Formes parentérales

Voie parentérale
Généralités sur les préparations parentérales
Les préparations parentérales sont des préparations stériles destinées à être injectées, perfusées ou implantées
dans le corps humain ou animal.
Elles sont préparées par des méthodes visant à assurer leur stérilité et à empêcher l’introduction de contaminants,
la présence de pyrogènes et la croissance de micro-organismes.

La pharmacopée distingue :

- Les préparations injectables : solutions, émulsions ou dispersions de principes actifs dans de l’eau ou un
liquide non aqueux, ou un mélange des deux.
Les préparations injectables sont en général unidoses et le volume du contenu doit être tel qu’il permette le
prélèvement de la dose nominale par une technique normale. Lorsqu’il est nécessaire de présenter une préparation
parentérale dans des récipients multidoses ils doivent contenir un ou plusieurs conservateurs antimicrobiens,

- Les préparations pour perfusion : solutions aqueuses ou émulsions en phase aqueuse externe stériles,
normalement isotoniques au sang. Elles sont principalement destinées à être administrées en grand volume.
- Les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion : solutions stériles destinées à être injectées ou
administrées par perfusion après dilution. Elles sont diluées au volume prescrit avec un liquide spécifié, avant
l’administration.
-Les poudres pour injection ou pour perfusion : substances solides stériles, réparties dans leurs récipients
définitifs ; elles donnent rapidement, après agitation avec le volume prescrit d’un liquide stérile spécifié, une
solution limpide ou une suspension uniforme. Les lyophilisats pour usage parentéral sont classés dans cette
catégorie.
des préparations injectables ou des préparations pour perfusion intraveineuse.
- Les gels injectables : la viscosité permet de garantir une libération modifiée des substances actives au lieu
d’injection.
- Les implants : préparations solides stériles d’une taille et d’une forme appropriées à l’implantation parentérale.
Ils assurent la libération des principes actifs sur une période étendue. Ils sont conditionnés en récipients stériles
individuels.
Les trois principales voies d’introduction des préparations injectables sont la voie sous-cutanée (SC), la voie
intraveineuse (IV) et la voie intramusculaire (IM).
À côté de ses inconvénients qui sont évidents (nécessité d’appareillage approprié et de personnel compétent,
effets douloureux, risques d’infection…), ce mode d’administration des médicaments présente un certain nombre
d’avantages :
- rapidité d’action : effet immédiat et même instantané dans le cas de la voie intraveineuse ;
- actions secondaires des médicaments sur le système digestif écartées ;
- possibilité d’action thérapeutique localisée - absorption intégrale du médicament assurée.

Propriétés des préparations parentérales

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Les préparations injectables doivent répondre à un certain nombre d’exigences.

Les principaux contrôles concernant la limpidité pour les solutions, le pH qui doit être aussi voisin que possible
de la neutralité, la pression osmotique qui doit se rapprocher de celle du plasma, la recherche des substances
pyrogènes et enfin la stérilité qui concerne toutes les préparations parentérales.
1.Limpidité. Contrôle optique
Le contrôle optique d’une préparation injectable comprend d’une part le contrôle de son aspect, de sa coloration
en particulier, et d’autre part le contrôle de sa limpidité.
Une modification de l’aspect initial est un signe d’altération d’une préparation.
Très souvent dans les solutions injectables, l’apparition d’une coloration anormale est facile à détecter par un
examen visuel du récipient sur fond blanc.
Pour les solutions colorées, les changements de couleurs sont détectés par comparaison avec un témoin et
éventuellement avec une gamme étalon appropriée. Dans le cas des récipients en verre, l’emploi du verre incolore
rend plus facile ce contrôle.
Le contrôle de la limpidité ne concerne évidemment que les solutions injectables.
D’après la pharmacopée, les solutions pour usage parentéral, examinées dans des conditions appropriées de
visibilité, sont limpides et pratiquement exemptes de particules. Dans ces conditions, il est possible de détecter
des particules supérieures ou égales à 50 micromètres.
La limpidité est assurée par filtration clarifiante sur l’une des matières filtrantes déjà étudiées. Certaines d’entre
elles, cédant elles-mêmes quelques particules (fibres surtout), doivent être suivies d’une plaque ou membrane qui
n’en cède pas : verre fritté ou membrane d’ester de cellulose.
Méthodes de contrôle de la limpidité (particules visibles)
Comme cela a été dit plus haut, seul est exigé actuellement un examen visuel dans les meilleures conditions
d’observation, ce qui signifie que la solution à examiner doit être éclairée de telle sorte qu’il y ait une différence
de brillance suffisante d’une part entre les particules en suspension et la solution et d’autre part entre les particules
et le fond sur lequel sont observés les ampoules ou flacons.
Cet examen visuel doit se faire sur toutes les ampoules ou flacons de chaque fabrication donc à un rythme très
rapide lorsqu’il s’agit de fabrication industrielle.

