que la pharmacodynamie s’intéresse aux mécanismes d’action des
médicaments et leurs effets biochimiques et physiologiques sur les systèmes biologiques. Exemple : Le mécanisme
d’action des anti-inflammatoires non stéroïdiens, abrégés en AINS, dont l’Aspirine, sera l’inhibition de la synthèse des
prostaglandines au cours de l’inflammation.
5. Pharmacologie Clinique : c’est d'abord l’étude des effets des médicaments sur l’être humain et l’évaluation de leurs
propriétés (efficacité, tolérance, pharmacocinétique…) et ce, dans le cadre vigoureusement organisé des protocoles
d'investigation et d'évaluation d'une substance destinée à devenir un médicament nouveau.
Elle concerne alors les différentes étapes de l'essai clinique du médicament en vue d’effectuer une observation aussi
objective que possible et d’obtenir « l’autorisation de mise sur le marché » (ou « AMM » ou jadis « visa »).
Suivant le degré de connaissances acquises l’on parle de :
- Essai de phase I : sur un petit nombre de volontaires sains, c’est une étape de tâtonnement qui permet une
évaluation approximative de la tolérance du produit.
- Essai de phase II : sur un nombre réduit de malades pour juger de l’efficacité thérapeutique du produit.
- Essai de phase III : C’est une étude comparative entre le médicament étudié et les autres médicaments déjà
disponibles sur le marché. Elle se fait sur un plus grand nombre de malades.
Elle est décisive pour la commercialisation du produit, car à son terme, le dossier du médicament est présenté
à la commission compétente dans le but d’obtenir l’AMM.
- Essai de phase IV : C’est la période d’étude où a lieu le suivi du médicament après sa mise sur le marché, et ce,
pour détecter, évaluer, comprendre et de prévenir les risques d’effets indésirables du médicament. D’où son
appellation « pharmacovigilance ».
6. La toxicologie : porte sur les effets nocifs des médicaments.
B. VOIES D’ADMINISTRATION DES MÉDICAMENTS :
Le choix d’une voie d’administration dépend :
- Du type de l’action souhaitée, selon qu’on recherche une action locale ou générale (systémique), c-à-d un
passage dans le milieu interne ou « résorption ».
- Des circonstances de l’administration, par exemple, si c’est une urgence, s’il y a un volume important à
administrer…
Nous nous intéresserons aux voies suivantes :
- La voie sublinguale
Les voies entérales
- La voie orale
(Par le tube digestif ou per os)
- La voie rectale
- La voie intradermique
- La voie intraveineuse
Les voies parentérales
- La voie sous-cutanée
- La voie intramusculaire
- La voie respiratoire
- La voie ophtalmique
Les voies particulières diverses.
- La voie auriculaire
- La voie génitale
4
B.1. Les voies entérales :
B.1.1. La voie rectale :
Pour les suppositoires et les lavements purgatifs.
B.1.2. La voie sublinguale :
Le comprimé (par exemple : Glossette ou dragée à croquer), ne doit pas être avalé mais placé sous la langue où il va se
dissoudre ou fondre. La substance active passe dans le sang par les muqueuses richement vascularisées du dessous de la
langue.
B.1.3. La voie orale :
On peut l’utiliser pour administrer des formes solides ou liquides.
Les formes solides :
- Les comprimés : c’est une préparation solide, obtenue par compression et moulage des substances
médicamenteuses sèches.
- Les capsules (gélules) : c’est un petit contenant de forme variable, généralement en gélatine, rempli d’une
substance médicamenteuse (poudre ou liquide), et dont les parois peuvent se dissoudre au cours du passage dans
le tube digestif.
Il existe plusieurs types de comprimés :
- Les comprimés non enrobés :

- Classique : il est avalé, dissout, et absorbé tout au long du
Il existe des formes unitaires des tractus gastro-intestinal
comprimés par exemple et d’autres - Effervescent : se désagrège avec effervescence - une
sécables à la main. sorte de bouillonnement accompagné de gaz - dans un
verre d’eau.
Il est à noter que certains médicaments - Dispersible : se désagrège rapidement dans un verre
recouvrent de longues périodes grâce à d’eau.
leur libération prolongée : ce sont les - Les comprimés enrobés (dragéifiés) : Le médicament est
formes retard. Au même temps il y a enrobé pour obtenir un effet particulier (comme la gastro-
les formes rapides qui couvrent une résistance) ou pour cacher la couleur ou le gout désagréable,
durée maximale de 3 à 4 heures. ou encore, avoir une couleur commerciale du comprimé. Les
comprimés enrobés par un film polymère très fin utilisé pour
cacher la couleur ou le goût du médicament sont dites
pelliculés.
- Les comprimés particuliers : tels que la pilule qui est de forme
sphérique.
Les formes liquides :
- Le soluté buvable
- Le sirop : c’est une préparation visqueuse contenant une solution concentrée de sucre à laquelle on a rajouté un
médicament.
- Les ampoules buvables
- Les gouttes buvables
- La suspension : c’est une préparation liquide hétérogène contenant un liquide dans lequel se trouvent des
particules solides non solubles.
- L’émulsion : c’est une préparation de deux liquides non miscibles. L’un va contenir en suspension des gouttelettes
très fines de l’autre (huile, résine ...).
5
B.2. Les voies parentérales :
Les voies parentérales sont multiples mais se partagent des caractéristiques communes :
- Il s’agit d’une introduction directe du médicament dans le milieu intérieur. Il est donc question d’irréversibilité.
- Le produit administré doit être stérile, ayant un PH proche de la neutralité, et qu’il soit limpide (surtout dans la
voie IV et IA), mais aussi isotonique par rapport au plasma sanguin, et finalement Apyrogène1.
B.2.1. La voie intradermique (ID) : très particulière, pour de très faibles quantités.
B.2.2. La voie intraveineuse (IV) : c’est une voie d’urgence, mais aussi une voie d’administration en perfusion continue
de quantités plus ou moins importantes de solutés.
B.2.3. La voie sous-cutanée : elle n’est utilisée que pour administrer injecter des quantités limitées de médicaments.
B.2.4. La voie intra-musculaire : pratiquée le plus souvent dans le quadrant supéro- externe de la fesse (attention au nerf
sciatique !). Pour injection de suspensions aqueuses, de solutions huileuses.
B.2.5. Voie intrarachidienne : elle nécessite une technique spéciale dans le genre de la ponction lombaire et est réservée
à certains malades seulement. Le fait qu’elle nécessite beaucoup de précautions, à cause de la toxicité de certains
médicaments constitue son principal inconvénient.
1
Ne contenant pas de substance pouvant causer une fièvre.
6
Avantages Inconvénients
- Substances fragiles, détruites dans le - Substance pouvant irriter la muqueuse, ou à gout
Voie tractus digestif désagréable.
sublinguale - Facile - Nécessite coopération du malade.
- Résorption ultra rapide (veines jugulaires) - Résorption assez irrégulière
- Irritation du tube digestif
- Malade souffrant de vomissements ou est en
- Facile et économique
coma
Voie orale - Répétable à volonté
- Formation de complexe non résorbable avec
- Assez rapide
certains aliments (mauvaise absorption).
- Non astreignante pour le malade
- Coopération du malade nécessaire.
- Dégradation par les enzymes digestives
- Enfants ou vomisseurs - Phénomène du rejet
Voie
- Évite le gout - Résorption irrégulière et incomplète
rectale
- Évite le premier passage hépatique - Rejet psychologique chez certains patients.
Avantages Inconvénients
- Irritation
- Résorption complète et immédiate - Hémolyse, agglutination.
Voie IV
- Seulement des solutions aqueuses. - Injection lente.
- Parfois difficile.
- Faisable par le malade lui-même (ex :
Voie sous-
Insuline).
cutanée - La présence d’artères, de veines ou de nerfs.
- Résorption moins rapide que IM
- Dépôts possibles avec enkystement2
- Résorption rapide - Parfois douloureuse.
Voie intra-
- Possibilité d'injecter des suspensions ou
musculaire
solutions huileuses.
B.3. Autres voies d’administration
B.3.1. La voie respiratoire : aérosols, pulvérisation, collutoires (goutes nasales ...).
B.3.2. La voie ophtalmique : goutes ophtalmiques. Il est important d’instiller (mettre goutte à goutte) le collyre à
distance de l'angle interne de l’œil pour éviter la fuite parle canal lacrymal (efficacité diminuée) et le risque d'effets
indésirables liés au passage systémique du produit. Cette diffusion peut être limitée par la compression du canal lacrymal.
B.3.3. La voie auriculaire : caractérisée par une résorption presque nulle. Pour éviter les troubles labyrinthiques (vertiges),
il est préférable de tiédir les gouttes avant utilisation.
B.3.4. La voie génitale : ovules, comprimés gynécologiques.
2
Il faut vérifier que l’on n’est pas dans un vaisseau sanguin : sinon, cela équivaut à une intraveineuse (le produit n’est pas
forcément adapté), et le risque est de provoquer un hématome dans le muscle .
7
C. DENOMINATION DES MEDICAMENTS :
Chaque médicament possède au moins trois noms.
1. Un nom clinique :
Cette dénomination chimique est élaborée à l’aide de règles de nomenclature très sévères, très strictes édictées
par l’IUPAC3. C’est la traduction littérale de la formule développée. Exemple : Phényl-éthyl-malonyl-urée, Di-
carbamate de méthyl-propyl-propanediol.
2. Une dénomination commune internationale ou « DCI ».
Elle est attribuée par l’OMS, en excluant toute influence commerciale pour le choix du nom. Elle permet de
regrouper selon des assonances voisines, des produits appartenant à la même classe pharmaceutique. Donc, les
DCI sont généralement construites à partir d’un segment clé, qui permet de repérer à simple lecture ou audition
l’activité principale du produit. Exemples des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase : captopril – enlapril –
lisinopril...
3. Un nom commercial, ou « nom de marque ».
Dans ce domaine de nom de marque, l’imagination est reine et la création d’un nom de marque se réfère aux
seuls impératifs commerciaux.
Exemple : Doliprane ® 4
3
IUPAC = International Union of Pure and Applied Chemistry.
4
Le signe ® ou * veut dire « registred », car ce nom est une propriété commerciale.
8
LES EFFETS INDÉSIRABLES DES MÉDICAMENTS

Il n’existe pas de médicament actif qui soit toujours totalement inoffensif chez tous les patients, l’art de prescrire consiste
à donner au malade les meilleures de chances de guérison avec le plus petit risque d’ « effets indésirables ».
A. DEFINITION :
« Effets indésirables », « effets secondaires », « effets latéraux », « effets accessoires », « effets nocifs » (voire même
l’expression d’origine anglaise « effets adverses) sont, à une nuance près, des synonymes pour désigner des
manifestations nocives pour le malade, qui sont les conséquences de la prise d’un ou plusieurs médicaments.
Cependant le terme le plus approprié reste : « Effet indésirable médicamenteux (EIM) », en Anglais, « Adverse Drug
Reaction (ADR) ».
La définition qui a été officiellement retenue est la suivante :
- Un effet indésirable d’un médicament est une réaction nocive et non voulue, se produisant aux posologies
normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie5, le diagnostic ainsi que le traitement d’une maladie ou
de la modification d’une fonction physiologique. (OMS 1972)
- C’est également toute réaction post prise médicamenteuse, résultant d’un :
 Mésusage
 Usage abusif ou une pharmacodépendance
 Syndrome de sevrage
 Interactions médicamenteuses
 Erreur médicamenteuse
 Inefficacité thérapeutique
 Produit défectueux ou de mauvaise qualité. (OMS 2000).
Toute étude des EIM aspire à une meilleure compréhension de ces derniers, à la préconisation de conduites adaptées à
tenir contre eux, et à les prévenir.
B. CLASSIFICATION DES EIM :
Le nombre et la variété de ces effets indésirables défient toute tentative de classification homogène définitive. On utilise,
suivant les circonstances, un classement selon : La fréquence, La nature, Les mécanismes de survenue, La prévisibilité, La
gravité.
B.1. La fréquence de survenue :
- EIM fréquent : si fréquence de survenue > 1 % (Très fréquent > 10%).

- EIM occasionnel ou pas fréquent : si fréquence de survenue située entre 0.1% 𝑒𝑡 1 %.
- EIM rare : si fréquence de survenue < 0.01 % (Très rare < 0,001%).
B.2. La nature des EIM :
- Spécifiques ou non d’un organe.

- Aigus, subaigus ou chroniques.
- Bénins ou graves.
- Précoces ou tardifs
B.3. Les mécanismes de survenue
- TYPE « A » comme « augmenté »

- TYPE « B » comme « bizarre »
- TYPE « C » comme « Continuous »
5
Précaution propre à préserver d’une maladie.
9
EIM DE TYPE « A »
Ils sont la conséquence directe des propriétés pharmacologiques du médicament dont tel ou tel effet peut être exagéré.
Leur survenue est donc prévisible du moment où l’on connait leur pharmacologie.
Les effets indésirables de « la classe A » sont :
- Très fréquents.
- A délai de survenu suggestif (rapide).
- Rarement mortels.
- Dose dépendants6.
- Détectés suite à des essais cliniques fournissant des notifications spontanées, et reproductibles lors études
expérimentales.
- Rarement retirés, mais la dose seuil peut être précisée sur le RCP.
A.1. Perturbations concernant la pharmacocinétique du produit :
Une perturbation au niveau de l’une des étapes de la pharmacocinétique se traduit par un effet toxique du médicament
en rapport avec :
- L’exagération de l’effet thérapeutique par modification des concentrations du produit au niveau de leur site
d’action (des récepteurs). Exemple : Hypoglycémie sous hypoglycémiant oraux, Hémorragie sous anti vitamine K.
- La toxicité de l’un des métabolites du médicament qui agira sur un organe précis. Exemple : Les aminosides
induisent une ototoxicité, La chloroquine cause des rétinopathies.
Remarque : Certains individus risquent de développer ses effets indésirables plus que le reste, ce sont « les populations à
risque », constituées notamment d’enfants, de sujets âgés, de sujets souffrant d’IRA, d’insuffisance hépatique, ou
consommant d’autres médicaments en parallèle (interaction médicamenteuse).
A.2. Perturbations concernant la pharmacodynamique du produit :
- Réaction liée à l’effet principal du médicament. Exemple : Dans la thérapeutique des cancers, les antimitotiques
pourront s’attaquer à des cellules saines et en particulier les cellules sanguines causant une cytopénie.
- Réaction liée à l’effet latéral7 du médicament. Exemple : Les Antidépresseurs tricycliques peuvent causer une
sécheresse de la bouche.
A.3. Pharmaceutique :
En cas d’usage d’un produit périmé ou altéré, on peut faire face à :
- Une inefficacité
- Une toxicité. Exemples : toxicité et IRA8 suite à la prise des tétracyclines périmées.
- Des mordications des paramètres de libération du produit. Exemples : Perte du caractère de « libération prolongée
» de certaines formes de théophylline quand elles sont absorbées avec l’alimentation.
6
L’effet indésirable apparait une fois que l’on ait administré une certaine dose, dite « seuil », et disparait une fois la dose administrée baissée.
7
Un effet latéral est un effet à priori non escompté car non lié à l’action principal du médicament. Il apparait quand ce dernier agit sur un
autre type tissulaire présentant une complémentarité de structure par exemple.
8
Syndrome de Fanconi.
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TYPE « B »
Les effets indésirables de « la classe B » sont :
- Sans lien apparent avec les propriétés usuelles du médicament, ni avec la dose administrée, ils apparaissent en
dépit de l’usage correct de ce dernier.
- Imprévisibles, peuvent apparaitre à n’importe quel stade du traitement.
- Susceptibles de subvenir selon un mécanisme immuno-allergique ou non immuno-allergique.
- Rares.
- A délai d’apparition très suggestif, s’il y administration en IV, l’apparition de l’effet indésirable ne prendra que
quelques secondes, quelques minutes si c’est per os.
- Fortement mortels.
- Spontanément détectés lors des études épidémiologiques, mais non reproductibles expérimentalement.
- Souvent retirés du marché.
B.1. Mécanismes immuno-allergiques :
La survenue de telles réactions nécessite une sensibilisation de plusieurs jours, ou peut avoir lieu suite à une énième prise.
Elle peut être immédiate ou retardée. La réintroduction du même médicament entraine une récidive souvent plus grave.
Comme ce genre d’effets indésirables est rare, sa prévision est quasi impossible avant l’autorisation de mise sur le
marché.
Exemples :
- Dermatologiques : urticaire, Eczéma, syndrome de Lyell.

