PRÉPARATIONS

OPHTALMIQUES

1
 PLAN

Introduction
Définition
Rappel Anatomophysiologique
Devenir des médicaments administrés par la voie
oculaire
Les préparations ophtalmiques

2
Administration des médicaments par voie ophtalmique:
traitement des affections oculaires:

Mdct myotiques Mdct mydriatiques

Anticholinérgique:
cholinergique
atropine

antiinflammatoires

La voie ophtalmique: traitement local+++

3
 PRÉPARATIONS OPHTALMIQUES
Ophthalmica

Les préparations ophtalmiques sont des préparations

liquides, semi-solides ou solides STÉRILES destinées à être
appliquées sur le globe oculaire et/ou les conjonctives ou à
être introduites dans le sac conjonctival.

Ph.Eu.IX éme edition

4
 Collyres

Solutions
Inserts
pour lavage
ophtalmiques
ophtalmiques
Préparations
ophtalmiques

Poudres pour
Préparations
collyres
ophtalmiques
et solutions
semi solides
de lavage
5
 PRODUCTION
Au cours du développement des préparations ophtalmiques
dont la formulation comporte un conservateur antimicrobien,
la nécessité et l’efficacité du conservateur choisi doit
être démontrée de manière à satisfaire l’Autorité
compétente. Le chapitre 5.1.3. Efficacité de la
conservation antimicrobienne.
Les préparations ophtalmiques sont préparées à partir de
produits et par des méthodes propres à assurer leur
stérilité et à empêcher l’introduction de contaminants et la
croissance de microorganismes ; chapitre 5.1.1. Méthodes
de préparation des produits stériles. 6
Lors de la fabrication des préparations ophtalmiques
contenant des particules en dispersion, des mesures
sont prises pour assurer que la taille des particules est
convenablement contrôlée et qu’elle est appropriée à l’usage
prévu de la préparation.
Durant le développement, il doit être démontré qu’il est
possible de prélever le contenu nominal du récipient
Des préparations ophtalmiques liquides ou semi-solides
conditionnées en récipients unidoses.

7
 RAPPEL ANATOMO
PHYSIOLOGIQUE DE L’ŒIL/

DEVENIR DU MÉDICAMENT
ADMINISTRÉ PAR LA VOIE
OCULAIRE.

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9
Biodisponibilité oculaire <5 % (voir dispo 11)

Diffusion passive du Pa à travers la cornée: propriétés

physicochimiques du Pa+++++

Pa lipophile: diffusion +++ à travers l’ épithélium de

la couche cornée

Pa hydrophile: diffusion +++ à travers le stroma de

la couche cornée

Pa hydrophile: passage à travers la voie para cellulaire

(Mm < 500 dalton) (voir diapo 12)

Molécules de petite taille + solubilité intermédiaire :

Pénétration dans l’ épithéliome et le stroma
10
11
12
 PROPRIÉTÉS

DES PRÉPARATIONS

OPHTALMIQUES

13
 PROPRIÉTÉS DES PRÉPARATIONS OPHTALMIQUES

Stérilité Tolérance Stabilité Efficacité

Obligatoires Volume pH Volume
pour toutes instillé instillé
les pH stérilité
préparations isotonie
ophtalmiques Taille des
particules
viscosité

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 1. Volume instillé (tolérance, efficacité)

30 µl maximum sinon mal toléré et immédiatement

éliminé par l’œil.
En cas d’instillation de deux gouttes pour un même
œil, l’instillation de la deuxième goutte doit être
décalée de 5 à 10 minutes.

15
 2. pH (tolérance, stabilité, solubilité)

pH des larmes : 7,4.

Si pH trop acide ou trop basique, il y’a intolérance et donc
sécrétion des larmes et élimination rapide du PA.
Pouvoir tampon des larmes : possibilité de tolérer des
solutions dont le pH est différent de la neutralité (pH de
stabilité de la solution: utilisation de solutions tompons tel
phosphate ou citrate).
Le choix du pH :compromis entre la solubilité de la
molécule, sa stabilité et la tolérance de la préparation.

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 3 .Isotonie (tolérance)

Tonicité des larmes : voisine d’une solution du NaCl

0,9 % (acceptabilité entre 0,7 et 1,5 %).
L’œil tolère mieux les solutions hypertoniques que
les solutions hypotoniques.
NaCl est utilisé pour ajuster l’isotonie (ou mannitol
dans le cas d’une incompatibilité entre NaCl et un
des composants de la préparation)
Les sels tompons peuvent ajuster à la fois: la pression
osmotique et le pH

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 4. Viscosité (tolérance)

Compromis entre meilleur tolérance et temps de

résidence suffisant à la surface de l’œil.

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 5. Taille des particules (tolérance)
Le plus souvent inférieure à 25 µm et en aucun cas
ne doit excéder 90 µm.