Contrôle de la contamination particulaire des solutions injectables pour perfusion (particules non visibles)
Plusieurs modes de contrôle de la granulométrie sont utilisables mais la pharmacopée
en recommande deux :
- Les méthodes optiques automatiques qui utilisent des appareils dont le principe de détection repose sur
l’interception ou la diffusion de la lumière.
- La méthode au microscope dont le principe est de recueillir les particules sur un filtre approprié et d’examiner
ce dernier à l’aide d’un microscope.

2.Neutralité. Ajustement du pH
Le pH joue un rôle important dans la fabrication des préparations injectables du fait qu’il conditionne la tolérance
par l’organisme, sa stabilité donc sa conservation et parfois son activité.
Le pH du sang, de la lymphe et du liquide céphalorachidien donc des liquides de l’organisme est de l’ordre de
7,35–7,40. On cherche donc, dans les préparations injectables, à ne pas trop s’éloigner de la neutralité.

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 pH et stabilité des principes actifs

Il arrive assez souvent qu’un pH voisin de 7 ne soit pas compatible avec la stabilité du principe actif. C’est ainsi
par exemple que les solutions injectables d’adrénaline et d’insuline officinales sont obligatoirement très acides
(adrénaline : 3,5–4 ; insuline : 2,5–3,5), qu’un certain nombre d’alcaloïdes précipitent de leurs sels à pH 7,3–7,4
et que la vitamine C n’est stable qu’à pH 5–6. Certains produits ne sont solubles et stables qu’en milieu très alcalin
(aciclovir, érythromycine).
On constate donc que souvent la tolérance et la stabilité d’un produit varient avec le pH et que ces deux qualités
n’ont pas toujours leur maximum au même pH.

Dans de nombreux cas, l’ajustement à la neutralité ne peut donc se faire qu’aux dépens de la stabilité et il faut
alors opter pour un compromis, c’est-àdire choisir un pH qui ne soit pas trop mal toléré et qui assure cependant
une stabilité acceptable pour le médicament.

 Ajustement du pH
Deux cas sont encore à envisager :
- si la stabilité de la substance active exige un pH non physiologique, il est préférable
de ne pas tamponner, le titre est ajusté à l’aide d’un acide ou d’une base.
Les solutions injectables officinales d’insuline, d’adrénaline et de chlorure d’apomorphine sont simplement
acidifiées avec de l’acide chlorhydrique.
Si toutefois il est absolument nécessaire de tamponner parce que la zone de pH de stabilité est très étroite, on a
recours à un mélange tampon à faible pouvoir tampon et à faible concentration.
Lorsque ce genre de compromis ne peut être envisagé, il reste la possibilité de présenter la substance active en
poudre stérile à dissoudre, au moment de l’emploi, dans de l’eau pour préparation injectable ou une solution
isotonique neutre ;
- si l’optimum de stabilité du principe actif se trouve dans une zone étroite de pH au voisinage de la neutralité, il
y a intérêt à ajuster le pH avec une solution tampon.
Dans le cas des grands volumes à perfuser, on évite dans la mesure du possible l’usage des tampons.
 Mélanges tampons
Pour le choix d’un mélange tampon, il faut tenir compte de son pouvoir– tampon et de sa capacité–tampon.
Les mélanges de phosphates monosodique et disodique sont les plus utilisés pour les préparations injectables. Ils
permettent de tamponner à des pH de 5,4 à 8 selon la proportion des deux sels. Leur pouvoir tampon atteint son
maximum à pH 6,8 donc au voisinage de la neutralité.
Comme autres mélanges utilisables, on peut citer :
- acide citrique–citrate trisodique de pH 3 à 6 ;
- acide acétique–acétate de sodium de pH 3,6 à 5,6 ;
- carbonate monosodique et carbonate disodique de pH 9,2 à 10,7.
Les mélanges acide borique–borate de sodium ne sont pas utilisables pour les préparations injectables du fait de
leurs propriétés hémolytiques, mais ils le sont pour les collyres.
Pour le choix du tampon, il faut aussi tenir compte des incompatibilités possibles avec les autres constituants de
la préparation.
Contrôles