- Hématologiques : Thrombopénie, anémie.
- Pulmonaires : Pneumonie.
B.2. Mécanismes non immuno- allergiques :
B.2.1. Pseudo-anaphylactiques :
Réaction similaire à une réaction allergique immédiate (c’est une hypersensibilité non allergique) due à la libération
directe d’histamine, secondaire à la dégranulation des basophiles, sans réaction Ag-Ac, donc en l’absence de
sensibilisation préalable.
Les médicaments les plus souvent impliqués dans ce type de réaction sont :
- Les produits de contraste radiologique (iodés).

- L’aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens.
- Les curares.
B.2.2. Idiosyncrasiques :
L’idiosyncrasie est une disposition personnelle particulière et anormale, généralement innée, à réagir à l’action des
agents extérieurs, physiques ou chimiques.
En pharmacovigilance, une réaction idiosyncrasique est considérée comme une réaction :
- Non liée à une action pharmacologique et dont le mécanisme n’est pas clair
- Similaire à une réaction d’hypersensibilité, mais n’implique pas un mécanisme immunologique.
- Qualitativement anormale (déterminée par des anomalies génétiques comme les déficiences enzymatiques).
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Tableau récapitulatif des anomalies enzymatiques et leurs effets secondaires (à apprendre par cœur) :
La déficience enzymatique Distribution géographique Médicaments intéressés Effets secondaires
Cholinestérase (sérique ou Blocage neuromusculaire

À travers le monde Succinylcholine
pseudocholinestérase) et apnée
N. Acétyltransférase
À travers le monde Isoniazide Polynévrite
hépatique
Primaquine
Glucose 6 Méditerranéens, noirs- Sulfamides
Anémie hémolytique
phosphodésydrogénase africains, asiatiques Quinine
Chloramphénicol
Méthémoglobine
À travers le monde Sulfamides nitrites Méthémoglobinémie
réductase
Exemples :
- Hypertension oculaire sous corticoïdes (5% population : transmission autosomique récessive).

- Hyperthermie maligne sous anesthésie générale (1/15 000 : caractère familial)
- Anémie aplasique sous chloramphénicol (aplasie irréversible).
- Hépatite à l’halothane.
- Hyperplasie gingivale à la phénytoïne (caractère familial)
TYPE « C »
Les effets indésirables de la « classe C » sont :
- A mécanisme inconnu.
- Rares (fréquence < 1)
- A délai d’apparition non suggestif (retardé).
- Peu mortels.
- Dose indépendants.
- Détectés lors des études mais difficilement reproductibles expérimentalement
- Rarement retirés du marché.
Les EIM de type « C » sont les effets liés à l’administration prolongée et chronique de médicaments augmentant la
fréquence d’apparition de maladies spontanées. Cependant, la relation cause à effet est difficile à établir, l’on est toujours
dubitatif.
Exemples :
- Apparition de Cancers du sein sous contraceptifs oraux.

- Apparition de Cancers sous Clofibrates.
- Accidents thromboemboliques et calculs biliaires sous contraceptifs oraux.
*À présent on reprend le classement des EIM selon d’autres critères*
B.4. La prévisibilité :
B.4.1. EIM prévisibles :
- Réaction de mécanisme pharmacologique (Type « A »).

- Interactions médicamenteuses.
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B.4.2. EIM imprévisibles :
- Réaction immunoallergique (type « B »).

- Idiosyncrasie (type « B »).
- Polymorphisme génétique avant investigations.
B.5. La gravité :
B.5.1. EIM graves :
Décès, menace pour la vie du patient au moment de l’apparition de l’événement, hospitalisation ou d’une prolongation
d’hospitalisation, séquelles ou incapacité notable et durable, anomalie congénitale ou atteinte périnatale.
B.5.2. EIM sévères :
Arrêt du médicament, nécessité de soins supplémentaires
B.5.3. EIM modérés.
C. CONDUITES À TENIR CONTRE LES EIM
C.1. Type « A » :
- Diminution de la dose ou dosage plasmatique pour ajustement posologique (Anti vitamine K, Lithium …).
- Arrêt définitif du médicament (Toux sous IEC9)
C.2. Type « B » :
C.2. 1. Sur le plan individuel :
- Arrêt définitif du médicament impliqué.

- Établissement d’une liste d’éviction des produits susceptibles de déclencher ce type de réaction.
C.2.2. Au niveau règlementaire :
- Retrait quand la fréquence de survenue devient préoccupante.
Tableau récapitulatif 1 :
Type « A » Type « B » Type « C »

Fréquence Fréquents Rares Rares
Dose dépendance Oui Non Non
Chronologie d’apparition ± suggestive Très suggestive Non suggestive
Mortalité Rarement +++ Peu mortels
Immuno-allergique ou non
Mécanisme Pharmacologique Toxicité chronique
immuno-allergique
Arrêt de la commercialisation Non Oui Non
Réversibilité Réversibles Réversibles Irréversibles
Réadministrassion Possible Contre indiquée Contre indiquée
- Spontanée lors des essais - Spontanée lors des études
cliniques épidémiologiques
Détection
- Reproductibles lors des - Non reproductibles
études expérimentales expérimentalement
9
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.
13
Tableau récapitulatif 2 :
Exemples Mécanismes
- Hypoglycémiants oraux → Hypoglycémie Concentration augmentée au niveau
- Antivitamine K → Hémorragies du récepteur
- Aminosides (streptomycine) → Ototoxicité
Toxicité d’un métabolite
- Chloroquine (antipaludique) → rétinopathies
- Antimitotiques → cytopénie (s’attaquent aux cellules saines) Effet principal exagéré
- Atropine + antiacides et antidépresseurs tricycliques →
Type A Effet latéral
sécheresse de la bouche
- Tétracyclines périmés → Toxicité + IRA (Sd de Fanconi) Modification des caractères
- Théophylline (libération prolongée si pris avec l’alimentation) pharmaceutiques
- Tétracyclines → candidoses
- Corticostéroïdes + Immunosuppresseurs → surinfections
- Abus de phénacétine + amidopyrine → IR chronique.
- Pénicilline → Choc anaphylactique

- Phénylbutazone → agranulocytose Immuno-allergique
- Méthyldopa → Anémie hémolytique
- AINS : aspirine Pseudo-anaphylactique
- Curare (hypersensibilité)
Type B - Corticoïdes → Hypertension oculaire
- Anesthésie générale → Hyperthermie maligne
- Chloramphénicol → Anémie aplasique
Idiosyncrasie
- Halothane → Hépatite
- Phénytoïne → Hyperplasie gingivale
- Tableau des déficits enzymatiques P11.
- Contraceptifs oraux → cancers du sein, accidents

Administration prolongée et
Type C thromboemboliques, calculs biliaires
chronique
- Clofibrates → Cancers
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PHARMACOCINETIQUE
A. INTRODUCTION :
Après le choix du médicament approprié, le succès d’un traitement dépend de la capacité à atteindre des concentrations
sanguine et/ou tissulaires appropriées.
La membrane cytoplasmique est composée d’une double couche phospholipidique dans laquelle se trouvent des
macromolécules protéiniques.
La partie lipidique est fondamentale à considérer : elle n’est perméable qu’aux substances liposolubles, non ionisées
mais aussi hydrophiles (pour la dissolution ). Un médicament idéal doit donc avoir un équilibre entre hydrophilie et
lipophilie.
Il existe un rapport constant appelé « coefficient de partage liquide-eau », déterminé par la mesure de la quantité relative
de la substance qui ira se dissoudre dans la phase lipidique d’un bain contenant deux phases, l’une est lipidique, l’autre
aqueuse, il témoigne donc de la liposolubilité et hydrosolubilité d’une substance, et indique avec quelle facilité elle
passera les membranes.
Le fait que les substances ionisées ne passent pas les membranes, souligne l’importance du pH du milieu et du pK de la
substance considérée, étant donné que la majorité des médicaments sont soit des acides faibles, soit des bases faibles,
donc ionisables en fonction du pH du milieu et de leur pKa.
𝑝𝐾 = Le pK de la substance équivaut le pH auquel 50% de la substance est ionisé

Les acides seront plus ionisés en milieu basique, et les bases seront plus ionisées en milieu acide.
Ceci est utilisé en thérapeutique. L’on citera deux exemples :
- Intoxication par les barbituriques (qui sont des acides) : un des buts du traitement sera de faire éliminer au malade
le maximum barbituriques dans les urines. Pour empêcher la rediffusion passive des urines dans le sang, il faut
que les barbituriques soient fortement ionisés dans le liquide tubulaire, et puisque ce sont des acides, il faudra
donc alcaliniser les urines (par administration des bicarbonates de Sodium).
- Le raisonnement inverse pour les amphétamines qui sont des bases.
- Le lait maternel est légèrement plus acide que le plasma. Les substances basiques plasmatiques qui passent dans
le lait y subiront une ionisation, qui empêchera leur rediffusion dans le plasma : elles vont donc se concentrer
dans le lait (cas de l’érythromycine, ou de la nicotine).
Les mécanismes de passages à travers la membrane :
Transfert passif :
Il peut se faire par :
- Filtration : sous un gradient de pression (cas des capillaires, ou de la filtration glomérulaire).

- Diffusion simple : le long du gradient de concentration pour les substances liposolubles.
- Diffusion facilitée : dans ce cas la substance se combine avec une molécule transporteuse de la membrane qui
agira sans dépense d’énergie. La diffusion facilitée ne peut pas se faire contre un gradient de concentration.
Transport actif :
Il est comparable à la diffusion facilitée mais il peut agir contre un gradient de concentration avec dépense d’énergie. Le
transport actif est sélectif et saturable. (ex. sécrétion des ions organiques par la cellule tubulaire rénale).
15
ABSORPTION
En général le site d’action du médicament est distant du site de l’administration. Pour atteindre son site d’action le
médicament doit rejoindre la circulation générale. La phase d’absorption correspond donc au passage du médicament du
site d’administration à la circulation générale.
A. Les phases de l’absorption :
1. Une phase de libération : désintégration de la forme solide de la molécule (comprimé, gélule…) à une forme
résorbable par l’organisme. Elle peut être modulée :
- Libération prolongée : progressive dans le temps permettant une résorption tout au long de l’absorption
digestive.
- Libération retardée : le site de libération est déplacé (par exemple dans le cas des comprimés entourés de
cire en vue d’une protection contre une dégradation en milieu acide, le suc gastrique en l’occurrence) et la
résorption se fera essentiellement au niveau intestinal.
2. Une phase de résorption, le passage dans le sang une fois le principe actif mis en solution.
B. Les facteurs influençant l’absorption de manière générale :
- Le type de préparation médicamenteuse et la nature de l’excipient.

- La solubilité aqueuse (détermine la facilité avec laquelle la substance entre dans les liquides extracellulaires).
- Propriétés physico-chimiques du principe actif : Ionisation, solubilité, vitesse de dissolution.
- La concentration de la substance au point d’administration.
- La vascularisation du site d’administration.
- L’étendue de la surface d’absorption déterminée par la voie d’absorption.
- La perméabilité de la surface d’absorption.
- Certaines affections pathologiques.
C. L’absorption à partir des points d’administration :
Elle est proportionnelle à la solubilité dans l’eau du liquide extracellulaire. Les complexes peu solubles dans l’eau seront
absorbés lentement (principe des injections retard comme l’insuline-zinc formée de cristaux, la benzathine-pénicilline
huileuse). Après le liquide extracellulaire, la paroi endothéliale capillaire offre peu d’obstacles au passage des
médicaments.
D. L’absorption digestive : voie orale :
L’absorption des médicaments administrés par voie orale, se fait essentiellement dans l’intestin qui présente une grande
surface. Cependant, elle peut avoir lieu dans l’estomac pour les petites molécules (eau, alcool), les molécules non ionisées
au pH de l’estomac (aspirine), et les molécules acides (ex : barbituriques). Cette absorption à travers la paroi stomacale est
limitée dans le temps en cas de vidange rapide de l’estomac. La motricité gastrique détermine donc la vitesse de
délivrance à l’intestin, et sera ralentie par la présence d’aliments ou de substances ralentissant la motricité (l’atropine, les
parasympatholytiques). Toutes les molécules absorbées par voie digestive passeront obligatoirement par la veine porte
et le foie, au niveau duquel, elles peuvent subir une métabolisation. Une métabolisation très rapide est connue sous le
nom de « l’effet de premier passage hépatique ». (Il existe un effet de premier passage pulmonaire pour la voie
inhalée.)
16
D.1. Facteurs influençant les médicaments administrés per os :
Il existe un ensemble de facteurs influençant l’absorption des médicaments administrés per os, notamment :
- L’âge : il y a baisse du pH, ainsi que de la vidange gastrique et de la motricité intestinale chez la personne âgée. Et
de l’autre extrémité, on fait face à l’immaturité des systèmes de transport chez le nourrisson.
- La prise alimentaire.
- Les pathologies gastro-intestinales : Crohn, syndrome de malabsorption.
- La vitesse de dissolution dans le tube digestif pour les formes solides (comprimés).
D.2. Cinétique de l’absorption des substances administrées par voie orale :
- Cinétique d’ordre 1 : La vitesse d’absorption est proportionnelle à la dose administrée (le cas de la plupart des
médicaments) et l’on parlera de proportion constante d’absorption.
- Cinétique d’ordre 0 : La vitesse d’absorption est constante quelle que soit la dose administrée, et on parlera de
quantité constante d’absorption.
D.3. Notion de la biodisponibilité :
C’est la fraction de la dose administrée ou du principal actif (PA) qui passe dans la circulation générale et arrive à
atteindre le site effecteur du médicament (en général un récepteur), en tenant compte de la vitesse à laquelle ce PA
atteint cette cible.
Par exemple, après administration IV, qui est l’administration directe du PA dans le compartiment central, la
biodisponibilité est de 100% (totale et immédiate).
D.3.1. La biodisponibilité absolue :
Elle est connue par la comparaison entre une dose administrée par voie IV prise comme référence et une autre dose
administrée par voie X (per os, sous cutanée...).
On mesure les aires sous la courbe (ASC ou AUC en anglais) des graphes des concentrations plasmatiques dans l’unité de
temps.
𝐴𝑈𝐶 𝑜𝑟𝑎𝑙𝑒 𝐷𝑜𝑠𝑒 𝐼𝑉

𝐹= ×
𝐴𝑈𝐶 𝐼𝑉 𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑜𝑟𝑎𝑙𝑒
D.3.2. La biodisponibilité relative :
Obtenue par la comparaison entre 2 principes actifs pris par la même voie (souvent orale), l’un est pris comme
référence et l’autre est celui que l’on teste pour mesurer sa biodisponibilité par rapport à la référence.
17
DISTIBUTION
Après son absorption, le médicament doit passer de la circulation générale à son site d’action aux différents tissus et
organe, c’est le processus de la distribution. Seulement les molécules non liées (libres), et non ionisées peuvent être
distribuées.
Ce processus est influencé par certains facteurs, dont :
- La liaison du médicament aux protéines plasmatiques.

- La vascularisation des tissus : Le flux sanguin d'un organe sera donc un élément important dans l'appréciation de
la quantité de substance que cet organe reçoit par unité de temps. Le foie, les reins, le cerveau et le cœur sont les
organes les plus irrigués.
Un équilibre est toujours maintenu entre la concentration plasmatique et tissulaire du médicament. Ce dernier dépend de
la vascularisation de l’organe et de son avidité pour le médicament.
A. Distribution aux divers organes :
A.1. Cas du système nerveux central :
Les substances présentes dans les capillaires doivent, pour rejoindre le liquide extracellulaire du système nerveux central,
passer la barrière hémato-encéphalique (constituée surtout par les prolongements des cellules gliales autour des
capillaires).
C'est une barrière lipidique typique, qui ne laissera pas passer les substances ionisées et/ou non-liposolubles. On peut
ainsi, en manipulant une molécule, ne lui donner que des sites d'action périphériques (l'atropine, peu ionisée, passe dans le
système nerveux central : la méthylatropine ionisée ne passe pas). Toutes deux sont des parasympatholytiques). L‘entrée
difficile dans le système nerveux central peut expliquer en partie la longue période de latence de certaines thérapeutiques
à visée centrale (par exemple la chloropromazine, neuroleptique utilisé dans la schizophrénie) et la persistance de son effet
après l'arrêt du traitement.
A.2. Phénomène de redistribution :
Quand une substance très liposoluble telle que le thiopental (anesthésique général) est administrée par voie intraveineuse
rapide, elle va d'abord être distribuée aux organes très irrigués dont le cerveau. Elle va agir à ce niveau puis, toujours à
cause de sa liposolubilité ; retraverser la barrière hémato-encéphalique pour se redistribuer aux tissus périphériques
moins irrigués, d‘où arrêt rapide de l'effet thérapeutique, avec accumulation périphérique. La courte durée d'action d'une
substance ne doit donc pas toujours être attribuée à son élimination rapide.
A.3. Le placenta :
Représente une barrière peu efficace, qui sera traversée par de nombreuses substances.
B. Les sites réservoirs :
B.1. La liaison aux protéines plasmatiques :
La molécule d'albumine est chargée, et peut lier de nombreuses substances (> 50% des protéines plasmatiques). Elle se
lie de préférence avec les molécules lipophiles et acides.
D’autres molécules comme l’alpha-1- glycoprotéine et l’alpha globuline ont une forte affinité pour les molécules
basiques.
La partie de la substance médicamenteuse liée aux protéines par rapport à sa quantité totale plasmatique est variable :
90% pour la pénicilline, 99% pour la bishydroxycoumarine (anti-coagulant), 95% pour certains antiinflammatoires comme les
oxyphenbutazone, moins de 10% pour la caféine. Si le taux de liaison aux protéines plasmatiques est supérieur à 75%, les
molécules sont considérées comme « fortement liées ». Si inférieur à 20%, elles sont dites « faiblement liées ». Un
équilibre est toujours maintenu entre la forme libre et la forme liée des médicaments.
18
La partie du médicament liée aux protéines est inactive pharmacologiquement. Elle n'est d'autre part, pas filtrée10 par le
glomérule rénal ralentissant ainsi son élimination et sa dégradation, d’où l’aspect réservoir de cette liaison.
De la même façon, certains médicaments se lient aux protéines tissulaires.
Une substance liée aux protéines peut être déplacée de cette liaison par une autre substance entraînant l'apparition dans
le plasma d'une concentration parfois toxique de la substance libre.
La liaison aux protéines plasmatiques dépend de plusieurs facteurs, on citera :
- L’affinité du médicament pour le site de liaison.