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 6. Stérilité (stabilité)

Assure la sécurité microbiologique de la

préparation et le maintient de la stabilité du PA.
Préparations multidoses : conservateur obligatoire
(sauf pour préparations possédant des propriétés
anti-microbiennes).

20
LES PRÉPARATIONS

OPHTALMIQUES

21
 LES COLLYRES

Définition :
« Les collyres sont des solutions, des émulsions ou des
suspensions stériles, aqueuses ou huileuses, contenant une
ou plusieurs SA et destinées à l’instillation oculaire »
Ils peuvent contenir des excipients destinés à ajuster
le pouvoir osmotique ou la viscosité, à adapter ou
stabiliser le pH, à augmenter la solubilité de la
substance active ou à stabiliser la préparation.

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 LES COLLYRES

Spécificités:
Collyre en solution: limpide.
Collyre en suspension : l’éventuel sédiment doit être
facilement dispersible par simple agitation.
Les particules doivent être de taille très faible pour
éviter la sensation de sable (30 µm à 50 µm).
Récipient multidose (max 10 mL) donc présence
de conservateur anti-microbien.
L’étiquette : durée limite d’utilisation après ouverture des
flacons multidoses de 4 semaines.
23
 LES COLLYRES

Composition
 Solvant:
Si aqueux : eau purifiée.
Si huileux : huiles végétales de qualité injectable.
Faible volume instillé, dilution de la goutte après instillation +
faible perméabilité de la cornée solution concentrée en Pa

Solubilité accrue par :

Utilisation d’un sel.
Ajout d’un co-solvant miscible à l’eau/glycérol, propylène glycol.
Utilisation de cyclodextrines.

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 LES COLLYRES
Composition
 Tensioactifs : non-ioniques (polysorbate 20,60,80, poloxamer),
agents solubilisants, mouillants et dispersants dans les
suspensions et émulsionnants dans les émulsions.
 Conservateurs anti-microbiens : préparation aqueuse en
multidose(chlorure de benzalkonium, esters de l’acide
parahydroxybenzoïque).
 Antioxydants :métabisulfite,thiosulfate de sodium,Vit C.
 Isotonisants : NaCl, Sulfate de Na …
 Mélange de tampons : à base d’acide borique …
 Agents viscosifiants : polymères bioadhésifs, dérivés
cellulosiques…(augmenter le temps de résidence dans le sac
25
 LES COLLYRES

Fabrication:
• Dissolution du PA dans le solvant approprié.
• Filtration clarifiante.
• Répartition et fermeture des flacons.
• Stérilisation.
Ce schéma est valable pour les API thermorésistant, sinon
(en cas de suspension), stériliser tous les constituants
séparément et toutes les étapes sont réalisées
dans des conditions aseptiques.

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 LES COLLYRES

Conservation et Conditionnement

Durée limite d’utilisation après ouverture: 4 semaines

Une contenance de 0,25 à 0,5 ml (unidose)

Formes diverses :
- Flacons compte-gouttes.
- Flacon de verre standardisé (type antibiotique).
- Flacon en matière plastique.

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 LES COLLYRES

Conditionnement:

Récipients multidoses avec ou sans conservateurs.

Matériaux :
 Verre blanc ou inactinique avec tétine plastique.

 Matières plastiques : polyéthylène (flacons entier

ou capuchons) polypropylène opacifié.

 Élastomères : bouchage des récipients

(multidose - ne cède rien au collyre et n’absorbe
rien du PA et des conservateurs).

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 SOLUTIONS POUR LAVAGE OPHTALMIQUE

Solutions aqueuses stériles, destinées à rincer ou à

laver les yeux ou à imbiber des compresses oculaires.

Si absence de conservateurs antimicrobiens,

conservation en récipients unidoses (au cours
d’interventions chirurgicales, traitement de premier
secours).

Les récipients multidoses ne contiennent pas plus

de 200 ml de solution (4 semaines conservation).
Pratiquement exemptes de particules.

Exemple: Dacryoserum ®

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 POUDRES POUR COLLYRES ET POUR SOLUTIONS POUR
LAVAGE OCULAIRE

Ce sont des préparations sèches stériles à

dissoudre ou disperser dans un liquide approprié
au moment de l’administration.

Après dissolution ou dispersion, la préparation

satisfait aux exigences des collyres ou des
solutions pour lavage ophtalmique.

Meilleur conservation des substances actives peu

stables en solution.

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 PRÉPARATIONS OPHTALMIQUES SEMI-SOLIDES

Ce sont des pommades, crèmes ou gels stériles

destinés à être appliqués sur les conjonctives ou les
paupières.

Le(s) SA dissoute(s) ou dispersée(s).

Préparation d’Aspect homogène.

Présentées dans des tubes stérilisés au préalable,

munis ou accompagnés d’une canule et contenant au
plus 10 g de préparation, ou présentées sous forme
unidose. Exemple: Sterdex ®

Durée limite d’utilisation après ouverture de 4 semaines.

