Les antidépresseurs

Pr Sékou BAH
Dr Mahamadou BALLO
 Objectifs
• Connaitre les concepts biologiques à la base
de la dépression
• Citer les différentes classes d’antidépresseurs
• Connaitre la pharmacocinétique utile
• Décrire les mécanismes d’action des
différentes classes d’antidépresseurs
• Citer les effets indésirables graves des
antidépresseurs
• Expliquer les contre-indications (interactions,
prescription)
 Plan
I. Définition
II. Théories biochimiques des états dépressifs
III. Classification
IV. Imipraminiques (TCA)
V. Inhibiteurs de la MAO
VI. Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
VII.Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
et de la noradrénaline
VIII. Autres antidépresseurs
IX. Interactions médicamenteuses
 I. Définition
• Les antidépresseurs sont des psychotropes
appartenant au groupe des psychoanaleptiques selon
la classification de Delay et Deniker.
• Il s’agit de substances susceptibles d’améliorer
l’humeur déprimée et de soulager la souffrance
morale.
• Délai d’action en semaines.
• Les antidépresseurs
– Hétérogène par leur mécanisme d’action
– Effets secondaires
• Différentiation difficile
– Rapport efficacité/tolérance: détermine le choix
 II. Théorie biochimique
• La dépression: conséquence
– Déficit des neurotransmetteurs: NA, 5-HT
– Moindre mesure: GABA, cholinergique,
dopamine, récepteurs NMDA (N-methyl-D-
Aspartate)
– Interactions entre les amines biogènes et les
neuropeptides (interleukines 2, 6 et les
prostaglandines PGE2): diminution des taux
cérébraux de IL-2, IL-6 et PGE2
• Biologie de la dépression pas simple
 Intervention pharmacologique
• Hypothèse pour augmenter la
neurotransmission:
– Inhibition de la dégradation des
neurotransmetteurs: IMAO
– Inhibition de la recapture des
neurotransmetteurs: tricycliques (TCA), IRSS
– Normalisation de la neurotransmission par
réduction des taux de PGE2 et d’interleukine
(EN ETUDE)
 III. Classification
Thymoanaleptiques ou
antidépresseurs « vrais » :
 Inhibiteurs de monoamine oxydase (IMAO)
 Antidépresseurs tricycliques (TCA)
 Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
(IRS)
 Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et
de la noradrénaline (ISRNA)
 Autres
 IV. Inhibiteurs de la monoamine
oxydase : IMAO 
• Ce sont des substances ayant en commun la
propriété de bloquer la désamination
oxydative des amines cérébrales (dopamine,
noradrénaline, sérotonine).
• Deux isoformes de MAO: MAO-A (NA et 5 HT)
et la MAO-B (Phenylethylamine)
• L’effet antidépresseur serait lié a l’inhibition de
la MAO-A
• La plupart des IMAO sont non ou pas
spécifiques
 Types d’IMAO
• Les IMAO se divisent en:
– Les inhibiteurs non sélectifs de la MAO  A et B:
Iproniazide (Marsulid*), phenelzine (Nardil*)
– Les inhibiteurs sélectifs de la MAO-A :
moclobémide (Moclamine*), toloxatone (Humory*)
– Inhibiteur sélectifs de la MAO-B: selegline
(Deprenyl*) indiquée dans le traitement de la
maladie de PARKINSON
 Mécanisme d’action des IMAO
Leur mécanisme d’action repose sur l’augmentation de
taux de catécholamines intracérébrales, du fait de
l’inhibition de leur dégradation intracellulaire, et
phénomène de  « spill-over », c’est-à-dire de
déversement à l’extérieur du neurone de la
Noradrénaline libre en excès.
 IMAO non sélectifs: liaison covalente avec l’enzyme,
irréversible, non compétitive et de longue durée
(semaines); plusieurs amines (NA, 5 HT, DA)
 IMAO-A: bonne tolérance, maniement plus facile,
moindre risque d’interaction
 Indications des IMAO
Ce sont les dépressions sévères (euphorie, excitation,
majoration de l’activité motrice), traitées de
préférence en milieu hospitalier, soit :
 pour lesquelles il existe une contre-indication aux
antidépresseurs tricycliques (prostate, glaucome,
troubles cardiaques) ;
 pour lesquelles le traitement par les tricycliques
s’est révélé inefficace.
Tous les IMAO-A n’ont pas d’effets sédatifs et
anxiolytiques
 IMAO: Effets indésirables
• EI
– IMAO-A: troubles digestifs, vertiges,
céphalées, hépatites sévères (exceptionnelles)
– IMAO non sélectifs: hypertension
orthostatique, tentatives de suicide, hépatites
cytolytiques, céphalées sévères, effets
atropiniques (sécheresse de la bouche,
trouble de l’accommodation, tachycardies,
sueurs…)
 IMAO: Contre-indications
• Association avec autres antidépresseurs,
tramadol, pethidine, dextromethorphane:
syndrome serotoninergique
• L-dopa: potentialisation
• Sympathomimétiques alpha et indirects:
crises hypertensives
• Aliments riches en tyramine (fromage,
choux), caféine: crises hypertensives
V. Antidépresseurs tricycliques (TCA)
Premiers découverts
On les appelle aussi « imipraminiques», du nom du chef de
file (ou encore dérivés de l’iminobenzyle).
Deux groupes:
• Psychotoniques forts: stimulants de l’humeur,
désinhibiteurs et stimulants de la vigilance
Exple: Clomipramine (Anafranil*); Imipramine (Tofranil*)
• Psychotoniques sédatifs: stimulants de l’humeur, sédatifs
et anxiolytiques.
Exple: Amitriptyline (Laroxyl*)
Les métabolites sont aussi actifs
 TCA: molécules
• Amoxapine (Defanyl*)
• Opipramol (Insidon*, Pramolan*)
• Maprotiline (Ludiomil*)
• Dosulepine (Prothiaden*)
• Trimipramine (Surmontil*)