- Le nombre de sites de liaison disponibles.
- La concentration du médicament.
B.2. Les réservoirs cellulaires :
- Les cellules lipidiques : la masse des lipides retient les molécules fortement liposolubles. Mais vu que le flux
sanguin du tissu adipeux est faible, l’élimination de ces substances ainsi séquestrées sera lente et aboutit à une
accumulation. Ce phénomène peut donner une toxicité.
- Les cellules hépatiques : les cellules du foie peuvent concentrer certaines substances. Exemple : Les
barbituriques, la Chloroquine, et la quinacrine un antipaludéen qui est mille fois plus concentrée dans le foie que dans
le plasma.
B.3. Autres réservoirs :
- Les lieux de métabolisme (par exemple foie pour les barbituriques)

- Les lieux d'excrétion (urine pour la pénicilline).
C. Volume apparent de distribution :
Il est défini comme le volume virtuel dans lequel le médicament serait distribué
après équilibre ; s’il se trouvait partout dans ce volume ; à la même
concentration que dans le plasma.
Plus simplement
Il dépend des propriétés physico-chimiques du principe actif, de sa liaison aux
protéines plasmatiques et de l’avidité des tissus pour ce dernier.
1. On mesure la concentration
sanguine de la substance
active en question.
𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑎𝑑𝑚𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟é𝑒 2. On calcule le volume fictif
𝑉𝑑 =
𝐶𝑜𝑛𝑐𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑝𝑙𝑎𝑠𝑚𝑎𝑡𝑖𝑞𝑢𝑒 qu’il faut pour avoir cette
concentration.
𝑛 𝑛
𝐶= → 𝑉=
- Volume de distribution faible : médicament peu distribué. 𝑉 𝐶
- Volume de distribution élevé : Médicament fortement distribué
et/ou fortement métabolisé.
Le volume de distribution étant virtuel (théorique ou fictif), il peut être plus grand que le volume de l'organisme (le
propranolol qui est un bêta-bloquant, a un volume de distribution de 200 litres pour un homme de 70 kg). Ceci signifiera
qu'une partie plus ou moins importante de la substance considérée est séquestrée dans un tissu, ce qui diminuera
relativement sa concentration plasmatique.
10
Mais elle peut être sécrétée
19
BIOTRANSFORMATION
La biotransformation ou le métabolisme est l’ensemble des réactions et transformations plus ou moins complètes que
subit le médicament dans l’organisme en vue d’obtenir ; depuis la molécule mère des métabolites plus hydrosolubles
(hydrophiles) et plus ionisés, facilement éliminables. Donc tout médicament sera métabolisé pour être excrété.
A. Localisation :
La majorité des biotransformations se déroulent dans le foie et ce par l’intermédiaire des systèmes enzymatiques riches
et variés des microsomes hépatiques (formés pour leur plus grande part de fragments de membranes du réticulum
endoplasmique), en présence de NADPH, d'H+ et d'Oxygène.
La métabolisation des médicaments peut également avoir lieu dans l’intestin, le poumon, et le rein.
B. Schéma général :
Une substance A introduite dans l'organisme peut suivre l'une ou plusieurs des 3 voies suivantes :
1) Traversée et élimination sous forme intacte.

2) Transformation successive en composé B puis en composé C, qui sont éliminés.
3) Transformation en composé D qui est éliminé.
C. Les réactions chimiques impliquées dans la biotransformation :
On distingue deux types de réactions métaboliques : Les réactions de phase I et les réactions de phase II.
C.1. Les réactions de phase I :
Dites de fonctionnalisation, elles consistent en l’addition ou modification d’une ou de plusieurs fonctions sur la molécule
mère. Ces réactions de phase I facilitent ceux de la phase II.
Elles peuvent être une :
- Oxydation (Cytochromes P450 Hépatiques).

- Décarboxylation.
- Hydrolyse (Estérases, amidases : foie, plasma, intestin).
- Réduction (réductases : foie, intestin).
- Estérification (estérase).
C.1.1. L’oxydation :
Ce type de réaction est très fréquent, il est assuré essentiellement par le cytochrome P450 des hépatocytes. Le
Cytochrome P450 est une superfamille d’enzymes dont le rôle est d’incorporer une molécule d’oxygène sur le substrat.
Les capacités d’oxydation par les CP450 varient fortement d’un individu à l’autre. Ceci est la conséquence de facteurs
environnementaux (exemple de l’induction et l’inhibition enzymatique abordées plus loin), ou génétiques. Certains
individus sont donc des métaboliseurs lents d’autres sont rapides. Ce polymorphisme génétique n’est cependant
cliniquement important que si la voie de métabolisation oxydative est une voie importante dans le métabolisme du
médicament.
20
C.2. Les réactions de phase II :
Dites de conjugaison, elles consistent en l’association du médicament à une nouvelle molécule qui le rend
biologiquement inactif, encore plus hydrosoluble et donc plus facilement éliminé par le rein.
On distingue les réactions de :
- Glucuroconjugaison
- Sulfatation
- Méthylation
- Conjugaison à un acide aminé, au glutathion
- Acétylation : dont la vitesse est sous contrôle génétique, par exemple pour acétyler l’Isoniazide, il existe des
acétylateurs lents, d’autres rapides.
D. Conséquences ou effets :
- Formation d’un métabolite inactif à partir d’une molécule mère active.

- Formation d’un métabolite actif à partir d’une molécule mère inactive.
- Formation d’un métabolite active à partir d’une molécule mère active
- Formation d’un métabolite réactif (toxique).
E. Facteurs influençants :
E.1. Facteurs intrinsèques :
- L’âge : Les fœtus et les nouveaux nés, du fait de l'immaturité de leurs systèmes enzymatiques (en particulier
leurs systèmes microsomiaux hépatiques), sont particulièrement sensibles à un grand nombre de substances
médicamenteuses (exemple de l’intoxication au chloramphénicol). Le sujet âgé exige aussi une prudence et même
une adaptation posologique du fait de la diminution de la capacité de biotransformation chez un tel sujet.
- Facteurs génétiques : le polymorphisme : Deux groupes de sujets se définissent selon la vitesse avec laquelle ils
acétylent l'isoniazide. Génétiquement la capacité d'acétylation rapide est un caractère dominant autosomique.
- Facteurs physiologiques : Il existe des médicaments sujets à saturation enzymatique. Tel que, leur concentration
plasmatique est proportionnelle à la dose, jusqu’à atteinte de ce point de saturation enzymatique suivi d’une
augmentation brutale de la concentration.
- Facteurs pathologiques : une atteinte hépatique comme l’insuffisance hépatique peut modifier la vitesse de
métabolisation des médicaments, ce qui nécessite un ajustement posologique.
E.2. Facteurs extrinsèques :
- Les associations médicamenteuses : certains médicaments sont susceptibles de provoquer une augmentation
de l’activité des systèmes enzymatiques hépatiques (le CP450 par exemple) : c’est l’induction enzymatique. Un
autre type de médicaments peut être inhibiteur enzymatique entrainant une baisse de la vitesse de
biotransformation.
E.2.1. L’induction enzymatique :
Les médicaments dits inducteurs ont pour effet l’augmentation de l’activité enzymatique hépatique (et donc du
métabolisme) induisant :
- Une diminution de la durée d’action (de l’effet) d’autres substances ou leur propre durée d’action si les
métabolites sont inactifs.
- Une augmentation de l’effet si les métabolites sont actifs.
- Une augmentation de la toxicité si les métabolites sont réactifs.
Quelques exemples de médicaments inducteurs enzymatiques :
Warafin – Rifampicine – Phénobarbital – Carbamazépine – Barbituriques – Griséofulvine – Alcool – Phénylbutazone.
21
Quelques exemples de l’effet de l’induction enzymatique :
- Un sujet qui prend du phénobarbital d’une façon chronique devra petit à petit augmenter les doses qu’il prend
afin de pouvoir s’endormir.
- Une patiente qui prend de la rifampicine pour sa tuberculose connaitra une baisse de l’effet des contraceptifs
oraux parce que la rifampicine augmente la vitesse de métabolisation des œstrogènes.
E.2.2. L’inhibition enzymatique :
Les médicaments dits inhibiteurs enzymatiques ont pour effet la diminution de l'activité enzymatique hépatique (et donc
du métabolisme) induisant :
- Une augmentation de l’effet du médicament.

- Une augmentation de la toxicité.
Quelques exemples de médicaments inhibiteurs enzymatiques :
Érythromycine – Antifongiques imidazolés : kétoconazole, miconazole – Rétonavir – Chloramphénicol –

Antidépresseurs : Fluvoxamine – Ciprofloxine.
Quelques exemples de l’effet de l’inhibition enzymatique :
- Une personne qui prend des hypoglycémiants oraux (tolbutamine) en association avec du chloramphénicol peut
faire des hypoglycémies à cause de la diminution de la vitesse de métabolisation des hypoglycémiants par le
chloramphénicol.
Généralement les interactions de type pharmacocinétique doivent être considérés comme des manifestations
indésirables.
Le risque de survenue d’une interaction croit avec le nombre de médicaments coadministrés, il convient donc de limiter,
dans la mesure du possible, la surmédication.
22
EXCRETION
Une drogue utilisée comme médicament doit être rapidement éliminée de l’organisme sinon il y aura un risque
d’accumulation toxique. Le rein constitue la principale voie d’excrétion, mais une élimination pulmonaire ou biliaire et
fécale peut également avoir lieu.
A. L’excrétion rénale :
L’excrétion rénale des médicaments résulte de 3 phénomènes regroupant des mécanismes passifs et actifs :
A.1. La filtration glomérulaire :
C’est un mécanisme passif, concerne les molécules hydrophiles et non ionisées libres dans le plasma (non liées aux
protéines). Elle dépend du débit de filtration glomérulaire.
A.2. La sécrétion tubulaire active :
Surtout au niveau du tube proximal, se fait contre le gradient de concentration et ne concerne que la fraction libre
également. Elle utilise des transporteurs distincts pour les acides et bases faibles. Elle se fait selon deux
mécanismes saturables :
- Le système de transport des anions organiques. Exemple : Pénicilline, indométacine.

- Le système de transport des cations organiques. Exemple : amiloride, tétraéthylammonium.
Les substances, transportées par un même système peuvent entrer en compétition pour leur transport, l'une entraînant
l'accumulation de l'autre dans l'organisme (et donc toxicité augmentée). Une substance transportée par le système des
anions n'interférera pas avec le transport des cations organiques, et vice-versa.
A.3. La réabsorption tubulaire passive.
B. L’excrétion biliaire et fécale :
L’excrétion biliaire des substances métabolisées par le foie nécessite une fonction hépatique normale et une voie biliaire
libre.
Elle concerne des molécules de haut poids moléculaire et très lipophiles. Le substrat sécrété dans la bile n’est pas
nécessairement éliminé. Il peut être réabsorbé dans l’intestin. On parle de « cycle entéro-hépatique ». Il prolonge la durée
d’action du médicament.
Néanmoins, si le médicament est éliminé, ce sera par voie fécale (la somme de l'excrétion biliaire en plus de la partie du
médicament non réabsorbé en cas d'administration orale).
C. L’excrétion pulmonaire :
Elle est importante pour les gaz (éther, pour anesthésie générale) et les liquides volatils (alcool, acétone).
_____________________
L’effet d’un médicament peut prendre fin sans qu’il soit éliminé pour autant dans le cas où l’un des phénomènes suivant se
produit :
1. La redistribution (déjà traitée).
2. La tachyphylaxie : C'est le phénomène le par lequel des doses répétées et rapprochées d'une substance vont
provoquer des réponses de plus en plus faibles jusqu’à l'absence de réponse après un certain nombre de répétitions. Par
exemple, l’éphédrine (vasoconstricteur) agit en libérant de la noradrénaline des terminaison nerveuses. L’administration
répétée et rapprochée d'éphédrine va vider progressivement ces terminaisons, et l'action de l'éphédrine apparaîtra comme de
plus en plus faible. Si on laisse le temps aux fibres nerveuses de resynthétiser de la noradrénaline l'administration
d'éphédrine sera suivie de nouveau par une action pharmacologique normale. Ce phénomène ne doit pas être confondu
23
avec la tolérance : dans ce cas, l'obtention d'un effet donné nécessitera une dose de plus en plus grande de médicaments
(exemple du phénobarbital et de l'induction enzymatique qu'il provoque).
3. L’effet antagoniste :
On peut arrêter l'action d'une substance par administration d'un antagoniste, sans qu'il y ait élimination de la substance.
- Par déplacement de la substance de ses récepteurs par un compétiteur : on traite les intoxications à la morphine
par la naloxone. Celle-ci déplace la morphine de ses récepteurs d'une façon compétitive.
- Par l'utilisation d'un antagoniste physiologique : le choc anaphylactique est dû en grande partie à une décharge
massive d'histamine, qui entraîne une chute de la pression artérielle (qui peut être fatale), une contraction des
muscles lisses bronchiques (dyspnée) et des œdèmes (en particulier de la glotte, avec asphyxie). L'adrénaline,
sans interférer directement avec l'histamine, a des actions exactement inverses : augmentation de la pression
artérielle, relaxation bronchique et diminution de l'œdème. Elle est par conséquent utilisée dans le traitement du
choc anaphylactique.
24
PRINCIPES DE PHARMACOCINETIQUE
L'objectif de tout traitement médicamenteux sera de faire en sorte qu'il y ait une concentration suffisante de principe
actif au voisinage du site où le médicament est supposé agir, et ce, pendant un temps suffisant. Pour arriver à ce but, le
prescripteur peut faire varier plusieurs paramètres, et en particulier la quantité de médicament administrée,
l'espacement des prises et la voie d'administration.
Par exemple le traitement d'une infection bactérienne devra être mené de telle façon que la concentration
d'antibiotiques au niveau du site d'infection soit supérieure à la concentration minima inhibitrice (CMI) pour le germe en
cause, et ce, pendant un temps suffisamment long.
Ceci pourra se faire si on connaît les caractéristiques de distribution et d'élimination de l'antibiotique choisi (déterminés
en général au cours d'un essai thérapeutique, précédant la mise sur le marché du médicament).
D'une façon générale, la pharmacocinétique étudie la vitesse des processus biologiques qui vont déterminer le devenir
des médicaments dans l'organisme. Cette vitesse peut être étudiée, en mesurant la variation dans le temps de la
concentration des médicaments dans les divers fluides de l'organisme.
En pratique courante, ce sera surtout la concentration plasmatique qui sera mesurée, les autres fluides étant
d'échantillonnage plus difficile.
A. Concepts fondamentaux :
A.1. Modèle élémentaire : Le modèle à mono-compartimental :
Dans ce modèle l'organisme est assimilé à un seul compartiment dans lequel la substance médicamenteuse se distribue
de manière homogène, uniforme et rapide.
Donc, concrètement, ce modèle suppose qu’une dose administrée se retrouvera directement et sans modification dans
un compartiment unique dit « central » (qui n’est rien d’autre qu’un supposé organisme soyons d’accord), et elle aura une
concentration plasmatique égale à sa concentration dans tous les tissus et fluides du corps.
En réalité peu de médicaments ont une distribution égale dans toute l'eau de l'organisme (sauf par exemple l'alcool et
l'antipyrine, médicament qui a été utilisé pour le traitement de la fièvre).
Ce modèle simplifié permet une approche satisfaisante pour l'application des phénomènes pharmacocinétiques qui
suivent l'administration d'un médicament comme son élimination par exemple. D’ailleurs, selon ce modèle, cette
concentration diminue de façon exponentielle avec le temps, en fonction de l’élimination qui s’effectue directement à
partir de ce compartiment central, selon une constante d’élimination (Ke) variant entre 0 et 1, on dit alors qu’il s’agit
d’une cinétique de premier ordre. (Les formules et les détails qui vont avec, vous n’avez pas à les connaitre).
La plupart des processus biologiques d'élimination et des réactions enzymatiques de dégradation opèrent selon des
processus de premier ordre.
Il faut insister sur le fait que dans les processus de premier ordre, une proportion constante et non une quantité
constante (cas des processus d'ordre zéro) est éliminée.
25
A.1.1. Le temps de demi-vie d'un médicament :
Tous les médicaments n'auront pas la mémo vitesse d'élimination ; il est nécessaire donc de définir une grandeur
permettant d'évaluer cette vitesse.
Définition :
C’est le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament soit divisée par deux. Elle renseigne sur
l’efficacité des processus d’élimination.
Caractéristiques :
- Varie de quelques minutes à plusieurs semaines.
- Ne se conçoit qu’avec une cinétique linéaire (clairance constante).
- Il est indépendant de la dose administrée et de la concentration initiale ainsi que de la voie d’administration.
- Les médicaments avec un volume de distribution important ont un temps de demi-vie long.
Calcul :
La demi vie = 0.693 × Ke = 0.693 × 𝑉𝑑⁄𝐶𝐿 = 0.693 × 𝐷𝑜𝑠𝑒⁄𝐶𝐿 × 𝐶𝑃
Avec : Ke : constante apparente d’élimination, Vd : le volume de distribution, CL : clairance, CP : centration plasmatique.
Intérêt :
Une des premières utilisations du temps de demi-vie d'une substance, sera la détermination du temps que prendra
l'élimination totale de cette substance de l'organisme. Si on compte à partir du moment de l'administration, par
définition :
- Après une demi-vie la concentration plasmatique représentera 50 % de la concentration maximale observée au

