CONTRÔLE QUALITE DES

PRODUITS PHARMACEUTIQUES
ET COSMETIQUES
INSTITUT SUPERIEUR DE BIOTECHNOLOGIE DE SIDI THABET
Unité d'Enseignement: contrôle qualité
ECUE n" 2 : contrôle qualité des produits pharmaceutiques et cosmétiques
Dr. OUERTANI Rihab
2020-2021

1
 TABLE DES MATIERES
I - LES MÉDICAMENTS : DÉFINITION, CLASSIFICATION, MODE D'ACTION,
PHARMACOCINÉTIQUE GÉNÉRALE ET NOTION DE BIODISPONIBILITÉ
 
1- Définition
 
2- Classification
 
3- Mode d'action
 
4- Pharmacocinétique générale

5- Notion de Biodisponibilité
 

2
II- DÉVELOPPEMENT DES MÉDICAMENTS

1- La genèse d’un médicament

2- Développement galénique
a) Préformulation
  b) Formulation et procédé de fabrication
  c) Transposition d’échelle

3- Développement analytique
a) Spécifications
b) Méthodes analytiques
c) Validation des méthodes analytiques ; principe et critères
d) Etude de stabilité

3
 

III- CONTRÔLE QUALITE  

1- Contrôles pharmacotechniques

2- Contrôles physicochimiques

3- Contrôles microbiologiques

4
 PARTIE I :
LES MÉDICAMENTS : DÉFINITION,
CLASSIFICATION, MODE D'ACTION,
PHARMACOCINÉTIQUE GÉNÉRALE ET
NOTION DE BIODISPONIBILITÉ

5
 I - LES MÉDICAMENTS : DÉFINITION, CLASSIFICATION, MODE
D'ACTION, PHARMACOCINÉTIQUE GÉNÉRALE ET NOTION DE
  BIODISPONIBILITÉ
1- Définition
 Le médicament est définit comme étant « toute substance ou composition présentée comme
possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales,
ou toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou pouvant lui être
administrée en vue soit de restaurer, de corriger ou de modifier des fonctions physiologiques en
exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique, soit d’établir un
diagnostic médical. »

6
 I - LES MÉDICAMENTS : DÉFINITION, CLASSIFICATION, MODE
D'ACTION, PHARMACOCINÉTIQUE GÉNÉRALE ET NOTION DE
BIODISPONIBILITÉ
2- Classification
 
On peut définir des classes de médicaments de différentes manières : classes
selon leurs origines, leurs compositions ou leurs structures chimiques, classes
pharmacologiques selon leurs actions sur l’organisme, classes thérapeutiques
selon les pathologies traitées. On a donc recours à un système hétérogène de
classes pharmacothérapeutiques qui allient les mécanismes d’action et l’effet
thérapeutique. La plus répandue est la classification ATC (Anatomical
Therapeutic Chemical) qui a l’avantage d’être internationale,

7
8
9
 I - LES MÉDICAMENTS : DÉFINITION, CLASSIFICATION, MODE
D'ACTION, PHARMACOCINÉTIQUE GÉNÉRALE ET NOTION DE
BIODISPONIBILITÉ
3- Mode d'action
 
 Les mécanismes d’action des médicaments sont multiples. En voici les principales
catégories :

 Type substitutif = Remplacement d’une substance nécessaire à l’organisme

Défaut de synthèse : insuline chez le patient diabétique, dopamine (L dopa),
facteurs antihémophiliques chez l’hemophile
Défaut d’apport : vitamine D (rachitisme), vitamine B12 (anémie de Biermer).
Défaut physiologique de synthèse : œstrogènes après la ménopause.

 Interaction avec le métabolisme d’une substance endogène

Le blocage ou la stimulation de la synthèse ou de la dégradation d’une substance
endogène sont fréquemment en jeu dans les mécanismes d’action des médicaments.

10
3- Mode d'action
  Exemples :
Inhibition de la synthèse de l’angiotensine II à partir de l’angiotensine I
(= inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine).
Inhibition de la synthèse du cholestérol par inhibition de l’HMG-CoA réductase
(hydroxy methyl glytaryl Co-enzyme A reductase) qui assure la synthèse de l’acide
mévalonique précurseur du cholestérol (= mécanisme d’action principal des
statines).
Inhibition des vitamines K réductases aboutissant au blocage du cycle d’oxydo-
reduction de la vitamine K (base du mécanisme d’action des anti-coagulants oraux).

Interaction avec les cibles des substances endogènes

Substance endogène → récepteur membranaire
Développement des agonistes et antagonistes
Agonistes-antagonistes beta-adrénergiques
Agonistes-antagonistes dopaminergiques (neuroleptiques)
Antagonistes des récepteurs H1 et H2 de l’histamine
Morphiniques : agonistes des récepteurs aux enképhalines
Curages : blocage de la transmission neuro-musculaire

11
3- Mode d'action
 

 Interaction avec les canaux membranaires ou des systèmes de transport ionique

trans-membranaire
→ Anti-arythmiques de classe I, anesthésiques locaux (xylocaïne), bloqueurs des canaux
calciques, potassiques, digitaliques (= inhibiteurs de l’ATPase membranaire Na K),
inhibiteurs de la pompe à protons au niveau gastrique etc...

 Interaction avec bactéries/virus parasites/champignons

Inhibition de synthèse d’un constituant indispensable à leur développement ou à leur
survie
→ Beta-lactamines, inhibition de synthèse de la paroi bactérienne,
→ quinine, chloroquine : inhibition du cycle de maturation du plasmodium falciparum

12
I - LES MÉDICAMENTS : DÉFINITION, CLASSIFICATION, MODE
D'ACTION, PHARMACOCINÉTIQUE GÉNÉRALE ET NOTION DE
BIODISPONIBILITÉ
4- Pharmacocinétique générale
La pharmacocinétique a pour but d’étudier le devenir d’un médicament dans
l’organisme.
La détermination des paramètres pharmacocinétiques d’un médicament apporte
les informations qui permettent de choisir les voies d’administration et d’adapter
les posologies pour son utilisation future.