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- Mesure du pH par les méthodes classiques : réactifs colorés et surtout pHmètres. Il est à noter que le pH peut
être modifié au cours d’opérations telles que la filtration ou la stérilisation par la chaleur, d’où l’intérêt du contrôle
du pH avant et après stérilisation.

- Mesure du pouvoir tampon. Le principe consiste à mesurer la quantité de soude ou d’acide chlorhydrique à
ajouter à la solution étudiée pour faire virer la couleur d’un réactif coloré convenablement choisi.
- Essais de conservation à différentes températures en fonction du pH et en fonction des agents utilisés pour
l’ajustement du pH. Les incompatibilités des principes actifs avec les acides, bases ou tampons ajoutés peuvent
ainsi être détectées.

3. Isotonie
Les préparations injectables qui doivent entrer en contact avec les liquides tissulaires doivent avoir, dans la mesure
du possible la même pression osmotique donc la même concentration molaire que ceux-ci (9 ‰ de NaCl). Ceci
est tout particulièrement important pour les solutions intraveineuses qui doivent avoir une pression osmotique
voisine de celle du plasma sanguin.

4. Stérilité
Le choix de la méthode de stérilisation est fonction de la préparation injectable à réaliser. Les procédés utilisables
doivent toujours être validés par des moyens appropriés, c’est-à-dire qu’il faut vérifier que le procédé assure la
stérilité du médicament sans altérer ses constituants.
En pratique pour les préparations injectables on a recours :
- pour les préparations liquides : essentiellement à la stérilisation à la chaleur humide à 121 °C.
Lorsque le principe actif ne supporte pas ce traitement, il est possible d’opérer à plus basse température. Il est
alors recommandé d’opérer aussi aseptiquement que possible et éventuellement d’ajouter un bactériostatique
autorisé. Pour les préparations liquides thermolabiles, il ne reste que la filtration stérilisante suivie d’une
répartition aseptique. L’addition d’un bactériostatique est ici encore une précaution utile ;
- pour les préparations solides, c’est-à-dire les poudres : en général, il faut les préparer et les répartir
aseptiquement en ampoules ou flacons stériles.
Le recours aux rayonnements ou à l’oxyde d’éthylène est tout à fait exceptionnel.

Le contrôle de la stérilité des préparations injectables se fait avec des échantillons prélevés sur les lots de
stérilisation dans des conditions qui sont précisées par la Pharmacopée.
Dans le cas des préparations injectables non aqueuses, le mieux est de les filtrer sur un filtre stérile qui est ensuite
placé dans un milieu de culture. En opérant ainsi, l’interprétation des résultats n’est pas gênée par la présence du
solvant dans les milieux.

Formulation, préparation et répartition des préparations parentérales

EXCIPIENTS
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Eau pour préparations injectables

Cette eau a été décrite dans la première partie de même que les précautions à prendre pour son emploi. C’est le
solvant le plus normal et le plus général pour les médicaments administrés par voie parentérale mais on peut avoir
recours à d’autres solvants pour les principes actifs peu solubles dans l’eau ou instables en milieu aqueux et aussi
pour avoir un effet prolongé.
Solvants non aqueux
Les solvants non aqueux utilisables par voie parentérale sont de natures très diverses. Il y a des alcools, des glycols
et des polyols, des esters de ces alcools, des éthers, des huiles végétales et des véhicules divers tels que la
lanoléine, la méthyléthylcétone, le dioxane, etc., mais il est à noter que la plupart d’entre eux ne peuvent être
injectés seuls mais sous forme de mélanges de solvants.