temps t - o.
- Après une deuxième demi-vie, cette concentration sera 50 % de ces 50 % soit 25 %
- Après 3 demi-vies cette concentration sera égale à 12.5 %
- Après 4 demi-vies cette concentration sera 6.25 %, c'est-à-dire négligeable.
On considérera donc que l'élimination d'un médicament suivant une cinétique de premier ordre sera complète après 4
demi-vies. La demi-vie des pénicillines est courte (entre 30 minutes et 2h mais 1h en moyenne). On retiendra 30 minutes
pour la pénicilline G qu’on utilisera pour illustrer l’élimination complète : En cas d’administration de péni G, il en restera
pratiquement plus après 30 minutes x 4. Quant à l’élimination totale d’un médicament, elle se fera après 7 demi-vies.
Le temps de demi-vie permet aussi de calculer le temps d’obtention du plateau d’équilibre (4 demi vies).
26
A .1.2. Cas de doses orales répétées :
Il est relativement rare en pratique quotidienne courante de n’administrer qu’une seule dose d’un médicament, le plus
souvent cette administration sera répétitive.
Cette administration répétitive va évidemment avoir des conséquences sur la concentration plasmatique du médicament.
Puisqu'il faut attendre 4 demi-vies pour son élimination complète, l'administration d'une nouvelle dose avant
l'écoulement de ces quatre demi-vies va entraîner une accumulation plasmatique du médicament comme la nouvelle
dose va s'ajouter à une quantité non négligeable présente encore dans le plasma. Cette accumulation va continuer
jusqu'à ce que la concentration plasmatique atteigne un plateau d'équilibre : lorsque la quantité de médicament éliminée
par unité de temps sera égale à la quantité administrée pendant ce temps. Ce plateau d'équilibre de la concentration
plasmatique présente un certain nombre de caractéristiques d'intérêt clinique immédiat :
- Le moment d’apparition du plateau : le temps écoulé entre la première administration et l’apparition de

concentrations plasmatiques stables ou plateau d’équilibre est égal à quatre demi-vies.
- La concentration plasmatique atteinte au plateau d’équilibre sera proportionnelle à la dose administrée par unité
de temps.
- Les fluctuations de la concentration plasmatique d’équilibre (au plateau) seront inversement proportionnelles à la
demi-vie du médicament et proportionnelles à l’intervalle de temps entre chaque dose. Par exemple : Si l’on
administre de la pénicilline (t1/2 = 1 heure) à un intervalle inférieur à 4 heures (donc avant l’apparition du plateau) ;
quelle que soit la dose unitaire : la valeur moyenne de cette concentration plasmatique plateau sera d’autant plus
élevée que les doses unitaires seront plus grandes. Aussi, ces fluctuations seraient plus petites si l’administration se
faisait toutes les heures au lieu de toutes les deux heures et nulles au cours d’une perfusion intraveineuse continue,
cas ou les intervalles d’administration peuvent être considérés comme infiniment rapprochés).
Au plateau les concentrations maximales (pics) et minimales (vallées) restent constantes, si l’administration est
poursuivie et qu’il n’y a pas par ailleurs de modification d’aucun autre paramètre.
En clinique on choisit souvent comme intervalle d'administration une période égale au temps de demi-vie.
Pour atteindre une concentration plasmatique efficace plus rapidement, on peut donner une dose de charge (ou
d'attaque) initiale plus forte, suivie de dose d'entretien plus petite : c'est par exemple le mode d'administration des
digitaliques (utilisés dans les insuffisances cardiaques).
A.2. Modèles plus complexes :
A.2.1. Elimination à schéma dose dépendant :
Certains médicaments ont un procédé d'élimination qui devient saturé à partir d'une certaine concentration plasmatique
seuil. Si une nouvelle administration de médicament intervient alors que ce seuil est déjà atteint, la concentration
plasmatique s'élèvera anormalement vu que la quantité nouvelle de médicament ne pourra pas être éliminée.
27
En pratique clinique cela se traduira par le fait que la concentration plasmatique va augmenter, à partir d'un certain point,
d'une façon disproportionnée avec la posologie. C'est le cas de la phénytoïne (antiépileptique), dont la concentration
plasmatique va augmenter graduellement avec la dose jusqu'à un certain point, où cette concentration augmentera
brutalement, avec apparition d'une toxicité après une petite augmentation de la dose. Une cinétique dose-dépendante
rendra donc malaisée l'utilisation du médicament.
En clinique, il faudra toujours rejeter, entre deux médicaments à action thérapeutique comparable, celui qui présente une
cinétique dose-dépendante.
A.2.2. Cinétique d'ordre zéro :
Pour certaines substances, l'élimination ne représentera pas une proportion mais une quantité constante dans le temps.
Cette quantité restera la même quelle que soit la quantité présente dans l'organisme. Un exemple est représenté par
l'alcool, qui est éliminé chez un individu normal à la vitesse constante de 10 à 20 ml par heure, quelle que soit la quantité
absorbée (le principe de l'alcootest).
1.2.3. Il faut savoir qu'en réalité la plupart des médicaments ont des cinétiques qui ne peuvent être expliquées que par des
modèles à plusieurs compartiments, entrant en équilibre l'un avec l'autre. Le traitement mathématique de ces types de
modèles est plus complexe (il ne sera pas exposé).
B. Les interactions pharmacocinétiques :
Elles sont la conséquence de l’action d’un médicament qui va modifier la pharmacocinétique d’un autre. Elles peuvent
toucher n’importe quelle étape de la pharmacocinétique du médicament : Absorption, distribution, métabolisme,
excrétion.
- Le pH gastrique, donc le degré d'ionisation d'une substance et par conséquent la facilité avec laquelle un
médicament passera les diverses barrières digestives peut être changé par un premier médicament. Par exemple
les antiacides (antiulcéreux) vont élever le pH de l'estomac, et donc retarder l‘absorption de l'aspirine qui sera plus
ionisée dans un milieu devenu moins acide.
- La motricité gastrique peut être modifiée par une première substance qui changera donc la vitesse de délivrance
au duodénum, et par conséquent la vitesse de l’absorption systématique. Par exemple l'atropine retarde « la
vidange » gastrique (l'atropine est un parasympatholytique, souvent utilisée comme « spasmolytique » qui ralentira le
transit digestif).
- La motricité intestinale peut être ralentie par les antidiarrhéiques.
- Deux substances peuvent entrer en compétition pour la liaison aux protéines plasmatiques : un médicament va
chasser un premier médicament de sa liaison aux protéines entraînant une augmentation de la concentration
plasmatique de la forme libre de ces derniers. Par exemple l'oxyphenbutazone (utilisé comme antiinflammatoire) va
déplacer la coumarine (anticoagulant) de ces liaisons aux protéines plasmatiques entrainant une augmentation
brutale de la concentration de coumarine dans le plasma avec apparition d'hémorragies diffuses qui peuvent être
graves si la dose n'est pas adaptée.
- Deux substances peuvent entrer en compétition pour la sécrétion tubulaire rénale si elles empruntent le même
système de sécrétion. Par exemple le probénécide (qui a été employé pour le traitement de la goutte) entre en
compétition avec la sécrétion tubulaire rénale de la pénicilline retardant l'élimination de celle-ci.
- La modification du pH urinaire par une substance peut modifier l'élimination urinaire d'une autre substance, et
donc sa vitesse d'élimination en cas d’intoxication par les barbituriques qui sont des substances acides il faudra
alcaliniser les urines. Par exemple avec du bicarbonate de sodium), de cette façon les barbituriques se trouvant dans
le tubule rénal seront fortement ionisés et ne seront pas réabsorbés passivement par le tubule rénal augmentant ainsi
leur sécrétion.
- En plus des associations médicamenteuses déjà vues dans le chapitre de pharmacocinétique : biotransformation.
28
PHARMACODYNAMIE
A. Le récepteur :
Un médicament introduit dans un système biologique produit des effets (ou réponses) qui sont le résultat d’interactions
physicochimiques entre le produit et les molécules fonctionnelles de l’organisme vivant.
Ces éléments fonctionnels avec lesquels les médicaments réagissent sont des macromolécules qui existent dans les tissus
et à qui l’on a donné le nom de récepteurs.
B. Interaction entre un médicament (M) et un récepteur (R) :
𝑀 + 𝑅 ⇆ 𝑀𝑅 → 𝐸𝑓𝑓𝑒𝑡 𝑝ℎ𝑎𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜𝑙𝑜𝑔𝑖𝑞𝑢𝑒
La première réaction souligne la capacité du médicament M à se lier au récepteur R par des liaisons chimiques, c’est «
l’affinité ». La seconde montre que le produit de cette liaison par affinité du médicament au récepteur, conduit à un effet
pharmacologique qui se définit par « l’efficacité ».
C. Les liaisons chimiques dans l’interaction spécifique médicament-récepteur (MR) :
C.1. Liaison de covalence :
La covalence est la mise en commun d’un doublet d’électrons, chaque atome en donnant un. C’est une liaison stable,
voire irréversible, à moins d’une intervention d’un catalyseur (ex. une enzyme). Exemple pharmacologique : le busulfan qui
est un inhibiteur de la duplication de l’ADN. Il relie entre elles deux molécules de guanine des chaines d’ADN.
C.2. Liaison de coordination :
C’est une liaison faible où les deux électrons du doublet proviennent d’un atome donneur (N, S, O) et vont compléter la
structure d’un atome receveur. (H+, Ca++ …). Exemple pharmacologique : la chélation qui aboutit à la formation de structures
cycliques (ex. EDTA).
C.3. Liaison ionique :
C’est une liaison faible résultant de l’attraction électrostatique entre deux ions de charge opposée. (Exemple : Na+ + Cl-
⟶ NaCl).
C.4. Liaison hydrogène :
C’est la faculté que peut posséder un proton pour accepter une paire d’électrons venant de 2 donneurs comme l’oxygène
ou l’azote et de former ainsi un pont de liaison faible entre eux.
C.5. Forces de Van der Waales :
Les forces de Van der WAALS assurent une liaison très faible, telle que celle existant entre deux atomes semblables. Les
forces attractives sont produites par de légères distorsions induites par les nuages électroniques entourant chaque noyau,
et portant les deux atomes vers une liaison.
D. La relation structure – activité et description de la surface du récepteur :
D.1. Méthodes d’études des récepteurs :
D.1.1. La méthode directe :
Elle consiste à isoler les R et les identifier. Elle est basée sur des études biochimiques et physicochimiques (fluorescence,
résonance électronique, techniques spectrométriques ultracentrifugation analytique donnent la forme, la taille et la
densité des récepteurs).
D.1.2. La méthode indirecte :
Elle donne des renseignements sur le R à partir des effets obtenus par l’application du médicament. C’est cette dernière
méthode que nous allons étudier à propos de l’acétylcholine (Ach)
29
D.2. Exemple d’étude du récepteur de l’acétyle choline :
D.2.1. Généralités :
L’Acétyle choline est un neurotransmetteur libéré par les fibres nerveuses cholinergiques dans plusieurs parties du corps.
Elle agit sur des récepteurs retrouvés au niveau des muscles lisses, des plaques neuromusculaires, des cellules
glandulaires sécrétrices, des cellules des ganglions du SNA, de certaines cellules du SNC.
D.2.2. Formule de l’Acétyle Choline :
- Un ammonium quaternaire chargé positivement.

- Une chaîne à 2 C.
- Une fonction ester.
- Un groupe Carboxyle.
D.2.3. Test de l’Ach sur le cœur :
Le cœur bat spontanément lorsqu’il y est suspendu dans un bain d’eau de mer (solution physiologique).
- Nous pouvons enregistrer la différence et l’amplitude des contractions.
- L’Ach est ajoutée progressivement au bain, on commence par de faibles concentrations d’Ach puis on augmente
de manière continue les concentrations jusqu’à obtention d’une réponse.
- L’action caractéristique de l’Ach sur le cœur de moule se traduit par une diminution de l’amplitude des
contractions enregistrées.
L’enregistrement sur Kymographe des contractions montre une diminution de celles-ci lors de l’addition de l’Ach au bain,
et une reprise des contractions après le rinçage de l’Ach avec une solution physiologique.
D.2.3. L’importance des radicaux de l’Ach :
À partir de la réponse de base à l’Ach obtenue par l’expérience ci-dessus,

nous allons apporter certaines modifications à la molécule d’Ach pour
tester l’importance de chaque radical.
- L’effet compet de l’Ach nécessite la présence obligatoire d’une
structure ester.
- Le groupe Carboxyle seul joue aussi un effet significatif dans
l’action de l’Ach.
D.2.4. Configuration de surface du récepteur de l’Ach :
Après modifications de la structure de la molécule d’acétyle choline, et comparaison de ces changements avec la baisse
de la puissance de la réponse obtenue, on tire des conclusions sur la configuration de surface du récepteur de l’acétyle
choline.
- La présence d’un groupe cationique à une partie de la molécule d’Ach, indique la présence d’un groupe anionique
complémentaire à la surface du récepteur.
- Les changements opérés dans le groupe méthyl de l’ammonium quaternaire donc la partie
cationique indique que le site anionique dans le récepteur est dans une cavité qui s’accommode
30
avec 2 groupes méthyl. Les 2 groupes méthyl aident à stabiliser le complexe Ach-Récepteur grâce à
des forces de Van der WAALS.
- Une surface plane qui augmente l’effet attractif des forces de Van der WAALS et stabilise la
liaison Ach-Récepteur.
- L’oxygène du groupe carboxyle, grâce à une liaison du type hydrogène, accroît la stabilité du
complexe Ach-Récepteur.
E. La relation dose-réponse (log dose-réponse ou L.D.R) : les conséquences des interactions entre les médicaments
et les récepteurs :
La relation qui existe entre la dose ou concentration d’un médicament et la réponse biologique obtenue après l’action de
celui-ci, prend la forme d’une courbe sigmoïde qui approche la réponse 0 % à faibles doses, puis la réponse maximale, les
100 % à hautes doses.
E.1. Exemples :
E.1.1. Exemple un :
Différentes concentrations d’histamine ont été ajoutées à un bain physiologique. Un iléon de cobaye a été suspendu
dans ce bain, et l’on a mesuré l’amplitude de ses contractions (réponses) en millimètres.
E.1.2. Exemple deux :
Les résultats d’une expérience faite avec l’Ach et l’Arécoline (Ar) sur l’iléon de cobaye ont montré de ce qui suit,
- L’Ach possède une plus grande affinité parce qu’il agit à plus faibles concentrations que l’Ar.
- L’Ar par contre, possède une activité intrinsèque ou efficacité plus importante, puisque sa réponse est plus
importante que l’Ach.
• L’affinité : la tendance du médicament à former un complexe stable avec le récepteur.