13
4- Pharmacocinétique générale
 PHASE BIOPHARMACEUTIQUE

La phase biopharmaceutique (mise à disposition du principe actif) est

déterminante de la phase pharmacocinétique et la phase
pharmacodynamique

14
4- Pharmacocinétique générale
 PHASE PHARMACOCINETIQUE
On peut distinguer schématiquement 4 étapes dans la pharmacocinétique d’un
médicament :
1) Absorption/résorption
2) Distribution ADME
3) Métabolisme
4) Élimination

15
I - LES MÉDICAMENTS : DÉFINITION, CLASSIFICATION, MODE
D'ACTION, PHARMACOCINÉTIQUE GÉNÉRALE ET NOTION DE
BIODISPONIBILITÉ
5- Notion de Biodisponibilité
a) La biodisponibilité

La biodisponibilité se définit comme étant la fraction de la dose de médicament

administré qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint.

16
La quantité de médicament qui atteint la circulation générale (ou systémique)
est fonction de la quantité absorbée par l’épithélium digestif (et donc de la dose
administrée) mais également, d’autres processus d’élimination pré-systémique :
— dégradation dans la lumière intestinale,
— métabolisme au niveau des entérocytes (cf métabolisme),
— captage hépatique important au premier passage. Lorsque le
médicament a une forte affinité
pour l’hépatocyte et les enzymes hépatiques, une fraction de la dose absorbée
est captée lors du premier passage, c’est à dire avant même d’atteindre la
circulation générale. La quantité de médicament retrouvée dans la circulation
systémique est alors diminuée. C’est l’effet de premier passage hépatique.

Voies d’administration permettant d’éviter l’effet de premier passage hépatique

— Voie intra-veineuse +++
— Voie sub-linguale
— Voie trans-dermique
— Voie inhalée
— Voie nasale

17
Le facteur quantitatif (F) : de la biodisponibilité ne peut être apprécié que par
rapport à une forme de référence. On distingue ainsi :

— La biodisponibilité absolue : une forme extra-vasculaire est comparée à la

forme de référence qui est le médicament administré par voie intraveineuse
puisque par définition toute la dose atteint la circulation générale.

— La biodisponibilité relative où la forme de référence est administrée par une

autre voie que la voie intra-veineuse. Cette forme de référence peut être
administrée par la même voie que la forme à tester, mais il s’agit soit d’une autre
forme galénique (solution aqueuse, suspension..) soit d’une autre formulation d’une
forme commercialisée depuis longtemps (cas des génériques).

En général la quantification du facteur (F) de biodisponibilité s’effectue par

comparaison des surfaces sous la courbe des concentrations en fonction du
temps (SSC ou AUC) après administration de chaque forme séparément.
Celles-ci sont en effet proportionnelles à la quantité de médicament présent
dans la circulation générale (cf figure ci-dessous).

18
 F= SSCpo / SSCiv (biodisponibilité absolue)

On voit selon cette équation que si toute la dose administrée par voie orale est
absorbée (comme en intra-veineux) la biodisponibilité absolue de ce produit sera 1.
Une biodisponibilité absolue de 0,5 pour un produit signifie que seule la moitié de la
quantité administrée est retrouvée dans le circulation générale.
F est donc par définition compris entre 0 et 1

19
Le facteur vitesse : est apprécié par la constante de vitesse d’absorption Ka ou plus
facilement par la concentration maximale (Cmax) et le temps pour atteindre
cette concentration (Tmax).
Au même titre que la quantité absorbée, la vitesse d’absorption d’un médicament
est un paramètre significatif pour le délai d’action d’un principe actif.
La vitesse de passage est un paramètre prépondérant pour les médicaments destinés
à une action rapide (traitement maladies aigues) en prise unique ou de courte durée.
Pour les traitements chroniques, où une imprégnation constante est recherchée, la
notion de Tmax est moins déterminante.

20
 PARTIE II :

DÉVELOPPEMENT DES MÉDICAMENTS

21
 II - DÉVELOPPEMENT DES MÉDICAMENTS
1- Genèse du médicament

Le développement d’un médicament, de la molécule à sa commercialisation,

nécessite dix à quinze ans de recherche.
Ces travaux, tests précliniques, essais cliniques et de développement industriel,
sont strictement encadrés par la loi.
Les essais cliniques nécessitent une autorisation délivrée par Les autorités
compétentes qui vérifient :
- les lieux de leur réalisation
- les modalités des tests de tolérance, effectués sur des sujets volontaires non
malades, puis sur un nombre restreint de malades et sur des centaines de malades
voire des milliers.
Durant cette phase, se déroulent également des essais relatifs au développement
industriel et au mode d’administration et de conditionnement (gélules,
comprimés, sirop...).

22
23
 II - DÉVELOPPEMENT DES MÉDICAMENTS
1- Genèse du médicament
a) Phase de recherche de nouvelles molécules actives :

La recherche exploratoire est la phase qui précède le dépôt du brevet. Elle

a pour but d’identifier les molécules qui feront l’objet d’un dépôt de
brevet, et se décompose en deux étapes :

• En premier lieu, la recherche fondamentale tente de comprendre les

mécanismes de la maladie pour déterminer la cible du médicament

• Par la suite, on teste des dizaines de milliers de molécules avant d’en

retenir une centaine éventuellement efficaces.

24
• Principales voies permettant d’obtenir des molécules :
 4 grandes voies classiques :
- Extraction d'une substance à partir de produits naturels
- La synthèse chimique
- La production de substances biologiques par la biotechnologie
- La modélisation de molécules thérapeutiquement actives.

 Nouvelles approches:
• Recherche de gènes responsables de maladie
• Identification de protéines cibles
• Création de plusieurs centaines de molécules : la recherche des séries
chimiques intéressantes. La sélection s’effectue après en utilisant des tests
rapides automatisés. On parle alors de criblage haut débit

25
 II - DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS
1- Genèse du médicament

b) Essais précliniques
Les molécules identifiées vont être testées de différentes manières avant tout
essai sur l’homme : c’est la phase des études pré-cliniques, qui comporte :
- Screening et pharmacologie expérimentale
• ils utilisent un certain nombre de tests réalisés sur des systèmes moléculaires
inertes, des cellules et des cultures de cellules.
•Si ces tests sont concluants, des expériences sont alors menées chez l'animal. -
- La toxicologie
Ils permettent de prévoir les effets secondaires des futurs médicaments et
d'éliminer les substances actives mais trop toxiques pour un organisme vivant.
- La pharmacocinétique
Le devenir du médicament : son absorption, sa distribution par la circulation
sanguine, son métabolisme, son élimination.

26
 II - DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS
1- Genèse du médicament

c) Développement technique

Développement
technique

Développement Développement
Galénique analytique

Spécifications
Préformulation Méthodes analytiques
Formulation
Validation analytique
Transposition d’échelle
Étude de stabilité

27
d) Phase de développement clinique

28
• Phase 1 :
tolérance ou innocuité des quantités croissantes de la nouvelle molécule sont
administrées à des volontaires sains, sous surveillance étroite. Cette phase
permet d’évaluer les grandes lignes du profil de tolérance du produit et de son
activité pharmacologique.