Propriétés des solvants non aqueux injectables

- Solubilité et miscibilité à l’eau. Parmi les solvants non aqueux, les uns sont insolubles dans l’eau, ce sont les
huiles végétales et minérales et divers esters ou éthers organiques, les autres sont très solubles et même miscibles
à l’eau, ce qui permet de les utiliser en mélange avec elle. Ce caractère de solubilité ou de nonsolubilité dans l’eau
influe sur la diffusion et par conséquent sur la rapidité d’action des principes injectés.

- Viscosité. Certains solvants non aqueux sont très visqueux, c’est le cas des huiles et des polymères de poids
moléculaire élevé. Cette viscosité rend l’injection plus douloureuse et ralentit la diffusion du principe actif mais
ceci peut être avantageux lorsqu’on désire une action prolongée du médicament. L’oléate d’éthyle a été proposé
comme solvant non aqueux car plus fluide que les huiles.

- Pureté. Les solvants non aqueux ont l’avantage d’être moins facilement contaminés par les micro-organismes
que l’eau. Du point de vue chimique, ils sont en général moins bien définis. Pour les produits de synthèse, il faut
vérifier l’absence de produits voisins qui peuvent être plus toxiques. Pour les mélanges d’isomères ou de
polymères de compositions plus complexes, il faut se contenter en général de normes limites comme on le fait
pour les huiles naturelles : limites de viscosité, densité, indices divers, etc.

- Activité propre et innocuité. C’est le problème le plus important pour les solvants non aqueux. En principe, un
solvant devrait être atoxique, parfaitement toléré, bien résorbé et sans action physiologique propre. En fait, en
dehors de l’eau aucun solvant ne répond parfaitement à toutes ces conditions.
Les huiles ont le gros avantage d’être dépourvues de toxicité mais elles se résorbent plus ou moins vite et plus ou
moins bien. Elles sont parfois utilisées en IM et SC mais jamais en IV, car elles risqueraient de provoquer des
accidents graves.
L’alcool éthylique à petites doses n’est pas toxique tout au moins à des concentrations auxquelles il ne précipite
pas les protéines. En revanche, ses injections sont très douloureuses d’où son emploi très réduit. Ses esters, acétate
et lactate, présentent le même inconvénient.
De tous les polyols, le propylène-glycol (1-2) et le propylèneglycol (1-3), ou encore les macrogols (PEG) liquides
de faible masse molaire seraient les moins toxiques. Ce qui ne veut pas dire qu’ils ne le soient pas du tout. Même
en SC ou en IM on ne peut en injecter que de petits volumes.

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Ces solvants sont pratiquement toujours utilisés en mélanges avec de l’eau ppi.
En conclusion, on peut dire que l’utilisation des solvants non aqueux par voie parentérale est assez réduite du fait
qu’il y a toujours des inconvénients à injecter dans l’organisme un liquide non physiologique. Dans le cas des
principes insolubles dans l’eau, on peut cependant préférer les solutions non aqueuses aux suspensions aqueuses
et ceci pour diverses raisons : dosage uniforme plus facile à réaliser, résorption plus régulière et plus grande
stabilité et également moins d’effets indésirables lors de l’injection.
Préparation
Les préparations injectables peuvent se présenter sous forme de solutions, de suspensions, de poudres à dissoudre
au moment de l’emploi ou d’émulsions.
Pour les solutions qui ne se posent pas de problèmes particuliers, si ce n’est les précautions à prendre pour éviter
les contaminations par les micro-organismes et les substances pyrogènes, on a recours aux méthodes de
dissolution classiques.
Aux principes actifs sont ajoutés tous les adjuvants nécessaires pour l’ajustement du pH et de l’isotonie et pour
assurer la bonne conservation de la préparation: bactériostatiques, antioxydants… des conditions aseptiques et ne
peuvent pas être soumises à une stérilisation terminale peuvent contenir un conservateur antimicrobien approprié
à concentration convenable pour les préparations multidoses.
Pour les préparations unidoses, il ne doit pas être ajouté de conservateur antimicrobien lorsque :
- le volume à injecter dépasse 15 mL, sauf exception justifiée ;
Les poudres doivent être simplement de ténuité suffisante pour être facilement remises en solution ou en
suspension. Les lyophilisats, souvent utilisés, se dispersent très aisément.