• L’efficacité : reflète l’activité biologique de ce complexe médicament récepteur.
31
E.1.3. Exemple trois :
Deux médicaments qui possèdent le même mode d’action sur un récepteur auront deux courbes LDR parallèles. De ce
fait, il est naturel de conclure un mode d’action différent dans le cas de deux courbes non parallèles.
E.1.4. Exemple quatre :
Les courbes I et II sont des courbes LDR de deux produits A et B ayant la même Dose Efficace 50.
Définition La Dose Efficace 50 (DE 50) :
C’est la dose (ou concentration) du médicament capable de produire une réponse égale à la moitié de l’effet maximal
obtenu chez l’animal.
Si au lieu de l’activité nous considérons les décès des animaux de l’expérience, on a ce qu’on appelle La Dose Létale 50.
Définition de La Dose Létale 50 :
C’est la dose (ou concentration) du médicament capable de tuer la moitié des animaux au cours d’une expérience.
E.2. Les variations biologiques et la marge thérapeutique :
E.2.1. Notion de variabilité de la réponse aux médicaments :
Dans une population donnée, la même dose de médicament ne produit pas le même effet. Il existe des variations
interindividuelles dans les réponses induites par les médicaments
E.2.2. La marge thérapeutique :
C’est l’intervalle qui existe entre LDR de l’effet pharmacologique et LDR de l’effet létal (ou toxique).
32
E.2.3. L’index thérapeutique :
C’est le rapport entre la dose létale 50 et la dose efficace 50.

𝐷𝐿 50
𝐼𝑇 =
𝐷𝐸 50
E.3. Antagonismes et synergismes :
Quand deux médicaments interagissent, ils peuvent soit « s’entraider » en sommant leurs effets, c’est ce qu’on appelle
« le synergisme », soit « s’opposer » à l’effet l’un de l’autre, ceci prend le nom d’ « antagonisme ».
E.3.1. Antagonismes :
L’interprétation des courbes LDR obtenus (lors d’expériences in vitro) à l’aide des notions d’affinité et d’activité
intrinsèque, conduit à distinguer les antagonistes compétitifs des antagonistes non compétitifs.
Antagonisme compétitif :
On va étudier l’activité intrinsèque associée des médicaments A et B. Pour ce

faire, on introduira le médicament A à des concentrations croissantes ce qui
entraine une diminution apparente de l’affinité du médicament B pour son
récepteur. (La courbe ci-contre).
Interprétation de la courbe :
Le médicament B se fixe à un récepteur R pour donner un effet

pharmacologique. La substance A se fixe au même récepteur R et elle est capable de déplacer B par la loi d'action des
masses. Il en résulte une compétition entre les médicaments A et B qui ont tous les deux une affinité pour le même
récepteur.
Le complexe R.A, qui par manque d'activité intrinsèque (AI=0) n'entraîne aucun effet, produit au contraire une
occupation des récepteurs disponibles. Ceci a pour conséquence une diminution des possibilités de liaison des
médicaments B aux récepteurs restants.
La conséquence de cet antagonisme compétitif pour le même récepteur, entraîne un déplacement de la courbe de
l'agoniste B vers la droite lorsque la concentration de l'antagoniste A augmente. L’on notera que l’effet maximum ne
change pas.
Antagonisme non compétitif :
On va étudier l’activité intrinsèque associée des médicaments C et D de la

même manière. L’on remarquera :
- Que les courbes ne sont plus parallèles (La courbe LDR de l’agoniste
C diverge lorsque la concentration de l’antagoniste D augmente)
- Que l’ajout du médicament antagoniste D a entrainé une
diminution de l’activité intrinsèque de l’agoniste C (La pente de la
courbe LDR de C diminue entraînant une diminution de l’effet
maximal).
Interprétation de la courbe :
Dans ce cas le médicament C se fixe à un récepteur (R) pour donner un effet pharmacologique ou activité intrinsèque. Le
médicament D se lie à un autre récepteur (r). Le complexe rD entraîne une inhibition de l'effet pharmacologique produit
par le complexe RC, donc de l'activité intrinsèque de C.
33
E.3.2. Synergismes :
Potentialisation :
Encore une fois, on étudiera l’activité intrinsèque associée de deux médicaments E

et F.
Le médicament E se fixe à un récepteur (R) pour donner un effet pharmacologique

ou activité intrinsèque. Le médicament F se lie à un autre récepteur (r).
Le complexe rF « potentialise » l'effet pharmacologique produit par le complexe

RE, donc augmente l'activité intrinsèque de E.
Effets additifs :
C’est le cas où l’occupation de 2 récepteurs différents par 2 substances différentes produit le même effet.
F. Utilité pratique des principes de pharmacodynamie :
L'administration de deux médicaments en même temps à un même malade peut avoir des effets inattendus. Il arrive
qu'un médicament possède une plus grande affinité pour le récepteur que l'autre médicament, et de ce fait antogonise un
effet.
- L'atropine et la D-tubocurarine agissent par liaison réversible avec les récepteurs cholinergiques, et empêchent
l'action du neurotransmetteur physiologique (l'acétylcholine).
- La Nalorphine est un antagoniste de la Morphine (analgésique narcotique).
- L'Isoprenaline et le Propranolol sont compétitifs pour les récepteurs adrénergiques béta.
- La Guanéthidine (administration chronique) augmente la réponse à l'adrénaline (Modification de la sensibilité
des récepteurs).
Il va sans dire que la connaissance des mécanismes d'action des médicaments, permet d'éviter certaines interactions
pharmacodynamiques, qui demeurent redoutables en thérapeutique.
G. Schéma d’une interaction pharmacodynamique :
Dans l’exemple de l’interaction Acétylcholine – Récepteur, l’Ach entraine une contraction musculaire. La D-tubocurarine
peut entrainer une paralysie musculaire par antagonisme avec l’Ach (l’empêche de se lier au R neuromusculaire). La
paralysie induite par la D-tubocurarine peut-être arrêtée par la Néostigmine qui inhibe l’acétylcholinestérase (donc la
34
voie de dégradation de l'Acétylcholine) entraînant ainsi une augmentation de la concentration d’acétylcholine au niveau
des récepteurs grâce au maintien de la voie de synthèse, au même temps l'arrêt de la dégradation de l'acétylcholine
entraîne une accumulation de celle-ci, et l’excès d’Ach lève la paralysie par occupation des récepteurs.
35
II ERTIPAHC
Pharmacologie
du système
nerveux
autonome
Présentation du système nerveux

autonome
Les sympathomimétiques
Les sympatholytiques
Les myorelaxants
LE SYSTEME NERVEUX AUTONOME
Les voies efférentes sont la subdivision du système nerveux périphérique grâce auxquelles le SNC contrôle les effecteurs,
notamment les muscles et les glandes qui exécutent les actions voulues.
Les muscles squelettiques sont innervés par le système nerveux somatique qui est la subdivision des voies efférentes
soumises au contrôle de la volonté.
Le muscle cardiaque, les muscles lisses, la plupart des glandes exocrines et certaines glandes endocrines sont innervés
par le système nerveux autonome qui est la subdivision des voies nerveuses efférentes qui n'est pas soumise au contrôle
volontaire.
37
On entend donc par système nerveux autonome (SNA), un ensemble de mécanismes nerveux et humoraux intervenant
dans la régulation des fonctions autonomes, automatiques ou végétatives.
Au niveau du SNA, le signal électrique qui transmet l’influx nerveux à travers les neurones est transformé en transmission
chimique, grâce à la libération d'un neurotransmetteur à la partie distale au niveau de la synapse. Le transmetteur
chimique traverse l'espace synaptique par diffusion, et active (ou bien Inhibe) la cellule nerveuse de la partie
postsynaptique et plus spécialement le récepteur postsynaptique.
La compréhension des effets des médicaments du SNA, nécessite des explications sur les aspects anatomiques,
physiologiques et biochimiques de ce système.
A. Anatomie du SNA :
Le SNA est constitué de deux parties : les systèmes sympathique et parasympathique qui prennent leur origine dans les
noyaux du SNC, et donnent naissance à des fibres préganglionnaires qui quittent ensuite l'encéphale ou la moelle
épinière.
Les fibres préganglionnaires du :
- Système sympathique naissent à la partie thoraco-lombaire de la moelle épinière (T1- L2).

- Système parasympathique naissent aux parties crâniale et sacrée de la moelle épinière (les nerfs III, VII, IX, X et
S2, S3, S4).
B. Les neurotransmetteurs du SNA :
La presque totalité des fibres afférentes du système nerveux central sont cholinergiques.
B.1. Au niveau ganglionnaire :
C’est l'acétylcholine (Ach) qui est le neurotransmetteur pour les deux ganglions sympathique et parasympathique.
B.2. Au niveau post ganglionnaire :
- L’acétylcholine (Ach) pour les fibres parasympathiques.

- L’adrénaline et la noradrénaline pour les fibres sympathiques. Mais il semblerait que la dopamine soit
également libérée par quelques fibres sympathiques périphériques.
Les cellules glandulaires médullo-surrénales qui ont une origine embryologique semblable aux neurones
sympathiques postganglionnaires libèrent un mélange d'adrénaline et de noradrénaline.
38
La différence entre les systèmes sympathique et parasympathique réside aussi dans leur distribution et dans leur
proximité par rapport aux organes.
La plupart des fibres préganglionnaires sympathiques sont courtes, leurs synapses avec les neurones postganglionnaires
sont situées dans les ganglions rachidiens qui forment la chaîne des ganglions sympathiques située de chaque côté de la
colonne vertébrale. Les fibres postganglionnaires sont donc longues et vont du ganglion rachidien aux organes
effecteurs.
Les neurones préganglionnaires du système parasympathique sont longs par comparaison à celles du système
sympathique, en effet elles vont jusqu’à l’organe effecteur auprès duquel ou dans lequel se trouvent les ganglions
parasympathiques d’où partent les neurones postsynaptiques courts qui innervent l’organe effecteur.
Le rapport entre les nombres de fibres ganglionnaires et fibres post ganglionnaires est un indicateur de l'intensité des
décharges et donc des effets. Il est égal à :
- 1/20 pour le système sympathique (donc décharge massive et diffuse). Le système sympathique prépare
l'organisme agressé à une réponse massive dite au 'combat ou à la fuite (fight or flight).
- 1/1 pour le système parasympathique (donc décharge limitée, faible). Le système parasympathique à une
réponse discrète localisée, c'est-à-dire une fonction de conservation ou de restauration d'énergie.
39
C. Biochimie des neurotransmetteurs :
C.1. L’acétylcholine – Biosynthèse et libération :
La partie terminale des neurones cholinergiques contient des vésicules remplies d'acétylcholine avec, en degré beaucoup
moindre, certains peptides agissant en co-transmetteurs.
La quasi-totalité de l'acétylcholine (Ach) est synthétisée dans le cytoplasme à partir de la choline et l’acétyle CoA grâce à
l'action catalytique de l'enzyme acétyle transférase.
- L’acétyle CoA est synthétisé dans les mitochondries qui sont présentes en nombre important dans la partie
terminale du nerf.
- La choline est amenée de l'espace extracellulaire vers la cellule nerveuse par un mécanisme de transport
transmembranaire (un cotransport avec le sodium).
- A l'étape cellulaire la choline est acétylée grâce à l'acétyle CoA et rencontre l'acétyltransférase et forme
l'acétylcholine (Act).
- L'Ach est stockée dans des vésicules en même temps que l’ATP et le protéoglycane (PG). Son stockage se fait
sous forme de vésicules réunissant chacune un « package » de 1000 à 50.000 molécules par quantum.
Ce processus de synthèse de l'Ach permet un renouvellement au fur et à mesure des libérations du neurotransmetteur.
Il faut savoir que quelques instants après la libération d'Ach, intervient une
enzyme l'acétylcholinestérase (AchE) qui scinde l'Ach en choline et acétate et
termine ainsi l'action du neurotransmetteur (cette réaction permet au neurone
cholinergique de revenir à son état de repos après l'activation).
L'acétylcholinestérase se trouve aussi, dans d'autres cellules et tissus (globules
rouges, plasma, foie ...).
40
- La libération de l'Ach a lieu à l'arrivée du potentiel d'action venant de l'axone et atteignant les fibres terminales
ainsi que l'action de l'ion sodium (du cotransport choline – sodium) avec l'ouverture de canaux de calcium.
- Il y a une entrée intracellulaire de calcium dont la concentration grandissante déstabilise les vésicules de
stockage de l'Ach.
- Cette dernière action aboutit à une fusion des membranes vésiculaires avec la membrane terminale.
- Conduisant ainsi à une exocytose et à l'expulsion de centaines de milliers de molécules d'Ach avec de l’ATP, PG
dans l'espace synaptique.
- L'Ach libérée dans l'espace synaptique se lie au récepteur postsynaptique (cholinocepteur) pour entraîner ses
effets.
41
C.2. Les catécholamines :
La partie terminale des neurones adrénergiques contient des vésicules remplies de Noradrénaline.
C.2.1. Biosynthèse :
- La tyrosine est introduite dans le nerf par un

cotransport avec le sodium.
- Elle est ensuite hydroxylée en DOPA puis
décarboxylée en Dopamine (DA) au niveau du
cytoplasme.
- La dopamine est stockée dans une vésicule par un
mécanisme de transport (qui accomplit la même tâche
pour le stockage de la noradrénaline (NE) et d'autres
amines biogénèses).
- La dopamine est convertie par la dopamine-bêta-
hydroxylase en présence d'ATP en Noradrénaline.
- Il y aura par la suite libération de noradrénaline (NE)
sous l'effet du potentiel d’action, de l‘entrée du
sodium, et le déplacement du calcium.
- La Noradrénaline libérée atteint les récepteurs
postsynaptiques et provoque la réaction adrénergique.
- Un phénomène de reprise (uptake I) de la noradrénaline, permet à cette dernière d'être récupérée par le nerf
pour être de nouveau emmagasinée (stockage) ou métabolisée par la MAO mitochondriale.
- Un autre phénomène de reprise (uptake Il) en dehors de la cellule nerveuse va métaboliser la noradrénaline en
faisant intervenir la COMT.
42
C.2.2. Catabolisme :
Les catécholamines sont rapidement inactivées par métabolisation par les enzymes catéchol-oxyméthyl transférase
(COMT) et la monoamine oxydase (MAO), ainsi que par recapture neuronale et extraneuronale comme expliquée ci-
dessus. Leurs effets physiologiques sont donc fugaces.
Action de la COMT
La COMT, essentiellement extraneuronale, catalyse la méthylation d’un des deux atomes d’oxygène du noyau catéchol.
Dans les milieux biologiques, la méthylation s’effectue préférentiellement en position 3 ou méta.
Les produits obtenus à partir des catécholamines sous l’influence de la COMT sont :
• La méthoxy-tyramine (MT) qui provient de la dopamine
• La normétanéphrine qui provient de la noradrénaline.
• La métanéphrine qui provient de l’adrénaline.
Les inhibiteurs de la COMT prolongent et renforcent les effets des catécholamines.
Action de la MAO
La MAO désigne un groupe d’enzymes présentes à l’intérieur des neurones (mais également présentes dans le plasma
sanguin) qui catalyse la désamination oxydative des monoamines : adrénaline, noradrénaline, dopamine.
Les produits obtenus à partir des catécholamines sous l’influence de la MAO sont :
• L’acide dihydroxyphényl acétique (DOPAC) qui provient de la dopamine.
• L’acide dihydroxy-mandélique qui provient de la noradrénaline et de l’adrénaline.
Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) inhibent cette réaction et sous leur influence, la teneur des tissus en
monoamines s’élève (en particulier en Tyramine et Octapamine). Les principaux inhibiteurs de la MAO sont utilisés
comme antiparkinsoniens et comme antidépresseurs.
Action combinée de ces deux processus enzymatiques
La méthylation, précédant la désamination ou inversement, conduit à :
• L’acide homovanillique (HVA).
• Méthoxy-hydroxy-phényl-glycol (MHPG).
• L’acide vanylmandélique (VMA).
Le rouge est pour la COMT, le vert pour la MAO.
43
D. Localisation des différents récepteurs :
M1 - SNC.
parasympathique
Cholinergiques
Muscariniques - Myocarde.
Récepteurs
M2
Système
- Muscles lisses.
- Ganglions autonomes.
Nicotiniques - Plaque neuromusculaire.
- Moelle épinière.
α1 - Muscles lisses
- Fibres terminales présynaptiques.
Adrénergiques
Alpha - Plaquettes.
Récepteurs
α2
- Lipocytes.
- Muscles lisses.
Système sympathique
- Effecteurs postsynaptiques (cœur,