• Phase 2 :
Efficacité du produit sur de petites populations et recherche de dose.
Cette phase se déroule chez un petit nombre de patients hospitalisés. Il s’agit
ici de définir la dose optimale, c’est-à-dire celle pour laquelle l’effet
thérapeutique est le meilleur pour le moins d’effets secondaires.

• Phase 3 :
Etudes « pivots » dans les conditions aussi proches que possible des
conditions habituelles d’utilisation des traitements, l’efficacité et la sécurité
sont étudiées de façon comparative au traitement de référence ou à un placebo.
Ceci est vérifié sur un grand groupe de malades. Cette phase peut couvrir
plusieurs centaines à plusieurs milliers de patients.

29
 • Phase 4 :
Le suivi post-AMM est obligatoire et se fait grâce à
la pharmacovigilance et la pharmaco-épidémiologie, réalisées par les
laboratoires pharmaceutiques eux-mêmes ou par des organismes de
recherche.
En cas d’effet indésirable suspecté d'être dû à un médicament, médecins,
patients et associations agréées de patients peuvent faire une notification
spontanée auprès de leur centre régional de pharmacovigilance.
Ce dispositif permet de mieux connaître la tolérance du médicament en
situation réelle, mais il sous-estime probablement la prévalence de ces
événements.

30
 e) Enregistrement du Médicament : AMM

- Autorisation de Mise sur le Marché: AMM

Une AMM, ou autorisation de mise sur le marché, est une autorisation
nationale délivrée à un titulaire responsable de la commercialisation d'une
spécialité pharmaceutique après son évaluation,

-Procédure d’enregistrement du médicament en TUNSIE:

Aucun médicament ne peut être débité à titre gratuit ou onéreux sans qu’une
AMM n’ait été préalablement délivrée par le Ministre de la Santé après avis
du comité technique. Cette AMM est délivrée pour une période de 5 ans et
renouvelable par périodes quinquennales. Cette exigence résulte de la Loi
n°85-91 du 22 Novembre 1985, réglementant la fabrication et
l'enregistrement des médicaments destinés à la médecine humaine en Tunisie.

31
II - DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS
2- Développement galénique

32
II - DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS
2- Développement galénique
a) La préformulation :

C’est l’étude des caractéristiques de la forme galénique et du

principe actif et le recueil de toutes les informations utiles pour sa
formulation et le développement d’une forme pharmaceutique:
- stable
- Ayant la biodisponibilité maximale
- Compatible avec une production industrielle .

La préformulation correspond à l’ensemble des études nécessaire

pour valider la qualité du Pa et le choix des excipients

33
II.2.1.1 Caractéristiques du principe actif

34
a-2 Choix de la forme galénique

Voie
d’administration??

type de malade et
biodisponibilité sa situation
du principe actif (alité…)

Mode d’action du la vitesse d’action

p.a désirée
Durée de traitement

La voie orale est la voie d’administration la plus normale. C’est celle qui est
adoptée pour la plupart des principes actifs : les trois quarts des prescriptions
concernent la voie orale.

35
a-2 Choix de la forme galénique

Forme galénique
??

Voie
d’administration Contrainte
Contrainte de technologique
formulation et de
Population stabilité de p.a
cible

Le choix de la forme galénique découle de celui de la voie d’administration. Bien

que l’éventail des possibilités ne cesse d’augmenter du fait des succès de la
recherche galénique en ce domaine, on a presque toujours recours à un nombre
limité de formes courantes:

36
37
 a-3 Sélection des excipients

• Excipient : Substance sans activité thérapeutique entrant dans la

composition du médicament ou utilisée pour sa fabrication. L'excipient a
pour fonction d'améliorer l'aspect ou le goût, d'assurer la conservation, de
faciliter la mise en forme et l'administration du médicament. Il sert aussi
à acheminer la substance active vers son site d'action et à contrôler son
absorption par l'organisme. L'excipient devrait avoir une innocuité
parfaite (être bien toléré) ; néanmoins certains peuvent entraîner des
réactions allergiques ou des intolérances individuelles : il s'agit des
excipients à effet notoire;

38
a-3 Sélection des excipients

En plus de l’activité recherchée, l’excipient

idéal doit d’une part être chimiquement stable,
non réactif vis à vis de la substance active et
des autres excipients, inerte vis à vis du corps
humain et enfin être bien toléré.

39
II - DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS
2- Développement galénique
b) La Formulation :
• But : Etablissement d’une formule pour une forme galénique, 3
qualités doivent être considérée :
• Simplicité : moins de composants, plus la formule est
compliquée ++ Problèmes biopharmaceutiques,
analytiques, galéniques..
• Souplesse : une formule qui s’adapte à des conditions technologiques
différentes ( une formule qui ne pose pas de problème au stade de
transposition d‘ échelle.
• Reproductible: il faut aboutir à une formule et à un mode de
fabrication reproductible.

40
 b-1 Développement de la formule
Le développement de formule fournit les informations de base sur le principe actif,
les excipients et l'impact des matières premières sur le produit. Généralement, ce
développement de formule doit fournir les informations suivantes :
- caractéristiques des composants de la formule, incluant toutes les informations
physiques ou chimiques de base des principes actifs et des excipients ;
- caractéristiques physico-chimiques exigées pour le produit, études de
compatibilité principe actif-excipients, effet de la formule sur la dissolution in
vitro ;
- effet des variables de la formule sur la biodisponibilité du produit ;
- spécificité des méthodes analytiques ;
- attributs clés du produit et/ou spécifications ;
- formule optimale ;

Le développement de la formule ne devrait pas être considéré complet jusqu'à ce que

tous ces facteurs qui peuvent significativement influencer la formule aient été
étudiés.
Cependant des changements mineurs ultérieurs peuvent être acceptables, à condition
qu’ils soient évalués et qu’ils montrent n’avoir aucun effet sur le produit.

41
 b-2 Développement de Procédé de fabrication

• Les procédés de fabrication doivent être choisis en fonction des objectifs à

atteindre mais aussi du matériel utilisable. À chaque étape, les paramètres
critiques, c’est-à-dire ceux dont les variations peuvent avoir une influence sur
la qualité du médicament terminé, doivent être contrôlés par des moyens
appropriés. Chaque option dans les procédés de fabrication et de contrôle est
à fixer en tenant compte des répercussions éventuelles sur l’homogénéité des
lots, sur la stabilité du médicament et sur la biodisponibilité du principe actif.