Les émulsions injectables sont beaucoup moins fréquentes que les suspensions.
On peut cependant citer les émulsions aqueuses nutritives de glycérides administrées en perfusion. Ce sont des
émulsions extrêmement fines dont les particules doivent être de l’ordre de quelques centièmes de micromètre.
Elles ne doivent pas contenir, du fait de leur mode d’administration, de particules de plus de 5 µm (en fait la limite
que s’imposent les fabricants est de 1 µm). Elles doivent rester stables, sans signe de déphasage. Leur mise au
point est extrêmement délicate.

La forme suspension injectable est choisie lorsque le principe actif est insoluble dans l’eau et qu’une solution
non aqueuse n’est pas sans inconvénients.
On y a aussi recours lorsqu’on désire un effet prolongé du médicament, il peut s’agir alors d’une suspension
aqueuse ou huileuse.
Les procédés d’obtention sont ceux qui ont été étudiés à propos des suspensions en général :
- méthodes chimiques dans des conditions très précises, très souvent couvertes par des brevets ;
- méthodes physiques, c’est-à-dire essentiellement le microbroyage en milieu humide (broyeurs à boulets) et le
microbroyage à sec (microniseur à air comprimé).
La taille des particules doit être comprise entre 0,10 et 10 µm. La finesse des particules influe sur la vitesse de
résorption.
La phase liquide est en général l’eau mais peut être une huile de qualité injectable.
Elle doit être telle qu’elle ne dissolve pas du tout le principe en suspension pour éviter le phénomène de croissance
des cristaux.
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Dans le cas d’une suspension aqueuse, on peut ajouter pour la bonne conservation de la préparation :
- des substances tampons (stabilisation du pH) ;
- divers agents de suspension classiques à la condition qu’ils soient injectables.
Comme surfactif, on peut utiliser un polysorbate et aussi d’autres produits tels que le dioctylsulfosuccinate de
sodium. Comme colloïdes, les plus utilisés sont les dérivés de la cellulose (MC et CMC), des alcools
polyvinyliques et des macrogols.

Le problème de la stabilité ne se pose pas exactement comme pour les suspensions buvables multidoses. Ce qu’on
recherche pour une suspension injectable, c’est une dispersion facile à obtenir par simple agitation du contenant
et d’une durée suffisante pour le prélèvement à l’aide d’une seringue. L’important est que le précipité ne
s’agglomère pas dans le contenant résistant à l’agitation avant l’injection.
C’est pour cette même raison que pour les suspensions, les ampoules « bouteilles » à col large ou les flacons sont
préférées aux ampoules à pointes fines déconseillées car les dépôts dans les pointes sont impossibles à disperser.
La remise en suspension par agitation est alors difficile.

La stérilisation par la chaleur n’est pas applicable aux suspensions terminées, car elle risque de provoquer la
croissance des cristaux et la modification du colloïde protecteur. La filtration stérilisante n’est pas à envisager. Il
ne reste donc que la possibilité de la préparation aseptique : chaque constituant de la suspension doit être stérilisé
séparément par des moyens appropriés à chacun d’eux et finalement le mélange, la préparation de la suspension
et la répartition en ampoules sont réalisés aseptiquement en enceinte stérile.
Les différents stades auxquels peut se faire la stérilisation sont représentés schématiquement dans la figure 2.

Figure 2 .Différents stades possibles de la stérilisation.

a) cas d’une solution injectable stérilisée à l’autoclave ; b) cas d’une solution injectable stérilisée par filtration ;
c) cas d’une suspension, d’une émulsion ou d’une poudre injectable. PA (principe actif) ; EXC ADJ (excipients
et adjuvants) ; RECIP (récipients) ; S (stérilisation).