β1
cerveau, Lipocytes).
Beta
- Effecteurs postsynaptiques du muscle
β2
lisse surtout.
Dopaminergiques
Récepteurs
- Cerveau
- Muscles lisses vasculaires splanchnique
- Cœur
- Système gastro-intestinal.
44
E. Effets du SNA sur certains organes et systèmes :
Effets
Organes Sympathiques Parasympathiques
Récepteur Action Récepteur Action
Muscle
Œil – Iris
Contraction Contraction
sphinctérien de α M
(Mydriase) (Myosis)
l’iris
Muscle ciliaire Contraction1
Ralentissement de la
Nœud sino-
α1 Accélération M vitesse de conduction,
auriculaire
Cœur et vaisseaux
BAV
↓ de la Fréquence
Nœud sinusal
cardiaque, arrêt vagal
Contractilité β1 ↑ M ↓
Vaisseaux Relâchement
α Contraction M
périphériques (Vasodilatation)
Vaisseaux β2 Relaxation
musculaires α Contraction
Muscle Contraction
β2 Relâchement M
bronchique (Bronchoconstriction)
Paroi α2 β2 Relâchement Contraction (motricité)

digestif
Tube
Sphincters α1 Contraction M Relâchement

Sécrétions ↑
Paroi
β2 Relâchement Contraction
Vésicale M
Urinaire
Sphincter α1 Contraction Relâchement

Génito-
β2 Relâchement
Utérus
α Contraction
Pénis et voies
α Ejaculation M Erection
séminales
Glandes cutanées Stimulation et

Glandes
(Thermo- augmentation de
régulation) l’activité
Stimulation de la
Bronchiques M
sécrétion
- Gluconéogenèse
Foie α β2
Métabolique
- Glycogénolyse
Fonction
Libération de la
Rein β1
rénine
Graisses α2 β1 Lipolyse
1
Pour la vision de près.
45
F. Actions pharmacologiques sur le système nerveux autonome :
Type Agent Lieu (Récepteur) Type du R Action

Noradrénaline Contraction
Alpha
Phentolamine Bloque l’activation
Récepteur adrénergique Active
Isoprotérénol Beta
l’adénylcyclase
Activation
Propranolol Beta Bloque l’activation
et blocage des
Récepteur cholinergique
récepteurs
Tubocurarine de la plaque Nicotinique
neuromusculaire Bloque l’activation
Récepteur
Atropine Muscarinique
parasympathique
Sachez que toutes ces molécules seront revues dans les prochains cours donc inutile d’apprendre ce tableau dès maintenant.
46
LES SYMPATHOMIMETIQUES
Le système nerveux sympathique est un régulateur des activités d'organes comme le cœur et la circulation périphérique,
particulièrement en état de stress. L’activation du système sympathique aboutit à la libération de la noradrénaline à
partir des fibres terminales de ce système. La noradrénaline est responsable à son tour de l'activation des récepteurs
adrénergiques postsynaptiques.
De la même façon, sous l’effet d'un stress, la médullo-surrénale libère l'adrénaline qui est transportée par voie sanguine
jusqu'aux cellules des tissus contenant des récepteurs adrénergiques.
Les médicaments qui miment les effets de la noradrénaline et de l’adrénaline sont appelés sympathomimétiques.
Certains de ces sympathomimétiques agissent directement sur les récepteurs adrénergiques (agonistes directs), d’autres
agissent indirectement, par la libération de catécholamines endogènes (agonistes indirects).
Dans ce cours quelques données sur la pharmacologie des sympathomimétiques (notamment : les récepteurs et
substances sympathomimétiques) seront présentées avant de pouvoir aborder leur pharmacologie clinique.
A. Types des récepteurs sympathomimétiques :
Ahlquist découvrit en 1948, deux types de récepteurs adrénergiques les récepteurs bêta et alpha.
A.1. Récepteurs adrénergiques Bêta :
Plus tard on découvrit qu'il y a deux types de récepteurs bêta que l'on désigna par bêta 1 et bêta 2. Les Bêta 1 et 2 sont
distingués selon leur affinité à l'adrénaline et la noradrénaline :
A.1.1. Les récepteurs bêta 1 :
Principalement cardiaques ; ont une affinité égale à l'adrénaline et la noradrénaline
A.1.2. Les récepteurs bêta 2 :
Principalement bronchiques, utérins, et au niveau des vaisseaux) ont plutôt, une plus grande affinité pour l’adrénaline
que pour la noradrénaline.
A.2. Récepteurs adrénergiques Alpha :
Par la suite, parmi les récepteurs alpha, on distingua les récepteurs alpha 1 et alpha 2. Alpha 1 étant majoritairement
post-synaptiques et alpha 2 pré-synaptiques.
Cette distinction a été accomplie à la base des affinités des récepteurs alpha aux médicaments alpha-bloquants, comme
la prazocine (Alpha 1 possède une plus grande affinité pour la prazocine).
A.3. Récepteurs dopaminergiques :
En ce qui concerne la dopamine, celle-ci réagit avec des récepteurs spécifiques dopaminergiques. Ces récepteurs qui se
différencient des récepteurs alpha et bêta, sont nombreux dans le cerveau et les vaisseaux splanchniques et rénaux. Ils
sont distingués en deux types de récepteurs dopaminergiques D1 et D2 à la base des effets agonistes et antagonistes de
certains agents pharmaceutiques.
Sélectivité des médicaments pour certains types de

récepteurs : Agonistes Sélectivité
Phényléphrine – Méthoxamine Alpha 1
On entend par sélectivité, une propension pour certaines Adrénaline – Noradrénaline Alpha 1 et 2
substances d'activer un type de récepteurs donnés, à une Clonidine – Méthyl Dopa Alpha 2
concentration assez basse par rapport à celle normalement Noradrénaline - Dobutamine Bêta 1
employée pour entraîner des effets dans le même groupe de Isoprénaline – Adrénaline Bêta 1 et 2
récepteurs. Salbutamol – Terbutaline Bêta 2
47
B. Substances sympathomimétiques :
B.1. Catécholamines :
B.1.1.
L’on distingue :
- L’adrénaline.
- La noradrénaline.
- L'isoprénaline.
- La dopamine.
- La dobutamine.
Récepteurs Alpha Bêta Dopaminergiques

Alpha 1 Alpha 2 Bêta 1 Bêta 2
L’adrénaline + + + +
La noradrénaline + + + (Peu d’effet)
L'isoprénaline + +
La dopamine +
La dobutamine +
La dopamine est un neurotransmetteur central qui est aussi un précurseur métabolique de l'adrénaline et la noradrénaline
𝐷𝑜𝑝𝑎𝑚𝑖𝑛𝑒 → 𝑁𝑜𝑟𝑎𝑑𝑟é𝑛𝑎𝑙𝑖𝑛𝑒 → 𝐴𝑑𝑟é𝑛𝑎𝑙𝑖𝑛𝑒.
B.1.2. Tableau récapitulatif des effets des catécholamines :
Adrénaline Noradrénaline Isoprénaline Dopamine Dobutamine

Force de contraction ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
Cœur Débit cardiaque ↑ ↓ Ou effet nul ↑ ↑ ↑
Fréquence cardiaque ↑ ↓ ↑ ↑ Ou effet nul ↑ Ou effet nul
Résistances
vasculaire ↓ ↑ ↓ ↓ ↓
(Vasoconstriction)
Systolique ↑ ↑ ↑ Ou effet nul ↑ ↑

PA
Diastolique ↓ ↑ ↓ ↑ Ou effet nul ↑ Ou effet nul
Muscles lisses non

↓ ↓ ↓
vasculaires
Fréquence
↑ ↑
Resp respiratoire
Capacité vitale ↑ ↑
Glycogénolyse ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
Méta
Lipolyse ↑ ↑ ↑ ↑ ↑
Réponse imprévisible ou non décrite
48
B.2. Non catécholamines :
La plupart des sympathomimétiques non catécholamines n'agissent pas directement sur les récepteurs adrénergiques,
mais présentent un mode d'action indirect par la libération de la noradrénaline de ses vésicules de stockage dans la fibre
nerveuse terminale adrénergique provoquant ainsi, sa disponibilité pour réagir avec les récepteurs adrénergiques et par
là, un effet sympathomimétique.
La distinction pratique entre les sympathomimétiques directs et indirects, se fait expérimentalement par :
- La comparaison des courbes doses-réponses de médicaments sur des organes sélectionnés.

- Et après traitement à la réserpine.
Les sympathomimétiques directs agissent sur la fibre musculaire lisse (entre autres) et conservent leur action sur l’animal
réserpiné.
Les sympathomimétiques indirects agissent par la libération du neuromédiateur, la noradrénaline, à la terminaison

périphérique et perdent leurs propriétés sur l’animal réserpiné, en effet la réserpine provoque « une déplétion » d'amines
sympathomimétiques naturels (la NE dans ce cas) à partir de leur site de stockage (les vésicules). Cette classe est
représentée par l’éphédrine.
Comparativement aux catécholamines, les agents dits non-catécholamines sont efficaces lorsqu'ils sont administrés par
voie orale. Cette activité orale peut être mise au compte d’une résistance au premier passage hépatique de ces
médicaments et elle est aussi en rapport avec le fait que l'on est obligé d'utiliser de grandes doses pour avoir des effets.
B.2.1. L’amphétamine :
Elle possède des actions stimulantes du SNC (agoniste dopaminergique) qui sont responsables en grande partie de son
mauvais usage (dopage lors de compétitions sportives).
Les effets centraux sont marqués par :
- Une élévation de l'humeur.

- Un esprit alerte.
- Une diminution de l'appétit.
Les effets périphériques sont d'ordre alpha et bêta, grâce à une libération de catécholamines (elle est donc à activité
indirecte).
Elle présente le phénomène de tachyphylaxie : son action est rapide, mais de courte durée obligeant à un
renouvellement des prises, de plus en plus rapprochées dans le temps et en quantités de plus en plus importantes.
B.2.2. La phényléphrine :
Elle agit par une stimulation directe du récepteur Alpha (c’est un agoniste adrénergique alpha 1).
De ses effets, l’on citera :
- Un effet vasoconstricteur qui est moins intense mais plus prolongé que celui de la noradrénaline.
- Un effet cardiaque inotrope positif.
- Un effet mydriatique efficace.
- L’élévation de la pression artérielle.
- La décongestion ORL.
Elle est utilisée dans les collapsus cardiaques en IM ou en perfusion lente IV et en collyre dans le glaucome ou les
examens ophtalmiques.
Étant donné que la phényléphrine n'est pas un dérivé catéchol, elle n'est pas inactivée par la COMT, ce qui explique sa
longue durée d'action.
49
B.2.3. Éphédrine :
Elle a été introduite en médecine comme le premier sympathomimétique actif par voie orale.
L’éphédrine reproduit tous les effets de la noradrénaline, mais son action est 100 fois moins intense, mais très prolongée
(comme elle aussi n'est pas un dérivé catéchol, chose qui lui permet d'avoir une longue durée d'action).
Elle agit comme les autres sympathicomimétiques indirects par libération de catécholamines à partir des sites de
stockage mais possède en plus une action directe sur les récepteurs adrénergiques alpha et bêta.
Parmi ses effets :
- Elle est chronotrope et inotrope positive sur le cœur.

- Elle est vasoconstrictrice.
Son effet cardiaque est plus marqué que son effet vasculaire.
Elle présente le phénomène de tachyphylaxie, c’est-à-dire que son effet s’épuise par répétition des doses dans un délai
rapproché.
Cependant, une partie de l’éphédrine administrée traverse la barrière hémato-encéphalique et arrive au SNC, provoquant
une stimulation centrale dite « amphetaminlike ». D’où le fait qu’actuellement, on assiste à une limitation de l'utilisation
de l'éphédrine à la simple décongestion nasale, quand celle-ci s'avère indispensable.
B.3. Sympathomimétiques sélectifs :
B.3.1. Les agonistes alpha 2 sélectifs :
Ils sont utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle.
Nous citerons : Clonidine et Méthyldopa qui seront toutefois envisagées dans le chapitre des anti-hypertenseurs.
B.3.2. Les agonistes bêta 2 sélectifs :
Salbutamol
Le salbutamol est un stimulant β2 vasodilatateur, bronchodilatateur, relaxant utérin. Il agit de façon plus importante
sur les récepteurs béta 2 bronchiques que sur les récepteurs béta 1 cardiaques à doses thérapeutiques moyennes.
On l’utilise dans l’asthme aigu ou chronique en aérosol (dont l’effet dure 5 heures).
Le salbutamol est indiqué en obstétrique, dans les menaces d’accouchement prématuré (effet relaxant utérin).
Terbutaline
La Terbutaline serait dépourvue d’effet α, elle aurait peu d’effet β1 cardiaque mais un effet β2 bronchodilatateur
progressif et durable (six heures). Elle présente donc des indications semblables à celles du salbutamol.
C. Pharmacologie clinique des sympathomimétiques :
C.1. Usages cardio-vasculaires :
C.1.1. Conditions dans lesquelles le flux sanguin ou la pression artérielle doivent être augmentés :
Hypotension :
L’hypotension peut s’observer dans les circonstances suivantes :
- Une hémorragie importante.

- Un surdosage en médicaments anti-hypertenseurs.
- Une infection.
Dans ces cas l'utilisation d'agonistes alpha sympathomimétiques comme la noradrénaline et la phényléphrine,
peuvent grâce à leurs effets vasoconstricteurs, avoir des effets réparateurs.
50
Il ne faut cependant pas perdre de vue que le fait de mettre le patient en position de meilleure irrigation cérébrale, et
l'administration adéquate en liquides en IV (expansion volémique), ont des répercussions positives et peut être même,
plus importants que l’injection des sympathomimétiques alpha.
Choc vasculaire :
Les trois facteurs qui en sont responsables sont :
- L’hypovolémie.
- L’insuffisance cardiaque.
- Les troubles de la résistance vasculaire.
L’efficacité des médicaments vasoconstricteurs dans le choc est très discutée, parce que dans le choc la vasoconstriction
par l’intervention du système nerveux sympathique est relativement intense. Pourtant, l’effet recherché en matière de
traitement du choc doit demeurer une lutte contre la vasoconstriction, plutôt que son aggravation. Le choix d’un agent
vasoconstricteur ou bien vasodilatateur lors du traitement d’un choc, dépend de l’étiologie et doit être conjugué avec un
remplacement de la volémie (perfusions).
Choc cardiogénique :
Il est dû essentiellement à un infarctus invasif du myocarde. Le pronostic est généralement mauvais.
Les agents à effet inotrope positif avec peu d’effet sur l’augmentation de la fréquence et du travail cardiaque et
n'ayant pas d’effets vasoconstricteurs comme la dopamine et la dobutamine sont indiqués.
Il faut retenir que les autres sympathomimétiques accroissent la demande en oxygène du myocarde, et provoquent une
vasoconstriction des vaisseaux splanchniques abdominaux. Cette dernière éventualité complique le traitement. Car le but
recherché est une optimisation de la perfusion tissulaire et non une augmentation de la pression artérielle.
C.1.2. Conditions dans lesquelles le flux sanguin doit être réduit :
La réduction du flux sanguin d'une partie du corps est recherchée en cas d'hémostase chirurgicale. Pour réduire la
diffusion des anesthésiques locaux en dehors du lieu d'intervention et pour réduire la congestion de la muqueuse.
Dans ces conditions, un agoniste alpha sympathomimétique est indiqué, et le choix s'opère sur la base de l'efficacité, la
durée d'action souhaitée et la voie d‘administration.
L’hémostase du type pharmacologique est utilisée dans les chirurgies faciale oropharyngée et nasopharyngée. Elle peut
être utilisée par exemple en compresses nasales pour traiter une épistaxis.
La cocaïne qui a des effets sympathomimétiques hémostatiques et agit en même temps comme anesthésique local, peut
être utilisée en chirurgie du nasopharynx.
C.1.3. Indications cardiaques :
Tachycardie paroxystique (auriculaire) :
La phényléphrine qui provoque une vasoconstriction conduisant à une augmentation de la pression artérielle, induit de
ce fait une réponse du nerf vague transformant l’arythmie en rythme sinusal. Ceci est utile dans le cas où le malade
présente une hypotension. Généralement, on préfère utiliser le vérapamil.
Bloc cardiaque complet et l’arrêt cardiaque :
L’isoprénaline peut être utilisée en urgence dans les troubles de la conduction cardiaque sévères (BAVC). Cependant, les
pacemakers sont plus efficaces et présentent une sécurité plus grande.
Insuffisance cardiaque congestive :
Les effets inotropes positifs de la dobutamine ont été utilisés avec quelques succès limités dans le temps
(développement de tolérance au médicament).
51
C.2. Usages respiratoires :
Les sympathomimétiques sont utilisés dans le traitement de l’asthme bronchique.
Les effets sympathomimétiques sur les récepteurs bêta 2 bronchiques, permettent une levée du bronchospasme par le
salbutamol et la Terbutaline.
C.3. Choc anaphylactique :
Le choc anaphylactique et les réactions allergiques affectent à la fois les systèmes cardiovasculaire et respiratoire. Il s’en
suit : bronchospasme, congestion des muqueuses, collapsus cardio-vasculaire etc…
L’adrénaline est le traitement initial de choix que l’on peut associer aux glucocorticoïdes et antihistaminiques au
besoin.
C.4. Usages ophtalmologiques :
La phényléphrine : mydriatique que l’on peut utiliser pour l’examen ophtalmologique de la rétine.
Elle peut être utilisée comme anti-congestif dans les allergies présentant une hypérémie des conjonctives.
C.5. Usages gynécologiques :
Les sympathomimétiques bêta 2 sélectifs : Salbutamol, Terbutaline, Ritodrine : Action inhibitrice des contractions
utérines, lors de la menace d’accouchement prématuré.
C.6. Usages neurologiques :
Très peu répandus car souvent décevants. Les substances « amphétamine like » sont suggérées dans le syndrome hyper-
cinétique de l’enfant (caractérisé par manque d’attention soutenue, hyperactivité avec difficultés d’apprentissage).
D. Intoxication par les sympathomimétiques :
Elle se manifeste par une exagération de leurs effets pharmacologiques sur les systèmes cardio-vasculaire et nerveux. Les
effets sont :
- Hémorragie cérébrale.
- OAP.
- Angine ou infarctus du myocarde.
Ces effets sont fréquents chez les personnes âgées et peuvent être annoncés par : des tremblements, une insomnie, de
l’anxiété.
52
LES SYMPATHOLYTIQUES
Les sympatholytiques sont des substances médicamenteuses qui empêchent les effets de la stimulation du système
sympathique et l’action des agents sympathomimétiques.
Ils occupent les récepteurs alpha et beta de la noradrénaline ou de l’adrénaline dans le but de les bloquer en empêchant
leurs véritables ligands qui sont les catécholamines d’interagir avec eux, s’ensuit donc une diminution ou suppression de
leurs effets.
Les sympatholytiques sont donc classés en deux groupes selon qu’ils s’opposent aux effets alpha ou aux effets bêta de
l’adrénaline, on distingue : les Adrénolytiques alpha et les Adrénolytiques bêta.
ADRENOLYTIQUES ALPHA ADRENOLYTIQUES BETA