42
b-2 Développement de Procédé de fabrication
Bien que les activités de développement de procédé commencent
typiquement après le développement de la formule, ils peuvent aussi
être développés simultanément. La majorité des activités de
développement de procédé se produisent au laboratoire pilote ou
industriel. Le programme de développement de procédé devrait réunir
les objectifs suivants :
- développer un procédé approprié pour produire un médicament selon
les Bonnes Pratiques de Fabrication et qui respecte ses spécifications et
les contraintes industrielles ;
- identifier les paramètres clés du procédé qui affectent les attributs du
produit ;
- identifier les spécifications en cours de fabrication et les méthodes
d’analyse ;
- identifier l'équipement qui peut être exigé ;
- utiliser des méthodes de vérification de nettoyages.

43
 b-2 Développement de Procédé de fabrication

Le développement de procédé peut être divisé dans plusieurs étapes : conception,

mise en jeu des paramètres critiques du procédé, caractérisation et vérification du
procédé développé, avec des points clés pour chaque étape, comme décrit dans le
Tableau suivant:

44
b-3 Choix du conditionnement

Les articles de conditionnement jouent plusieurs rôles dont il y a à tenir

compte dans la mise au point d’un médicament.
Le facteur le plus important pour la formulation est évidemment la
nature du matériau qui sera au contact direct du médicament, c’est-à-
dire celle de l’article de conditionnement primaire. Le choix s’oriente,
ici encore, de préférence vers les matériaux dont une monographie
existe à la pharmacopée. Il est de la plus grande importance de rappeler
que les essais de conservation permettant de fixer la durée limite
d’utilisation d’un médicament doivent être réalisés dans le
conditionnement qui sera définitivement adopté.
Quant aux textes imprimés sur les articles de conditionnement, ils
doivent être conçus pour éviter toute confusion et pour la meilleure
utilisation du médicament par le malade.

45
Le conditionnement ou emballage d’un médicament se compose de
différents éléments dont les principaux rôles sont les suivants :
- rôle de protection. Le conditionnement doit assurer la conservation
du médicament jusqu’au moment de l’utilisation. L’élément essentiel
de cette protection est évidemment le récipient qui se trouve en
contact direct avec le médicament, mais l’emballage extérieur et les
éléments de bouchage et de calage interviennent aussi ;
- rôle fonctionnel. Il doit être conçu pour faciliter l’emploi du
médicament. Il peut intervenir aussi dans son efficacité et augmenter
la sécurité de son utilisation ;
- rôle d’identification et d’information. Il comporte pour cela un
étiquetage et des notices avec mode d’emploi, précautions à prendre,
numéro de lot de fabrication, etc.
.

46
 LES FACTEURS INTERVENANT DANS LE CHOIX DES
MATÉRIAUX DE CONDITIONNEMENT QUI SONT EN CONTACT
DIRECT AVEC LE MÉDICAMENT

D’une manière générale, les propriétés essentielles demandées à un

matériau de conditionnement sont les suivantes :
- posséder une résistance physique suffisante tout en étant aussi léger
et aussi peu encombrant que possible ;
- être imperméable aux constituants du médicament ;
- isoler le médicament des facteurs extérieurs qui pourraient nuire à sa
conservation (air, humidité, lumière) ;
- être inerte vis-à-vis du contenu : les échanges (dissolution ou
réactions chimiques) entre contenant et contenu doivent être aussi
faibles que possible ;
- être, qualité primordiale, d’une innocuité absolue.

47
II - DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS
1- Développement galénique
c) Transposition d’échelle:

La plupart des problèmes rencontrés lors de la transposition d'échelle

viennent du fait que les proportions des différents équipements, dans une
même gamme, ne sont pas constantes (les équipements ne sont pas
géométriquement identiques)

48
 c) Transposition d’échelle:
Lots essais Lots pilotes Lots industriels
• Destinés à la mise au • Au stade du développement • Produits pour la
point d’une • Mise en évidence des difficultés commercialisation
formulation et des points critiques: ceux • Déterminer la taille
• Essais préliminaires dont les variations peuvent avoir • Justifier les
prédictifs une influence sur la qualité du changements de
• Non utilisables pour médicament, doivent être taille
enregistrement contrôlés par des moyens
• Utilisés pour
appropriés
enregistrement
• Recherche des appareils et
techniques adaptés à une large
échelle
• 10% de la taille industrielle
revendiquée
• Utilisés pour enregistrement

49
c) Transposition d’échelle:

Le développement de la production finale à l’échelle industrielle traverse les étapes

suivantes : les études de changement d’échelle du procédé, les essais de qualification
et les séquences de validation de procédé.
 Les études de changement d’échelle
La transition de l’échelle laboratoire ou pilote à l’échelle industrielle demande une
planification et une mise en œuvre rigoureuses. Bien qu’une grande quantité
d’informations ait été recueillie pendant le développement du procédé, cela ne
permet pas de prédire le procédé à l’échelle industrielle.

 Les essais de qualification

Une fois les études de changement d’échelle complétées, il peut être nécessaire
de fabriquer un lot ou plus à l’échelle industrielle pour confirmer que le procédé
de fabrication entier peut être mené à bien. Cela peut être effectué avant ou
après le dépôt réglementaire, selon la stratégie mise en place (le dépôt
réglementaire peut être effectué dans un premier temps avec une taille de lot
pilote, correspondant à 10% de la taille industrielle ou au moins 100 000 unités)

50
c) Transposition d’échelle:
 La Validation de procédé
La validation du procédé de fabrication permet de fournir la preuve
écrite que le procédé (dans les paramètres de conception indiqués) est capable,
avec répétabilité, d’assurer la production d'un médicament de qualité exigée.

Il est admis que la validation de procédé doit être achevée avant la

commercialisation du produit fini (validation prospective). Dans le cas ou cela
n'est pas possible, il peut être nécessaire de valider le procédé pendant la
production de routine (validation concomitante). Les procédés qui ont déjà
été utilisés pendant un certain temps sans aucun changement significatif,
peuvent aussi être validés selon un protocole approuvé (validation
rétrospective)

51
II - DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS
3- Développement analytique
a) Spécifications: (ICH Q6)

Une spécification est une liste de tests, de références à des méthodes

analytiques et de critères d’acceptation appropriés qui sont des limites
numériques, intervalles ou autres critères pour les tests décrits

Les tests et critères d’acceptation (de « a » à « d ») sont généralement

considérés applicables à tous les nouveaux produits pharmaceutiques :
a) Description : Une description qualitative de la forme posologique doit
être fournie (taille, forme et couleur). Les critères d'acceptation doivent
inclure l'aspect final acceptable.
b) Identification: Les épreuves d'identification doivent établir l'identité de la
nouvelle substance médicamenteuse dans le nouveau produit
pharmaceutique.