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Dans les directives des BPF figurent quelques exemples d’opérations qui sont réalisées dans les différentes classes
d’atmosphères contrôlées (tableau 1). Elles distinguent les produits stérilisés dans leur récipient final, ce qui est
le cas général, des préparations aseptiques, en particulier pour les substances actives instables à la chaleur et/ou à
l’humidité dont les solutions doivent être stérilisées par filtration et lyophilisées en atmosphère classée (il faut
toutefois que ces substances
restent assez stables pour être dissoutes et rester en solution jusqu’à la congélation).

Tableau 1.Opérations réalisables suivant les classes d’atmosphère contrôlée

Classe Opérations sur des produits stérilisés dans leur récipient final
A Remplissage de produits, si l’opération présente des risques inhabituels
C Préparation de solutions, si l’opération présente des risques inhabituels. Remplissage de
produits
D Préparation de solutions et d’accessoires aux fins de remplissage
Classe Opérations sur des préparations aseptiques
A Préparations et remplissage aseptiques
C Préparation de solutions destinés à être filtrées
D Manipulation d’accessoires après nettoyage

Dans tous les cas, la préparation des produits destinés à être stérilisés doit être réalisée en atmosphère classée.
Tous les liquides subissent une succession de filtrations clarifiante puis stérilisante même en cas de stérilisation
dans leur récipient final.
Pour les formes à libération ralentie par voie parentérale, la libération ralentie ou prolongée est obtenue en
retardant la diffusion du principe actif à partir du point d’injection. Pour cela, on peut remplacer une solution
aqueuse par une solution huileuse mais la méthode la plus classique consiste à injecter un dérivé insoluble du
principe actif sous forme de suspension amorphe ou cristalline (ex. : préparations retard d’insuline).

Répartition des préparations injectables

Récipients
Les récipients destinés aux préparations pour usage parentéral doivent être fabriqués dans une matière :
- suffisamment transparente pour permettre à tout moment la vérification visuelle de l’aspect primitif de la
préparation ;
- inactive sur la préparation avec laquelle elle est en contact ;
- dont la nature ne permet ni la diffusion dans ou à travers la matière du récipient, ni l’introduction de matières
étrangères dans la préparation.
Le conditionnement des préparations injectables se fait dans des ampoules, des flacons ou plus rarement dans
d’autres types de récipients :

Répartition en ampoules et flacons

Il existe deux modes de répartition des liquides injectables en ampoules :
- Remplissage collectif au vide (pour ampoules à pointes fines seulement). C’est le procédé qui était réalisé à
l’officine à l’aide d’un bécher et d’une cloche à vide.
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Le principe est le suivant : on opère dans une enceinte dans laquelle on peut faire le vide ; les ampoules sont
placées verticalement, l’extrémité fermée en haut et l’extrémité ouverte en bas et plongeant dans la solution
injectable à répartir.

Lorsque le vide est cassé dans l’enceinte, la solution remonte dans les ampoules.
Dans l’industrie pour faciliter les opérations, les ampoules sont réparties dans des caissettes carrées en acier
inoxydable ou en matière plastique. Des caissettes de 20 cm de côté contiennent environ 700 ampoules de 1 mL
ou 145 de 10 mL.
Les caissons à vide sont conçus pour contenir un nombre important de caissettes.
 Pour la mise en ampoule on a la succession d’opérations suivantes :
-pour le lavage, les caissettes d’ampoules vides sont retournées dans une caissette légèrement plus grande
contenant de l’eau pour préparations injectables. Le remplissage par l’eau se fait en faisant le vide puis en cassant
celui-ci. Ces deux opérations peuvent être répétées plusieurs fois. La vidange se fait sur une grille sur laquelle
repose la pointe ouverte des ampoules.
Ce mode de lavage est peu efficace ; il peut être amélioré en soumettant les ampoules à des ultrasons au moment
où elles sont pleines d’eau (figure 3) ;

Figure 3.Lavage des ampoules.

- pour le remplissage, les caissettes d’ampoules vides sont retournées dans la caissette contenant le liquide à
répartir dans les ampoules. Le remplissage se fait en soumettant l’ensemble au vide qui est ensuite cassé. Pour
chasser la goutte qui reste dans la pointe, les ampoules peuvent être retournées et soumises une autre fois au vide.