Pharmacologie des antidépresseurs

I. Notions de base de pharmacologie.

A. Définitions.

Pharmacologie : étude du mécanisme d’action des médicaments. Méthodologie : mise au point de modèles phy-
siopathologiques, puis études de la correction des symptômes par un médicament sélectif d’une cible donnée.
Problématique au niveau des maladies psychiatriques (diagnostic en fonctions de réponses à un question-
naire !).
Classe de médicaments : ayant le même mécanisme d‘action principal. Mais différences de sélectivité, dose,
durée d’action, effets indésirables, rapport bénéfices – risques… Substance de référence pour chaque classe,
comme la fluoxetine pour les inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine.

B. La recherche pré-clinique.

Recherche pré-clinique en pharmacologie :

 Analyses dose – réponse d’un médicament pour trouver la dose optimale.
 Etudes biochimiques du mécanisme : agoniste ou antagoniste ?…
 Mesure de la sélectivité, de la puissance (D 50…), de l’efficacité… Comparaison à une molécule de
référence.
 Etude du mode d’administration (aigu ou chronique ? intraveineuse, oral, intra-cérébral… ?). NB : voies
intraveineuse et sous-cutanée limitant la dégradation par le foie.
Mise au point d’animaux modèles physiopathologiques via des KO (gènes inactivés à l’état embryonnaire).
Exemples : souris KO aux SERT (transporteur de la sérotonine), souris KO aux récepteurs de la sérotonine
5HT1a (modèles de l’anxiété). Puis comparaison avec des « wild type ». Importance de l’analyse statistique
des résultats en raison de variabilité entre individus…

II. Les traitements antidépresseurs.

A. Généralités sur les traitements.

Prévalence (nombre de cas) des troubles dépressifs importante : 8 à 10% en France !

Stratégies adaptées :
 Formes légères : psychothérapie.
 Formes modérées : antidépresseurs.
 Formes sévères : hospitalisation, psychothérapie et antidépresseurs.
Deux phases de traitement : phase aiguë (durant 6 à 12 semaines), puis phase de consolidation (durant 16 à
20 semaines). D’où traitement long (≈ 6 mois), avec réduction progressive de la posologie.
Principales causes d’échec du développement d’un nouveau médicament : manque d’efficacité chez l’homme
(46%) ou effets secondaires chez l’homme (17%)…

B. Les différents types de traitements antidépresseurs.

Monoamines (noradrénaline et sérotonine) visés dans les thérapies.

Médicaments vidant les réserves synaptiques en monoamines → dépressions. Réciproquement : déprimés →
concentrations en monoamines faibles. Antidépresseurs augmentant les concentrations en monoamines dans la
fente synaptique. Mais excès en monoamines : comportement maniaque, mort par épuisement !
Moyens de traitement :
 Inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) (la monoamine-oxydase dégrade les monoamines). Ex. :
moclobémide.

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  Inhibiteurs mixtes de recapture (IRNS) (mixte car dirigé contre noradrénaline et sérotonine).
Tricycliques, les plus anciens, les plus puissants, les moins bien tolérés (50% des cas) car faible
spécificité d’où effets indésirables (rétention d’urine par antagonisme sur récepteurs muscariniques…).
Médicaments réservés dans des cas graves. Ex. : venlafaxine.
 Inhibiteurs de recapture sélectifs de la sérotonine (IRSS). Moins efficaces (30% de patients
résistants) mais bien mieux tolérés. Aussi augmentation du nombre de microARN miR-16 réduisant
l’expression de SERT en parallèle de son inhibition, et activation de la neurotransmission
sérotoninergique. Contre-indication chez les adolescents car augmentation du risque de suicide ! Ex. :
fluoxetine (prozac), paroxetine (le plus puissant), citalopram (le plus sélectif).
Toujours 6 mois pour la durée du traitement (pour épisodes dépressifs majeurs). Avec premiers effets qu’à
partir de 15 jours dans le cas des inhibiteurs de recapture sélectifs de la sérotonine, car, au début, libéra-
tion de la sérotonine atténuée en parallèle de l’inhibition de la recapture. Dans tous les cas, durée posant le
problème de récidive : quand faut-il arrêter le traitement ?

III. La diversité des patients.

A. Diversité de réponses à un médicament, diversité de génotypes.

Selon l’individu, le médicament reste plus ou moins longtemps dans l’organisme et en diverses concentrations
car il est plus ou moins facilement dégradé par les enzymes de détoxification. De fait, il faut trouver la
bonne dose pour chacun… La posologie doit donc être adaptée en fonction de l’environnement et de l’état
(âge, sexe…) du patient.
Les différentes concentrations sont le résultat d’un important polymorphisme génétique au niveau des
cytochromes P450 (CYP). Les CYP interviennent dans la fonctionnalisation du xénobiotique (ajout d’un –OH
par exemple), qui sera ensuite conjugué à une autre molécule (glutathion…) avant d’être expulsé. Les CYP ont
une grande variabilité de substrats.
La pharmacogénétique étudie l’influence du génotype sur la réponse du sujet à un traitement médicamenteux
et permet ainsi de prédire la meilleure posologie et de repérer les sujets qui présenteront des effets
indésirables.

B. Exemple du CYP-2D6.

Les antidépresseurs sont généralement métabolisés par CYP-2D6. La population occidentale est divisée en 4
catégories :
 Homozygotie pour l’allèle fonctionnel de CYP-2D6. Métabolisme normal de l’antidépresseur, effets
attendus.
 Amplification : deux fois homozygotie pour l’allèle fonctionnel de CYP-2D6. Métabolisme ultra-rapide de
l’antidépresseur, pas d’effets.
 Hétérozygotie : un allèle fonctionnel de CYP-2D6, un allèle muté de CYP-2D6. Métabolisme lent de
l’antidépresseur, effets secondaires.
 Homozygotie pour l’allèle muté de CYP-2D6. Métabolisme extrêmement lent de l’antidépresseur, effets
toxiques importants.

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