52
c) Dosage : Un dosage spécifique indicateur de la teneur doit être inclus
pour tout nouveau produit pharmaceutique. Dans de nombreux cas,
on peut appliquer la même procédure (comme la HPLC) pour le
dosage de la nouvelle substance médicamenteuse et la quantification
des impuretés. Les résultats des essais d'uniformité dans la teneur des
nouveaux produits pharmaceutiques peuvent servir à quantifier la
puissance d'un produit pharmaceutique à condition que les méthodes
employées pour l'uniformité dans la teneur soient également
appropriées pour un dosage.
d) Impuretés : Les impuretés (produits de dégradation) et les solvants
résiduels organiques et inorganiques entrent dans cette catégorie.
e) Essais et critères spécifiques:

53
Comprimés et aux gélules
- Dissolution :
- Désagrégation
- Dureté et/ou friabilité :
- Uniformité de la
préparation unidose:
-Teneur en eau : Dans certains
cas, un test de perte à la
dessiccation pourra être jugé
adéquat, mais il est toutefois
préférable d'employer une
méthode de détection
spécifique à l'eau (comme la
méthode de Karl Fischer).
- contrôle de la qualité
microbiologique: L'analyse
des limites microbiennes est
considérée comme un
paramètre des bonnes
pratiques de fabrication, ainsi
qu'un élément de l'assurance
de la qualité
Liquides par voie orale
- pH :
-Uniformité de la préparation unidose:
-Teneur en agents de conservation
antimicrobiens
- teneur en agents anti-oxydants
- contrôle de la qualité microbiologique
- Éléments extractibles : En règle
générale, lorsque les données sur le
développement et sur la stabilité montrent que
les éléments extractibles issus du contenant et
dispositif de fermeture sont systématiquement
inférieurs aux taux démontrés comme étant
acceptables et sans danger, l'élimination de ce
test peut généralement être acceptée
- teneur en alcool
-Dissolution : cas des suspensions orales
- Distribution de la taille des
particules: Pour les suspensions par voie
orale
- Capacité de redispersion : Pour les
suspensions orales
- Propriétés rhéologiques : Pour les
solutions ou suspensions relativement
visqueuses
- Temps de reconstitution
- Teneur en eau : Pour les produits par
voie orale à reconstituer
Produits pharmaceutiques à
administration parentérale
- Uniformité de la préparation unidose:
-pH: .
- stérilité
- Endotoxines et pyrogènes
- Matières particulaires : Il s'agit
généralement de critères relatifs aux particules
visibles et/ou à la clarté de la solution, ainsi
qu'aux particules sous-visibles, le cas échéant .
-Teneur en eau : Pour les produits à
administration parentérale non aqueux et
ceux à reconstituer
- Teneur en agents de conservation
antimicrobiens
- teneur en agents anti-oxydants
- Tests de fonctionnalité des systèmes de
distribution :
- Éléments extractibles :
- Osmolarité :
- Distribution de la taille des particules :
Pour les suspensions injectables
-Capacité de redispersion: Pour les
suspensions injectables qui se précipitent
durant le stockage.
- Temps de reconstitution: pour tous les
produits à administration parentérale à
reconstituer
54
I – PARTIE I : CONTROLES PHARMACO-TECHNIQUES

b) Méthodes Analytiques:

La vie d’une méthode d’analyse est un processus évolutif qui suit différentes
étapes pouvant être représentées par le cycle suivant:

55
- étape préliminaire (étape « 0 ») : expression du déploiement et de la
mise en œuvre d’une méthode pour un client/prescripteur et/ou pour
un usage spécifié sous la forme d’un cahier des charges ;
- étape 1 : phase de sélection des outils, des analytes, … ;
- étape 2 : phase de développement / optimisation de la méthode (en
l’absence de méthode préexistante pour le domaine d’application
considéré) ;
- étape 3 : caractérisation intra-laboratoire et, au besoin, inter-
laboratoires, de la méthode ;
- étape 4 : validation de la méthode développée au regard de l’usage
attendu (voir étape 0)

À l’issue de ces étapes, l’utilisation en routine de la méthode peut être

envisagée (étape 5). La revue périodique de la méthode peut donner lieu à un
besoin de revalidation ou d’un nouveau développement (étape 6)

56
I – PARTIE I ; CONTROLES PHARMACO-TECHNIQUES

c) Validation Analytique:

La validation analytique sert à démontrer que la méthode analytique

utilisée, est suffisamment exacte et fiable et conduit effectivement aux
résultats attendus.

57
Critères de validation

58
II - DEVELOPPEMENT DES MEDICAMENTS
3- Développement analytique
d) Etude de stabilité:

La stabilité d’un médicament peut être définie comme son aptitude à conserver
ses propriétés chimiques, physiques, microbiologiques et biopharmaceutiques
dans des limites spécifiées pendant toute sa durée de validité.

Comme toute entité complexe, un produit pharmaceutique est susceptible

d’évoluer d’un point de vue chimique par formation d’impureté(s) de
dégradation et/ou d’interaction avec les excipients (ou avec certaines
impuretés contenues dans les excipients) en fonction de la température et de
l’humidité relative du milieu ambiant.

59
L’étude de stabilité est requise pour chaque produit afin de définir sa durée de
validité et les conditions du stockage.

 Sélection des lots  de stabilité

– Lots primaires
– Les lots de validation
– Les lots de routine « ongoing stability »
 Conditions et fréquences

60
Stabilité à long termes : Les essais se feront normalement tous les 3 mois
pendant la première année, tous les 6 mois pendant la seconde année, puis
ensuite chaque année.

Stabilité accélérée : il est recommandé d’effectuer les essais à au moins

trois points, y compris le premier et le dernier point de la période (exemple
0, 3 et 6 mois, pour une étude de six mois).
Lorsqu’on s’attend, d’après l’expérience acquise au cours du
développement, à ce que les résultats des essais soient proches aux limites
indiquant des changements significatifs, il faut ajouter soit des échantillons
pour des essais complémentaires au point final (6 mois), soit en ajoutant un
quatrième point dans le protocole.