- Acébutolol
- Aténolol
- Phentolamine
- Métoprolol
Pharmacologie - Tolazoline
- Nadolol
fondamentale - Phenoxybenzamine
- Pindolol
- Prazocine
- Propranolol
- Timolol
- L’HTA
- Le phéochromocytome
- Les cardiopathies ischémiques
- L’HTA chronique
Pharmacologie - Les troubles du rythme cardiaque
- Les affections vasculaires
clinique - Le glaucome
périphériques
- L’hyperthyroïdie
- Les cas d’ischémies iatrogènes
- Les troubles neurologiques
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LES ADRENOLYTIQUES ALPHA – ALPHA-BLOQUANTS
A. Pharmacologie fondamentale des alpha-bloquants :
Globalement, les alpha-bloquants provoquent :
- La chute de la pression artérielle, accentuée en position verticale (hypotension orthostatique)

- Inversent l’hypertension causée par l’adrénaline, mais n’inversent pas l’hypertension due à la stimulation du
sympathique ou à l’injection de noradrénaline.
- Préviennent les arythmies produites par la noradrénaline ou l’adrénaline mais ne diminuent pas leur effet
cardiaque.
- Réduisent ou suppriment la mydriase et la contraction de la membrane nictitante.
- Empêchent le relâchement intestinal déterminé par les catécholamines.
Les alpha-bloquants ne s’opposent pas :
- A la stimulation cardiaque
- Aux effets métaboliques de la stimulation sympathique.
- A la vasodilatation
- A la bronchodilatation
B. Principaux adrénolytiques alpha :
- Vasodilatation périphérique : action non adrénergique

Bloque les récepteurs
Phentolamine sur le muscle vasculaire
alpha 1 et 2
- Utilisée dans les poussées hypertensives.
- Vasodilatation périphérique : action non adrénergique

sur le muscle vasculaire.
- Utilisée dans les affections entraînant une Bloque les récepteurs
Tolazoline
vasoconstriction (HTAP du nouveau-né). alpha 1 et 2
- Néanmoins, sa biodisponibilité moindre que celle de la
Phentolamine.
La Phentolamine et la Tolazoline sont dérivées de la même molécule d’où leur effet identique.
- Considérée comme l’antagoniste adrénergique α1 type.

Prazocine - Elle bloque la vasoconstriction par relâchement du Bloque les récepteurs
(Minipress) tonus vasculaire artériel et veineux Alpha 1
- Utilisée dans le traitement de l’HTA.
- Considérée comme l’adrénolytique alpha de référence

dans l’expérimentation pharmacodynamique.
- Possède une longue durée d’action (14 à 18h qui est la
durée nécessaire à l’organisme pour produire de Bloque irréversiblement
nouveaux récepteurs alpha 1 fonctionnels qui les récepteurs alpha 1 sur
remplaceront ceux dont la liaison à la Phenoxybenzamine lesquels elle agit
Phenoxybenzamine
aura causé la perte). préférentiellement mais
(dibenzyline)
- Elle bloque la vasoconstriction par réduction du tonus de manière moins
sympathique vasculaire quand il se trouve élevé. prononcée que la
- Ses effets indésirables sont une hypotension Prazocine.
orthostatique, tachycardie, trouble de l’éjaculation et
quelques effets sur le système nerveux central : fatigue,
nausée, somnolence
54
C. Pharmacologie clinique des alpha-bloquants :
C.1. Le phéochromocytome :
C’est une tumeur médullo-surrénale source de libération d’adrénaline et Diagnostic du

noradrénaline dans la circulation. Induisant une symptomatologie due à un phéochromocytome
excès en catécholamines (HTA, troubles du rythme cardiaque, tachycardie). On
essaiera d’y remédier en prescrivant les Alpha bloquants suivants : Dans certains ouvrages de
médecine, la perfusion de la
Phentolamine :
Phentolamine est considérée
Parfois on l’associe aux β bloquants, notamment en pré- et per- opératoire pour comme un moyen diagnostic
éviter les pics hypertensifs lors de la manipulation de la tumeur. du phéochromocytome. Mais
actuellement on se base sur le
La durée du traitement varie d’une semaine à quelques semaines.
dosage des catécholamines
La Phenoxybenzamine : endogènes et leurs
métabolites, au niveau
Traitement chronique de patients présentant des phéochromocytomes plasmatique et urinaire afin de
inopérables (avec métastases par exemple). poser un diagnostic définitif
C.2. L’HTA chronique :
On fait recours à la prazocine si l’HTA à traiter est légère à modérée.
EIM majeur : L’hypotension orthostatique qui risque d’être sévère

lors de la toute première administration.
C.3. Les affections vasculaires périphériques :
L’exemple le plus courant en est la maladie de Reynaud caractérisée par une vasoconstriction périphérique réversible que
l’on améliore par un traitement à la Phentolamine, Tolazoline ou la Phenoxybenzamine.
Cependant, certains patients répondent mieux aux anticalciques.
C.4. Les cas d’ischémies iatrogènes :
Provoquées par effraction extravasculaire de la noradrénaline ou un agoniste alpha lors d’une administration IV.
Dans ce cas, l’agoniste provoque une ischémie des tissus au voisinage de la veine par vasoconstriction, que l’on peut
stopper grâce à l’administration de Phentolamine.
Récapitulation :
Médicament adrénolytique alpha Usage

- Phéochromocytome en pré et per-opératoire.
Phentolamine - Les affections vasculaires périphériques
- Ischémies iatrogènes
Tolazoline - Les affections vasculaires périphériques
Prazocine - HTA modérée.
- Les affections vasculaires périphériques
Phenoxybenzamine
- Phéochromocytome non opérable.
55
LES ADRENOLYTIQUES BETA – BTEA-BLQUANTS
Les adrénolytiques bêta ou inhibiteurs bêta-adrénergiques ou bêtabloquants ont été découverts en 1958 avec le dérivé
dichloré sur le phényl de l’isoprénaline, la dichloroisoprénaline, qui se comportait comme un antagoniste compétitif de
l’isoprénaline.
Depuis, de nombreux dérivés ont été synthétisés et proposés comme :
- Antiangoreux
- Antiarythmisants
- Antihypertenseurs.
Ces produits présentent à des degrés divers les caractéristiques suivantes :
- Certains possèdent des propriétés bêta-adrénergiques intrinsèques (activité agoniste partielle) et peuvent à ce
titre avoir un effet chronotrope et inotrope positif et augmenter le débit coronaire.
- Certains sont stabilisants de membrane et antiarythmisants.
- Ils inhibent les effets de l’isoprénaline sur le cœur, les bronches, les vaisseaux, le métabolisme.
- Ils inhibent les effets de la stimulation électrique du sympathique cardiaque.
- Ils peuvent être bronchoconstricteurs.
Ces différences sont mises au compte de leurs affinités respectives pour les récepteurs bêta 1 et bêta 2, et permettent de
les classer de manière distincte
Le bêtabloquant type est représenté par le propranolol.
Activité agoniste Stabilisant de la 1⁄ Vie (h)

Médicament Sélectivité 2 Biodisponibilité (%)
Intrinsèque partielle membrane
Acébutolol 1 Oui Oui 3–4 50
Aténolol 1 Non 6–9 40
Métoprolol 1 Non Oui 3–4 50
Nadolol 1&2 Non 14 – 24 33
Pindolol 1&2 Oui Oui 3–4 90
30
Propranolol 1&2 Oui 4–6
Non (Dose dépendante)
Timolol 1&2 Non 4–5 50
56
A. Pharmacologie clinique des bétabloquants :
Effets – Mécanismes Usage

Ils peuvent être utilisés, selon les
situations cliniques :
Au niveau du cœur, sur les récepteurs β1 : L’HTA - Seuls
- Réduction de la fréquence cardiaque (effets - Associés à un diurétique ou un
chronotropes négatifs) vasodilatateur.
- Diminution de l'excitabilité cardiaque (effet Des travaux scientifiques ont démontré
bathmotrope négatif) Cardiopathies . Les troubles d’efforts dus à une baisse du taux de mortalité en cas
L’appareil - Diminution de la contractilité myocardique (effet ischémiques l’angine de poitrine. d’IDM lors d’une administration
cardio inotrope négatif) prolongée des bêta bloquants.
vasculaire - Diminution de la vitesse de conduction (effet . Arythmies supra-ventriculaires
dromotrope négatif) . Arythmies ventriculaires.
. Troubles du Par augmentation de la période
Réduisant ainsi le travail cardiaque et de la consommation rythme . Flutter auriculaire
réfractaire cardiaque, ce qui diminue les
d’O2 par le myocarde et donc une diminution du débit cardiaque . Fibrillations
excitations du cœur.
cardiaque et PA. . Extrasystoles
. Foyers ectopiques d’excitabilité
ventriculaire2
Le Timolol en gouttes abaisse la pression intraoculaire par le mécanisme ci-

. Corps ciliaire : diminution de la production d'humeur
L’œil Glaucome contre. Son effet est d’une efficacité semblable à celle de la Pilocarpine dans
aqueuse par blocage de l’AMP cyclique.
le glaucome à angle ouvert.
. Glycogénolyse hépatique (β2) : inhibition.

Métabolisme . TG (VLDL) : ↑ de la concentration plasmatique. Les bêta-bloquants sont utilisés pour diminuer l’activité adrénergique
Et . HDL (lipoprotéines) : ↓ de la concentration. Hyperthyroïdie importante retrouvée dans l’hyperthyroïdie (en particulier sur le cœur).
Glandes . Thyroïde : blocage de la conversion périphérique de la
thyroxine en triiodothyronine.
Le SNA Blocage des récepteurs β1 du SNA Sympathique ayant des conséquences sur le système RAAS : diminution de la sécrétion de rénine.
L’appareil
Bronches (β2) : Contraction des muscles lisses bronchiques (cette bronchoconstriction est particulièrement dangereuse chez le sujet asthmatique).3
respiratoire
2
Secondaires aux effets des catécholamines.
3
Théoriquement, l’on estime que les bêta-bloquants beta 1 sélectifs devraient avoir moins d’effets bronchoconstricteurs. Néanmoins, en pratique une telle hypothèse s’avère souvent
fausse, car la sélectivité n’est jamais absolue. Par conséquent, il vaut mieux éviter l’usage des bêta-bloquants si le patient est asthmatique.
57
Les bêta-bloquants peuvent avoir d’autres effets :
Un effet anesthésique local :
. Par l’action « de stabilisation membranaire » (en particulier par le Propranolol), due à un blocage localisé des
canaux à sodium.
. Cependant, cet effet n’est obtenu qu’à des doses élevées par rapport à ce que nous utilisons habituellement en
thérapeutique.
Sur les troubles neurologiques :
Les études ont montré l'efficacité du propranolol dans le traitement de :
. La migraine
. Les tremblements musculaires
. Les manifestations somatiques des états d'anxiété.
Mais les mécanismes d'action n'ont pas encore été bien élucidés.
______________________
C. Intoxication aux bétabloquants :
À côté des effets relativement rares (fièvre, éruptions cutanées), il existe d’autres effets sur le système nerveux central
(fatigue, insomnies, état dépressif).
Les bêtas bloquants non sélectifs (qui agissent sur les deux types de récepteurs) :
. Aggravent l’état asthmatique et les syndromes obstructifs bronchiolaires (BPCO).

. Dépriment l’excitabilité et la contractilité cardiaque, ils doivent être utilisés avec précautions en cas d’IDM et
d’IC compensée.
Des accidents d’IC lors d’emploi de faibles doses de propranolol ont été rapportés chez certains individus chose qui
relève des questionnements sur l’existence d’une sensibilité particulière à la drogue chez certaines personnes.
D. Précautions lors de l’usage des bétabloquants :
- Il faut faire attention à l’association du timolol intraoculaire et de vérapamil oral car les bêtas bloquants
présentent des interactions avec des anticalciques comme le vérapamil pouvant induire :
. Une bradycardie
. Une hypotension
. Des troubles de la conduction intracardiaque
. Une IC
- Il ne faut jamais interrompre brusquement un traitement chronique aux bêtas bloquants, au risque
d’aggravation des affections ischémiques cardiaques.
- Les bêtas bloquants sont responsables d’accidents hypoglycémiques chez le sujet diabétique
insulinodépendant, pancréatectomisé, ou ayant une réserve insuffisante en glucagon. Pour cela il faut bien
ajuster la dose de l’insuline.
- Des effets secondaires cardiaques et bronchiques ont été observés chez certains malades traités au timolol
intraoculaire. De ce fait il est primordial de recommander au malade de faire une pression digitale sur l'angle interne
de l'œil lors de l'administration de ce médicament pour éviter ces effets systémiques indésirables.
- Il faut aussi retenir que les bêtas bloquants peuvent masquer les signes de l’hyperthyroïdie, étant donné qu’ils
en constituent le traitement.
58
LES MYORELAXANTS
Définition :
Les myorelaxants ou myorésolutifs sont des médicaments qui décontractent les muscles (diminuent le tonus musculaire).
Classification générale :
59
LES MYORELAXANTS CURARISANTS

A. Rappel sur la jonction neuro-musculaire :
La transmission au niveau de la JNM se fait par un mécanisme semblable à celui décrit pour les transmetteurs du SNA.
- À l’arrivée du potentiel d’action au niveau des fibres terminales de la plaque motrice, une entrée de calcium, et
une libération d’acétylcholine ont lieu.
- L’acétylcholine diffuse alors à travers l’espace synaptique et atteint le récepteur nicotinique localisé sur la
plaque motrice.
- L’interaction acétylcholine récepteur nicotinique entraîne une modification de la perméabilité de la plaque
motrice et une augmentation du passage du sodium et du potassium (L’entrée de sodium est suivie d’une sortie
de potassium).
- Le mouvement du sodium se fait du milieu extracellulaire vers la cellule entraînant une dépolarisation de la
membrane cellulaire.
- Ce changement de voltage par entrée de sodium et appelé le potentiel de la plaque motrice.
- Si le potentiel de la plaque motrice est assez grand, la membrane musculaire est dépolarisée et l’influx est
propagé à l’ensemble des fibres musculaires.
- La contraction musculaire se fait ainsi, sous l’effet initiateur du couple excitation-contraction.
- L’acétylcholine présente au niveau de la plaque motrice, disparaît sous le double effet d’une diffusion et une
destruction enzymatique par l’acétylcholinestérase.
_________________
Le blocage de la jonction neuromusculaire par les curarisants peut avoir lieu grâce à deux mécanismes :
1. Blocage pharmacologique de l’agoniste acétylcholine par un antagoniste (curarisant non-dépolarisant)

comme le curare.
2. Blocage de la transmission par un excès d’agoniste (curarisant dépolarisant) comme la succinylcholine
60
B. Pharmacologie fondamentale des curarisants :
B.1. Structure chimique :
Les curarisants ont une structure chimique ressemblant à celle de l’acétylcholine. Leur ressemblance est exprimée par :
- La configuration linéaire identique