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 PRÉPARATIONS OPHTALMIQUES SEMI-SOLIDES

Les préparations ophtalmiques semi-solides assurent:

Prolongation au contact de substances actives avec les

tissus oculaires externes.

Effet plus prolongé que les collyres.

Diminution des effets secondaires et de la fréquence

d’administration (compliance)

Pas de conservation antimicrobienne

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 PRÉPARATIONS OPHTALMIQUES SEMI-SOLIDES
Fabrication
Excipients pour pommades ophtalmiques :
vaseline anhydre et inerte.
API en suspension:++++

Inconvénient de brouiller la vision et en complément du

traitement par collyres notamment traitement de nuit
(pommades).

Meilleure conservation donc utilisation de conservateurs peu

fréquente (compliance améliorée).

Gels (hydrogels) : transparents donc moins troubler

la vision.
Dessèchement surtout la nuit et donc diminution de
la quantité de larmes et formation de dépôt mal
toléré d’où une utilisation durant le jour préférable. 33
 PRÉPARATIONS OPHTALMIQUES SEMI-SOLIDES
Excipient pour Hydrogél: agent viscosifiant +++:

-Gel préalablement visqueux,

-Ou gélification in situ: gélification par variation de ph ou
température ou présence d’ion…

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 LES INSERTS OPHTALMIQUES
Ce sont des préparations solides ou semi-solides stériles,
d’une taille et d’une forme appropriées, destinées à être
insérées dans le sac conjonctival en vue d’une action sur
l’œil.
Ils sont de type matriciel ou réservoir. C’est une forme LP.
On Distingue:

 Les inserts insolubles:

Dérivés d’ac methacrylique, silicone
Retirés en fin de trt
Exemple:mydriasert®

 Inserts solubles:
Dérivés cellulosiques, PVA, collagène
Gonflent au contact du liquide lacrymal
Exemple:lacrysert® 35
 LES INSERTS OPHTALMIQUES
Avantages :
Cinétique de libération reproductible et modulable.
Bonne stabilité, réduction de la résorption systémique.
Dose précise de substance active (libérée progressivement).
Absence de conservateurs dans la formulation ce qui limite
les effets secondaires (meilleur compliance).

Inconvénients :
Coût élevé.
Pas toujours bien acceptée.

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 Améliorer la
spécificité du site
Améliorer la
perméabilité de la
cornée

Améliorer la durée de
contact oculaire

OPTIMISATION DE LA BIODISPONIBILITÉ
DES PRÉPARATIONS OPHTALMIQUES 37
 LES PRÉPARATIONS

OPHTALMIQUES

INJECTER OU IMPLANTER

DANS L’œil
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 INSERTS INTRAOCULAIRES

- Des injections de API en solution ou en suspension

directement dans l’humeur vitrée;
- Exemple: Vitravene®,Macugen®
- Réalisée sous anesthésie locale,
-Ces préparations sont stériles et dépourvus de
conservateurs,
- Limitée (t ½ limité pour certain API+ toxicité)

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 IMPLANTS INTRAOCULAIRES

- But: prolongation du t ½ + réduction de la toxicité,

-On distingue:
1. les implants biodégradables : trt de courte durée,
exemple: Posurdex® (dexamethasone):
2. les implants non biodégradables: trt de long terme,
necessité de geste chirurgical pour placer et retirer
l’implant,
Exemple: Vitrasert® (ganciclovir)

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 Contrôles

1.Identification et dosage du principe (s) actif (s)

2. Essai de Stérilité.

3. Poudres conditionnées en récipients unidoses satisfont à :

✧ Essai d’uniformité de teneur si la teneur en PA est
inférieure à 2 mg ou 2 % de la masse totale.
✧ Essai d’uniformité de masse, si l’essai d’uniformité de
teneur n’est pas prescrite (si Masse Moyenne Mm < 300 mg
[± 10%], si Mm ≥ 300 mg [± 7,5%]).

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 Contrôles

4. Les inserts ophtalmiques doivent répondre à l’essai

d’uniformité de teneur.

5. Collyre sous forme de suspensions et préparation ophtalmiques

semisolides contenant des particules solides en suspension :
contrôle granulométrique, microscopique optique sur 10 μg :
✧ 20 particules de diamètre supérieur à 25 μm.
✧ 2 particules de diamètre supérieur à 50 μm.
✧ 0 particules de diamètre supérieur à 90 μm.

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✧ Mesure du pH et du pouvoir tampon.
✧ Abaissement cryoscopique.
✧ Limpidité.
✧ Éventuellement mesure de la viscosité.
✧ Pour les préparation ophtalmiques semi-solides :
✧ Extensibilité : capacité d’étalement.
✧ Rhéologie.
✧ Facilité d’étalement sur l’œil.

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En conclusion:

Traitement des affections oculaires principalement

par voie locale:
✧ Instillation de collyre.
✧ Applications de préparations ophtalmiques
semisolides.
✧ Inserts ophtalmiques.

Affections plus profondes :

✧ Injection intra-oculaire.
✧ Implants.

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