 Stabilité intermédiaire : s’imposent si un changement significatif a été

constaté dans le cadre des essais de stabilité accélérée, il est recommandé
d’effectuer des mesures à au moins quatre points dans le temps, y compris le
premier et le dernier point de la période (p. ex. 0, 6, 9 et 12 mois, dans le
cas d’une étude de 12 mois).

61
 Arbre décisionnel d’évaluation des données de stabilité

62
 Recommandations et étiquetage

63
 PARTIE III :

CONTRÔLE QUALITÉ

64
Le contrôle de la qualité fait partie des bonnes pratiques de fabrication ; il
concerne l’échantillonnage, les spécifications et le contrôle, ainsi que les
procédures d’organisation, de documentation et de libération qui garantissent
que les analyses nécessaires et appropriées sont réellement effectuées et que les
matières premières, les articles de conditionnement et les produits finis ne sont
pas libérés pour l’utilisation, pour la vente ou l’approvisionnement, sans que
leur qualité n’ait été jugée satisfaisante

65
 Méthodes
Méthodes analytiques
microbiologiques

Méthodes physico- Méthodes pharmaco-

chimiques techniques

66
III- PARTIE III: CONTRÔLES QUALITE
1- Les contrôles pharmaco-techniques:

Les tests pharmacotechniques occupent une place très importante dans le

contrôle de qualité des médicaments, ils assurent avec les tests physico-
chimiques et microbiologique la qualité, l’efficacité et la sécurité de leurs
utilisations .

67
I- PARTIE I: LES CONTRÔLES PHARMACO-TECHNIQUES
1- Les contrôles pharmaco-techniques:
a] Les Méthodes de pharmacotechnie
Les méthodes de pharmacotechnie sont décrits dans la pharmacopée
européenne sous le chapitre 2.9.

68
1 2.9. Méthodes de pharmacotechnie 23 2.9.26. Surface spécifique par adsorption gazeuse
2 2.9.1. Désagrégation des comprimés et des capsules 2.9.27. Uniformité de masse de la dose délivrée par les
24
3 2.9.2. Désagrégation des suppositoires et des ovules récipients multidoses

4 2.9.3. Essai de dissolution des formes solides 25 2.9.29. Dissolution intrinsèque

2.9.4. Essai de dissolution des dispositifs 2.9.31. Analyse de la taille des particules par diffraction de la
5 26
transdermiques lumière laser

6 2.9.5. Uniformité de masse des préparations unidoses 2.9.32. Porosité et distribution de la taille des pores des
27
solides par porosimétrie au mercure
7 2.9.6. Uniformité de teneur des préparations unidoses
2.9.33. Caractérisation des solides cristallins et partiellement
8 2.9.7. Friabilité des comprimés non enrobés 28
cristallins par diffraction x sur poudre
9 2.9.8. Résistance à la rupture des comprimés
2.9.34. Masse volumique vrac et masse volumique après
10 2.9.9. Mesure de la consistance par pénétrométrie 29
tassement
11 2.9.10. Teneur en éthanol 30 2.9.35. Finesse des poudres
12 2.9.11. Recherche du méthanol et du 2-propanol 31 2.9.36. Aptitude à l écoulement des poudres

2.9.12. Classification granulométrique des poudres par 32 2.9.37. Microscopie optique

13
tamisage 2.9.38. Estimation de la distribution granulométrique par
33
tamisage analytique
14 2.9.14. Surface spécifique par perméabilité à l air
2.9.39. Interactions eau-solide- détermination des isothermes
15 2.9.16. Ecoulement 34
de sorption-désorption et de l’activité de l’eau
2.9.17. Essai du volume extractible pour les 35 2.9.40. Uniformité des préparations unidoses
16
préparations parentérales
36 2.9.41. Friabilité des granulés et des sphéroïdes
2.9.18. Préparations pour inhalation- évaluation
17 37 2.9.42. Essai de dissolution des formes solides lipophiles
aérodynamique
38 2.9.43. Dissolution apparente
2.9.19. Contamination particulaire- particules non
18 39 2.9.44. Caractérisation des préparations pour nébulisation
visibles
2.9.45. Mouillabilité des solides poreux notamment des
19 2.9.20. Contamination particulaire- particules visibles 40
poudres
2.9.22. Temps de ramollissement des suppositoires
20 2.9.47. Démonstration de l uniformité des préparations
lipophiles 41
unidoses

69
 B] Les contrôles pharmacotechniques des comprimés

b-1) Contrôle des comprimés:

Contrôle du produit fini Référence P.E
Caractères organoleptiques /
Identification Réf Méthode
Dosage de la substance active Réf Méthode
Impuretés Réf Méthode
Uniformité des préparations unidoses 2.9.40
Uniformité de teneur  2.9.6
Uniformité de masse  2.9.5
Dissolution 2.9.3
Désagrégation 2.9.1
Friabilité des comprimés non enrobés 2.9.7
Résistance à la rupture des comprimés 2.9.8
Sécabilité des comprimés ( si comprimé sécable) 0478
Qualité microbiologique 5.1.4
Teneur en eau 2.5.12

70
 Désignation de l’étape Paramètres de contrôle
 Aspect de la solution de mouillage
Mouillage
Contrôles en cours de fabrication  Densité
Granulation  Aspect des granulés
Séchage  Humidité résiduelle de la poudre
 Humidité résiduelle de la poudre
Refroidissement
 Température de la poudre
Calibrage à sec  Propriétés rhéologiques
 Homogénéité du mélange: dosage du principe actif
Mélange Final
 Humidité résiduelle
 caractères organoleptiques
 Masse moyenne
 Uniformité de masse
Compression  Dimensions
 Friabilité
 Dureté
 désagrégation
 caractères organoleptiques
 Masse moyenne
 Uniformité de masse
pelliculage
 Epaisseur
 Friabilité
 Désagrégation
 Etanchéité des blisters
Conditionnement primaire
 Contrôles statistique des blisters selon les NQA et les types de défauts
Conditionnement secondaire  Contrôles statistique des boites selon les NQA et les types de défauts

71
B] Les contrôles pharmacotechniques des comprimés
b-2) Contrôles pharmacotechniques :
 La masse moyenne
La masse moyenne des comprimés permet de déterminer en pourcentage la
variation de masse des comprimés.