- L’existence d’azote quaternaire rendant ces produits (les curarisants) faiblement liposolubles.
B.2. Pharmacologie et mécanismes d’action :
Voir page suivante.
_________________
B.3. Comparaison entre un curarisant non-dépolarisant (Tubocurarine) et un curarisant dépolarisant

(succinylcholine) :
Succinylcholine
Tubocurarine
Phase I Phase II
+ 𝑇𝑢𝑏𝑜𝑐𝑢𝑟𝑎𝑟𝑖𝑛𝑒 Additif Antagoniste Augmenté
+ 𝑆𝑢𝑐𝑐𝑖𝑛𝑦𝑙𝑐ℎ𝑜𝑙𝑖𝑛𝑒 Antagoniste Additif Augmenté
Néostigmine Antagoniste Augmenté Antagoniste
Effet excitateur initial sur le
0 Fasciculations 0
muscle squelettique
Facilitation post-tétanique1 Yupe Nope Yupe
Temps de récupération 30 – 60 mn. 4 – 8 mn. Sup à 20 mn.
1
Une décharge d’Ach suite à la fatigabilité musculaire.
61
B.2.1.Les curarisants non-dépolarisants :
Pharmacocinétique
- 50 – 60 % de la quantité injectée, est excrétée dans les urines humaines en 24
Tubocurarine
heures.
Ne sont pas
- Le restant est éliminé vraisemblablement par les voies biliaires pour la majeure
Métocurine métabolisés.
partie.
Gallamine - Entièrement excrétée par le rein (son élimination dépend de la fonction rénale)
Pancuronium - Eliminé principalement par voie rénale.
- Présente une courte durée d’action
- Manifeste peu d’effets cardio-vasculaires lors de son administration
Vécuronium - 15 % de la quantité administrée est éliminée par les urines (partiellement éliminé
par les reins).
- 85 % est éliminée par la bile
Atracurium - Inactivé plutôt qu’éliminé par voie rénale ou hépatique.
Mécanisme d’action
Mécanisme Blocage neuromusculaire réversible.
A faible doses Antagonisme compétitif avec l’Ach au niveau des récepteurs nicotiniques.
Mécanisme non compétitif :
- Les curarisants non dépolarisants sont déplacés des récepteurs en présence de l’Ach.
- Les curarisants non-dépolarisants entrent par conséquent « dans les canaux ioniques », les
obstruant, empêchant ainsi la poursuite de la dépolarisation.
A fortes doses
S’ensuit :
- L’affaiblissement de la transmission neuromusculaire.
- Diminution de l’action des anticholinestérasiques dans l’antagonisme des curarisants non
dépolarisant.
B.2.2. Les curarisants dépolarisants :
Pharmacocinétique
- Durée d’action relativement brève (5-10 minutes)
succinylcholine
- Hydrolyse rapide par la pseudo-cholinestérase (butyrylcholinestérase) du foie et du plasma.

- Une petite fraction de la dose administrée atteint donc la JNM.
La
- Les patients génétiquement déficitaires en pseudo-cholinestérase manifestent un prolongement de

l’effet curarisant de la succinylcholine.
- Le test de la dubicaine est utilisé pour mesurer la capacité de métabolisation de la succinylcholine
chez un individu.
Mécanisme d’action
Mécanisme - Pré-synaptique
Mixte
d’action - Post-synaptique
o Le Suxaméthonium (ou succinylcholine), par analogie structurale avec l’Ach, entraîne
une paralysie par dépolarisation de la plaque motrice. Et ce, en conjuguant des effets
cholinomimétiques :
- Directs (Post-synaptique)
Phase I - Indirects : par une libération massive d’acétylcholine par une stimulation des
Bloc de dépolarisation récepteurs présynaptiques.
o La transmission neuromusculaire est alors bloquée par une dépolarisation prolongée
durant quelques minutes.
o Cette dépolarisation d’apparition précoce et de courte durée est dite bloc de phase I
(bloc de dépolarisation).
Phase II Le bloc non-dépolarisant serait dû soit à :
Bloc non-dépolarisant - A une désensibilisation des récepteurs post synaptiques
(de désensibilisation2) - Au blocage des récepteurs cholinergiques présynaptiques de l’extrémité nerveuse.
2
Désensibilisation de la membrane à l’action de l’acétylcholine.
62
C. Pharmacologie clinique des curarisants :
C.1. Les principaux buts de la curarisation :
1. Une myorelaxation, pour permettre un acte opératoire, tout en évitant une profondeur d’anesthésie pouvant
déprimer le système circulatoire.
2. Tenir sur la table d’opération un patient à grand risque circulatoire, en maintenant une profondeur d’anesthésie
générale très légère.
3. Une intubation endotrachéale dans de bonnes conditions.
4. Soins intensifs : dans le traitement du tétanos, dans un contexte de ventilation artificielle contrôlée, et pour
diminuer les convulsions lors de traitements par électrochocs.
__________________________
C.2. Effets sur le muscle squelettique :
Curarisants non-dépolarisants Curarisants dépolarisants

- 0,12 – 0,40 mg/kg de Tubocurarine en IV.
- Une action de 30 – 60 minutes. - 0,5 – 1 mg/kg de succinylcholine en IV.
- L’Atracurium est légèrement plus puissant que la - Le début de son action est rapide (dans la minute
Tubocurarine. qui suit son administration).
- Le Pancuronium et le Vécuronium sont environ 6 fois - Sa durée d’action est courte (5 – 10 minutes)
plus puissants que la Tubocurarine.
-
Un blocage neuromusculaire : des fasciculations
- Pendant l’anesthésie : causent une faiblesse
transitoires au niveau du thorax et l’abdomen, qui
musculaire (une paralysie).
sont atténuées par l’anesthésie générale.
Ordre chronologique de la paralysie des muscles : La paralysie touche :
1. Les petits muscles et ceux qui sont capables de - Les membres
mouvements rapides (muscles oculaires, - La nuque
maxillaires) - Les jambes.
2. Les gros muscles du tronc ou des membres. Elle épargne :
3. Le diaphragme qui nécessite une assistance - Les muscles de la face et du pharynx.
respiratoire artificielle. Un relâchement du muscle diaphragmatique a lieu.
A l’arrêt de la Tubocurarine, la récupération des fonctions
musculaires se fait en sens inverse, avec le diaphragme
regagnant sa fonction en premier.
C.3. Effets sur le SNA :
Le ganglion autonome R-Cardiaques muscariniques Libération de l’histamine

- Succinylcholine (+)
Stimulation - Succinylcholine - Succinylcholine - Tubocurarine (++)
- Atracurium (+)
- Gallamine (++)
Blocage - Tubocurarine
- Pancuronium (+++)
C.4. Effets cardio-vasculaires :
Curarisants non-dépolarisants Curarisants dépolarisants

- Le Vécuronium a peu d’effets cardio-vasculaires. - La Succinylcholine entraîne parfois des arythmies
cardiaques.
- La Tubocurarine produit une hypotension qui __________
résulte : Car elle stimule :
o D’une libération d’histamine. o Les récepteurs cholinergiques nicotiniques
o D’un effet ganglioplégique (à doses élevées). sympathiques et parasympathiques.
__________ o Les récepteurs muscariniques du nœud sinusal
La prémédication avec un antihistaminique diminue cardiaque.
l’hypotension induite par la Tubocurarine. __________
L’administration d’atropine atténue les effets cardiaques.
63
C.5. Autres effets :
- Réaction de certains patients suite à l’administration de la succinylcholine menaçant la

fonction cardiaque (risque d’arrêt cardiaque).
- Les malades brûlés
Hyperkaliémie - Les traumatismes
Sujets particulièrement sensibles
- Les péritonites
- Les insuffisants rénaux.
- Le mécanisme demeure inconnu.
- Réaction suite à l’administration de la succinylcholine.

Augmentation
- Mais ça ne contre indique pas l’administration de la succinylcholine dans les interventions
de la pression
ophtalmologiques en général (à l’exception de l’ouverture de la chambre antérieure de
intraoculaire
l’œil).

Augmentation - L’augmentation de la pression se fait dans un intervalle de 5 à 40 cm d’eau.
de la pression Ce phénomène entraîne :
intragastrique - Des vomissements
- Risque d’aspiration du contenu gastrique avec passage dans les voies aériennes.

Douleurs - Leur fréquence est de 0,2 à 8,9 %.
musculaires - La douleur est liée aux contractions non synchrones (fasciculations) précèdent la paralysie
musculaire.
C.6. Antidotes des curarisants non dépolarisants :
L’anticholinestérasique L’effet Le mécanisme

- Néostigmine Antagonisme des curarisants non- Par inhibition de l’acétylcholinestérase, il y a
- Pyridostigmine dépolarisants. augmentation de la disponibilité
Antagonisme du blocage d’acétylcholine au niveau de la plaque
- Edrophonium
neuromusculaire.3 motrice.
3
Les deux types des curarisants ?
64
LES MYORELAXANTS NON-CURARISANTS

Les myorelaxants non curarisants (antispastiques) sont utilisés pour diminuer les contractions musculaires pathologiques qui peuvent avoir deux origines :
1. L’hypertonie spastique.
2. Les contractions réflexes à point de départ douloureux, que ce soit : Ils sont généralement considérés
comme inefficaces dans les
- Des lombosciatalgies.
contractures d’origine pyramidale.
- Des atteintes ostéoarticulaires (syndrome vertébral, torticolis).
A. Propriétés pharmacologiques :
Diazépam - benzodiazépine - Baclofène Dantrolène

C’est un GABA mimétique (agoniste). Il agit comme
GABA au niveau des récepteurs GABA du type B.
Effets obtenus :
Agit directement sur le muscle
- Une diminution de l’entrée du calcium dans la squelettique strié par une action sur le
Facilite l’action du gamma-aminobutyric Acid (GABA)
terminaison présynaptique des fibres afférentes et couple excitation-contraction de la fibre
Mécanisme au niveau du système nerveux central (les synapses et la
donc, musculaire : il interfère avec la libération
moelle épinière)
- L’inhibition de la libération de neurotransmetteurs au du calcium qui est l’ion activateur de
niveau cérébral et médullaire. l’interaction actine-myosine.
- L’inhibition de la libération de la substance P au
niveau de la moelle épinière (effet analgésique dans
les états de spasticité).
Il est utilisé en cas de spasticité de tout origine, incluant
celle d’origine traumatique … - Spasticité musculaire, ex : sclérose
- Anxiétés en plaques.
- Crises d’angoisse - Syndrome sérotoninergique,
- Prise en charge des spasticités.
- Convulsions fébriles chez l’enfant - Intoxication au 2,4-dinitrophénol.
- Prise en charge de l’alcoolisme, après échec des
- Delirium tremens - L'hyperthermie maligne (il est son
autres traitements disponibles.
- États de mal épileptiques seul traitement curatif).
Indications
- Inductions d’anesthésies générales - Le syndrome malin des
- Prémédications d’endoscopies neuroleptiques.
- Sevrages alcooliques
- Tétanos.
Cependant les doses myorelaxantes sont plus élevées
que les doses anxiolytiques ce qui entraine une sédation
marquée gênante en cas de traitement ambulatoire.
65
B. Les effets indésirables :
Diazépam
Ses effets indésirables sont en rapport avec la dose ingérée et la sensibilité individuelle du patient
Cutanés Généraux Oculaires Neuropsychiatriques

- Troubles de mémoire. Le risque augmentant proportionnellement à la dose.
- Éruptions cutanées, - Troubles du comportement : modifications de la conscience, irritabilité, agressivité, agitation
avec ou sans prurit. - Dépendance physique et psychique
- Sensations d'ivresse
- Faiblesse - Maux de tête
musculaire - Vision double - Difficulté à coordonner certains mouvements
Dans de très rares cas, - Fatigue - Confusion
il y a une augmentation - Baisse de vigilance voire somnolence (particulièrement chez le sujet âgé)
des enzymes du foie,
- Insomnie, cauchemars
ainsi qu’un ictère.
- Tension
- Modifications de la libido.
Baclofène
Les effets indésirables du Baclofène sont en général observés en début de traitement. Ils disparaissent lorsque le dosage est stabilisé depuis plusieurs jours.
Fréquemment Parfois Rarement

- Sédation - Sécheresse de la bouche
- Maux de tête - Sentiment de bien-être ou au
- Somnolence - Baisse de tension artérielle - Troubles de la vue.
- Insomnies contraire, un état dépressif.
- Faiblesse et/ou douleurs - Vertiges - Hallucination.
- Confusion mentale - Manque d'équilibre.
musculaire - Problèmes respiratoires - Cauchemars.
- Spasmophilie. - Tremblements.
- Nausées. - Diarrhée
Dantrolène
Cerveau – fréquents Système digestif

- Troubles du langage. - Insomnies/
- Troubles visuels. - Abaissement du seuil épileptogène. - Anorexie - Diarrhée
- Dépression. - Agitation ou inversement sédation - Nausée - Cytolyse hépatique ou cholestase
- Confusion. empêchant la conduite. - Vomissements asymptomatique ou hépatite pouvant être
- Hallucination. - Quelques cas de dépression respiratoire (avec - Crampes abdominales sévère
- Céphalées. accès de dyspnée).
66

Pharmacologie Fondamentale Et Du SNA - Serine Bouzouaoui

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Pharmacologie

A.1. La pharmacologie, deux versants :

A.2. Pharmacologie et thérapeutique :

A.4. La pharmacologie et ses bronches :

Il est d’usage de subdiviser la pharmacologie en six bronches majeures :

Suivant le degré de connaissances acquises l’on parle de :

6. La toxicologie : porte sur les effets nocifs des médicaments.

B. VOIES D’ADMINISTRATION DES MÉDICAMENTS :

Le choix d’une voie d’administration dépend :

Nous nous intéresserons aux voies suivantes :

B.1. Les voies entérales :

B.1.1. La voie rectale :

Pour les suppositoires et les lavements purgatifs.

B.1.2. La voie sublinguale :

B.1.3. La voie orale :

On peut l’utiliser pour administrer des formes solides ou liquides.

Les formes solides :

Il existe plusieurs types de comprimés :

- Les comprimés non enrobés :

Les formes liquides :

B.2. Les voies parentérales :

B.3. Autres voies d’administration

B.3.1. La voie respiratoire : aérosols, pulvérisation, collutoires (goutes nasales ...).

B.3.4. La voie génitale : ovules, comprimés gynécologiques.

C. DENOMINATION DES MEDICAMENTS :

Chaque médicament possède au moins trois noms.

2. Une dénomination commune internationale ou « DCI ».

3. Un nom commercial, ou « nom de marque ».

LES EFFETS INDÉSIRABLES DES MÉDICAMENTS

La définition qui a été officiellement retenue est la suivante :

B. CLASSIFICATION DES EIM :

B.1. La fréquence de survenue :

- EIM fréquent : si fréquence de survenue > 1 % (Très fréquent > 10%).

B.2. La nature des EIM :

- Spécifiques ou non d’un organe.

B.3. Les mécanismes de survenue

- TYPE « A » comme « augmenté »

Les effets indésirables de « la classe A » sont :

A.1. Perturbations concernant la pharmacocinétique du produit :

A.2. Perturbations concernant la pharmacodynamique du produit :

En cas d’usage d’un produit périmé ou altéré, on peut faire face à :

Les effets indésirables de « la classe B » sont :

- Dermatologiques : urticaire, Eczéma, syndrome de Lyell.

B.2. Mécanismes non immuno- allergiques :

- Les produits de contraste radiologique (iodés).

En pharmacovigilance, une réaction idiosyncrasique est considérée comme une réaction :

La déficience enzymatique Distribution géographique Médicaments intéressés Effets secondaires

Cholinestérase (sérique ou Blocage neuromusculaire

- Hypertension oculaire sous corticoïdes (5% population : transmission autosomique récessive).

Les effets indésirables de la « classe C » sont :

- Apparition de Cancers du sein sous contraceptifs oraux.

*À présent on reprend le classement des EIM selon d’autres critères*

B.4.1. EIM prévisibles :

- Réaction de mécanisme pharmacologique (Type « A »).

B.4.2. EIM imprévisibles :

- Réaction immunoallergique (type « B »).

B.5.1. EIM graves :

B.5.2. EIM sévères :

Arrêt du médicament, nécessité de soins supplémentaires

B.5.3. EIM modérés.

C. CONDUITES À TENIR CONTRE LES EIM

C.2. 1. Sur le plan individuel :

- Arrêt définitif du médicament impliqué.

À présent on reprend le classement des EIM selon d’autres critères