 Test d’uniformité de masse

Le test d'uniformité de masse concerne les formes pharmaceutiques réparties en
dose unitaire. Il permet d’assurer qu’au cours de la fabrication, la répartition du
mélange initial de poudre ou de granules, en unités de prises, a été
suffisamment précise et uniforme pour garantir une même masse et donc une
même teneur en principe actif pour l’ensemble des unités du même lot.
Critère d’acceptation:
La masse individuelle de 2 au plus des 20 unités peut s’écarter de la masse
moyenne d’un pourcentage plus élevé que celui qui est indique dans le tableau
ci dessous, mais la masse d’aucune unité ne peut s’écarter de plus du double de
ce pourcentage .

72
73
 Fiabilité des comprimés non enrobés
.
Principe La procédure d’essai décrite dans ce chapitre est généralement applicable à la plupart des
comprimés obtenus par compression. La mesure de la friabilité complète d’autres mesures de
résistance mécanique, par exemple celle de la résistance à la rupture.

Dans le cas de comprimés de masse unitaire inférieure ou égale à 650 mg, prélevez un nombre de
Mode opératoire comprimés entiers correspondant d’aussi près que possible à une masse de 6,5 g. Dans le cas de
comprimés de masse unitaire supérieure à 650 mg, prélevez un échantillon de 10 comprimés entiers.
Les comprimés doivent être soigneusement dépoussiérés avant l’essai. Pesez exactement
l’échantillon et placez les comprimés dans le tambour. Procédez à 100 rotations, puis sortez les
comprimés du tambour, éliminez les poussières libres comme précédemment et pesez à nouveau
exactement.

Appareillage Utilisez un tambour d’un diamètre intérieur

de 283-291 mm et d’une profondeur de 36-40 mm,
en polymère synthétique transparent
à surfaces intérieures polies,
et produisant le moins
possible d’électricité
statique

En règle générale, l’essai est effectué sans répétition. Si, au terme du cycle de rotations, l’échantillon
Normes comporte des comprimés visiblement fêlés, fissurés ou cassés, il ne satisfait pas à l’essai. Si les
résultats sont difficiles à interpréter ou si la perte de masse est supérieure à la valeur cible, répétez
l’essai à 2 reprises et calculez la moyenne des 3 résultats. Pour la plupart des produits, la perte de
masse maximale (résultant d’un seul essai ou de la moyenne de 3 essais) considérée comme
acceptable est de 1,0 pour cent.

74
 Essai de résistance à la rupture (dureté)
.
Principe Cet essai est destiné à déterminer, dans des conditions définies, la résistance à la
rupture des comprimés, mesurée par la force nécessaire pour provoquer leur
rupture par écrasement.

Mode opératoire Placez le comprimé entre les mâchoires en tenant compte, le cas échéant, de sa
forme, de la barre de cassure et de la gravure ; pour chaque détermination, orientez
le comprimé de la même façon par rapport à la direction d’application de la force.
Effectuez la mesure sur 10 comprimés, en prenant soin d’éliminer tout débris de
comprimés avant chaque détermination.

Appareillage L’appareil est constitué de 2 mâchoires se faisant face,

l’une se déplaçant vers l’autre. La surface plane
des mâchoires est perpendiculaire au sens
du déplacement. La surface d’écrasement
des mâchoires est plane et plus grande que la
zone de contact avec le comprimé.
L’appareil est étalonné à l’aide d’un système
précis à 1 newton près.

Normes Norme définit en interne selon une analyse de tendance et de sorte à ce que la
friabilité ( limite inf) et désagrégation (limite sup) soient conformes.
En règle générale, une dureté minimale de 80.0 N est requise pour les comprimés qui
vont subir un pelliculage.

75
 Désagrégation
.
Principe Cet essai est destiné à déterminer l’aptitude des comprimés ou capsules à se désagréger dans un temps prescrit, en
milieu liquide et dans les conditions expérimentales décrites ci-après.
Dans le cadre de cet essai, la désagrégation n’implique pas une dissolution complète de l’unité soumise à l’essai ni
même de son composant actif. Par définition la désagrégation est complète, lorsque tout résidu, à l’exception de
fragments insolubles d’enrobage ou d’enveloppe de capsule, pouvant subsister sur la grille de l’appareil ou adhérer
à la face inférieure du disque, si l’on en a utilisé un, est constitué d’une masse molle ne comportant pas de noyau
palpable.

Mode Placez 1 unité de la préparation à examiner dans chacun des 6 tubes du râtelier, puis ajoutez un disque si l’emploi de
disques est prescrit. Faites fonctionner l’appareil en utilisant, comme liquide d’immersion, le milieu spécifié maintenu à
opératoire 37 ± 2 °C. Au temps indiqué, remontez le porte-tubes hors du liquide et examinez l’état des unités soumises à l’essai.
Toutes les unités sont complètement désagrégées. Si 1 ou 2 d’entre elles ne sont pas désagrégées, répétez l’essai sur
12 unités supplémentaires. Les exigences de l’essai sont satisfaites si au moins 16 des 18 unités soumises à l’essai sont
désagrégées.

Appareillage L’appareillage se compose d’un panier porte-tubes,

d’un vase cylindrique bas de 1 L destiné à contenir le liquide d’immersion,
d’une hauteur de 149 ± 11 mm et d’un diamètre intérieur de 106 ± 9 mm,
d’un système thermostatique permettant de maintenir le liquide
à une température comprise entre 35-39 °C, et d’un dispositif servant
à imprimer au porte-tubes, dans le liquide d’immersion, un mouvement
vertical alternatif de fréquence constante comprise entre 29-32 cycles
par minute de montée-descente et d’amplitude de 55 ± 2 mm.
Le porte-tubes suit un mouvement vertical suivant son axe,
sans mouvement horizontal appréciable ni déviation significative par rapport à la verticale.

Type de comprimé Milieu Normes

Normes
Les comprimés non enrobés Eau à 37±2°C < 15 min

Comprimés pelliculés Eau à 37±2°C sinon HCl à 37±2°C < 30 min

Comprimés enrobés < 60 min

Les comprimés effervescents Eau 15 – 25°C < 5 min

Les comprimés dispersibles et les comprimés solubles Eau 15 – 25°C < 3min

Les comprimés gastrorésistants HCl 0.1 M >120`(pas de désintégration)

et Tampon pH=6.8 <60`

76
  Dissolution
.
Principe Cet essai vise à déterminer la conformité des formes pharmaceutiques solides orales aux exigences de dissolution.
Dans ce chapitre, une unité de la préparation à examiner est définie comme 1 comprimé/capsule

Appareillage . Appareil 1 (appareil à panier). L’appareil est composé

des éléments suivants : un récipient qui peut être couvert,
en verre ou autre matériau transparent inerte ; un moteur ;
un agitateur constitué d’une tige servant d’axe moteur
et d’un panier cylindrique. Le récipient est partiellement
immergé dans un bain d’eau thermostaté de taille appropriée
ou chauffé par un dispositif approprié tel un chauffe-ballon.
Le bain d’eau ou le dispositif chauffant permet de maintenir
à l’intérieur du récipient une température de 37 ± 0,5 °C
pendant l’essai et d’assurer un mouvement fluide et constant
du milieu de dissolution

Appareil 2 (appareil à palette).

L’appareil présente la même
configuration que l’appareil 1, sauf que l’élément agitateur
est ici une palette constituée d’une pale et d’une tige.
La tige est positionnée de telle sorte que son axe ne s’écarte
en aucun point de plus de 2 mm de l’axe vertical du récipient
et que sa rotation soit uniforme et sans oscillation significative
susceptible d’affecter les résultats. La pale est insérée sur
la tige de façon que leurs axes coïncident et que la surface
inférieure de la pale soit exactement de niveau avec l’extrémité de la tige

Autres appareils : Appareil 3 (appareil à pistons) et Appareil 4 (cellule à flux continu).

77
Mode APPAREILS 1 ET 2
opératoire Formes à libération conventionnelle
Mode opératoire. Introduisez le volume indiqué du milieu de dissolution
(± 1 pour cent) dans le récipient de l’appareil spécifié, puis assemblez l’appareil,
équilibrez le milieu de dissolution à 37 ± 0,5 °C et retirez le thermomètre. L’essai
peut également être effectué avec le thermomètre en place, à condition de
démontrer que les résultats obtenus en présence et en l’absence du thermomètre
sont équivalents.
Placez 1 unité de la préparation à examiner dans l’appareil, en prenant soin
d’éviter la formation de bulles d’air sur la surface de l’échantillon et mettez
l’appareil en marche à la vitesse spécifiée. Dans l’intervalle de temps spécifié ou à
chacun des temps indiqués, prélevez un échantillon du milieu de dissolution dans
une zone située à mi-distance de la surface du milieu et du haut du panier ou de la
pale en rotation, et à au moins 1 cm de la paroi du récipient. Si plusieurs
prélèvements sont indiqués, remplacez les échantillons de milieu prélevés par des
volumes égaux de milieu de dissolution frais à 37 °C ou, s’il peut être démontré
que le remplacement du milieu n’est pas nécessaire, tenez compte du changement
de volume dans le calcul

78
 Normes: Formes à libération conventionnelle
Niveau Nombre d’unités Critères d’acceptation
examinées
S1 6 Aucune unité n’est inférieure à Q + 5 pour cent.
S2 6 La moyenne des 12 unités (S1 + S2) est égale ou supérieure à Q et aucune unité n’est inférieure à Q − 15 pour cent.
S3 12 La moyenne des 24 unités (S1 + S2 + S3) est égale ou supérieure à Q, au maximum 2 unités peuvent être inférieures à Q − 15 pour
cent et aucune unité n’est inférieure à Q − 25 pour cent.

Formes à libération prolongée

Niveau Nombre d’unités Critères d’acceptation
examinées
L1 6 Aucune valeur individuelle ne se situe en-dehors des différents intervalles spécifiés ni n’est inférieure à la quantité spécifiée au
temps final de l’essai.
L2 6 La moyenne des 12 unités (L1 + L2) est comprise dans chaque intervalle spécifié et n’est pas inférieure à la quantité spécifiée au
temps final de l’essai ; aucune valeur ne présente, par rapport aux différents intervalles spécifiés, un écart supérieur à 10 pour cent
de la teneur indiquée sur l’étiquette ni n’est inférieure de plus de 10 pour cent de la teneur indiquée sur l’étiquette à la quantité
spécifiée au temps final de l’essai.
L3 12 La moyenne des 24 unités (L1 + L2 + L3) est comprise dans chaque intervalle spécifié et n’est pas inférieure à la quantité spécifiée au
temps final de l’essai ; au maximum 2 des 24 valeurs peuvent présenter, par rapport aux différents intervalles spécifiés, un écart
supérieur à 10 pour cent de la teneur indiquée sur l’étiquette ; au maximum 2 des 24 valeurs peuvent être inférieures de plus de
10 pour cent de la teneur indiquée sur l’étiquette à la quantité spécifiée au temps final de l’essai ; aucune valeur ne présente, par
rapport aux différents intervalles spécifiés, un écart supérieur à 20 pour cent de la teneur indiquée sur l’étiquette ni n’est
inférieure de plus de 20 pour cent de la teneur indiquée sur l’étiquette à la quantité spécifiée au temps final de l’essai.
Forme à libération retardée Forme à libération retardée
Étape acide Étape tampon
Niveau Nombre Critères d’acceptation Niveau Nombre Critères d’acceptation
d’unités d’unités
examinées examinées
A1 6 Aucune valeur individuelle ne dépasse un taux de dissolution de
B1 6 Aucune unité n’est inférieure à Q + 5 pour cent.
10 pour cent.
B2 6 La moyenne des 12 unités (B1 + B2) est égale ou
A2 6 La moyenne des 12 unités (A1 + A2) ne dépasse pas un taux de supérieure à Q et aucune unité n’est inférieure
dissolution de 10 pour cent et aucune unité individuelle ne à Q − 15 pour cent.
dépasse un taux de dissolution de 25 pour cent.
B3 12 La moyenne des 24 unités (B1 + B2 + B3) est égale
A3 12 La moyenne des 24 unités (A1 + A2 + A3) ne dépasse pas un taux de ou supérieure à Q, au maximum 2 unités peuvent
dissolution de 10 pour cent et aucune unité individuelle ne être inférieures à Q − 15 pour cent et
dépasse un taux de dissolution de 25 pour cent. aucune unité n’est inférieure à Q − 25 pour cent.

79
III- PARTIE III: LE CONTRÔLE QUALITE
2- Les contrôles physico-chimiques:
a] Les Méthodes physiques et physicochimiques
Les méthodes physiques et physicochimiques sont décrits dans la
pharmacopée européenne sous le chapitre 2.2.

80
81
b] Description de quelques méthodes physicochimiques

 Spectrophotométrie de l’absorption dans l’Infra-rouge

82
83
 Spectrophotométrie d’absorption dans l’Ultraviolet et le Visible

84
85
 Chromatographie liquide haute performance

86
87
88