Amitriptyline
 Mécanisme d’action des TCA
Un antidépresseur tricyclique agit en inhibant la
« reprise » ( ou recapture) des amines biogènes par
les terminaisons présynaptiques; ce mécanisme est:
 prouvé pour la noradrénaline;
 moins bien établi pour la sérotonine et variable
selon le produit;
 faible ou absent pour la dopamine
 Il est possible qu’il agisse par inhibition des
mécanismes cholinergiques centraux (muscariniques)
et de l’histamine
 TCA: propriétés
pharmacodynamiques
• Effet antidépresseur lent (15-20j):
désensibilisation des récepteurs 5 HT1a
– Sédation
– Confusion
– Diminution de la coordination motrice
• Le choix dépend de la symptomatologie
du patient (sédatif ou psychotonique)
 Indications des TCA
- Dépressions simples;
- Dépressions mélancoliques;
- Mélancolies graves;
-Hypochondries et dépressions d’involution;
-Dépressions complexes, associées à une
psychose.
 TCA: pharmacocinétique
• Variable
• Bonne résorption
• Forte fixation aux protéines plasmatiques
(80-95%)
• Vd: 10-50 L/Kg
• N-demethylation: metabolytes actifs
• Demie-vies longues (prise unique
quotidienne)
 TCA: Effets indésirables
• Effets neuropsychiques: réactivations anxieuses ou
délirantes, état maniaque (par inversion rapide de
l’humeur), troubles du sommeil, syndromes
confusionnels chez le sujet âgé,
• Effets atropiniques
• Effets cardio-vasculaires: hypotension, arythmies
avec risque de mort subite (surdosage)
• effets endocriniens: troubles de la sexualité (baisse
de la libido, défauts d’érection), dysménorrhées,
hyperprolactinemie, prise de poids, mastodynies
• Troubles hématologiques
• Des rashs cutanés allergiques
 TCA: contre-indications
• Glaucome à angle fermé
• Hypertrophies et adénomes prostatiques
• Hypersensibilité

• Intoxication: surdosage
– Urgence engage pronostic vital: troubles
cardiaques (4h, premiers signes)
– Lavage gastrique et mesures de réanimation
 VI. Inhibiteurs de la recapture de la
sérotonine (IRSS)
• Il s’agit de molécules très diverses, dont les propriétés
antidépressives sont maintenant bien connues et
largement utilisées; leur intérêt réside dans une absence
d’effets anticholinergiques, et une moindre toxicité
cardiaque qui est l’inconvénient majeur des tricycliques.
- Fluoxétine (Fluctine*, Prozac*)
- Tianeptine (Stablon*)
- Paroxetine (Deroxat*)
- Sertaline (Zoloft*)
- Fluvoxamine (Luvox*)
- Citalopram (Seropram*)
- Escitalopram (Seroplex*)
 IRSS: propriétés
pharmacodynamiques
• Inhibition de la recapture de la sérotonine
• Sédatif et psychotonique (intermédiaire)
• Peu d’effet immédiat
• Délai d’action plus court
• Moins toxique
• Pas d’effet anticholinergique
• Fluoxetine et paroxetine: inhibiteurs du
CYP 2D6
 IRSS: effets indésirables
• Troubles digestifs: nausées,
vomissements, constipation, anorexie
• Insomnie
• Baisse de la libido
• Syndrome de sevrage: décroissance des
posologies en cas d’arrêt
• Syndrome serotoninergique nécessitant
l’arrêt du traitement
 IRSS: pharmacocinétique
 Bonne biodisponibilité
 Fixation aux protéines plasmatiques: 77%
citalopram et 99% sertaline)
 Demi-vies longues (15h; fluvoxamine a
4jours, fluoxetine)
 Indications des IRSS

 Dépressions de toutes natures

(mélancoliques, psychose maniaco-
dépressive, mélancolie, psychose
dépressive réactionnelle);
 Dépressions névrotiques;
VII. Inhibiteurs de la recapture de la
NA et de la 5HT
• Milnacipran
– T1/2: 8h
– Etats dépressifs de l’adulte
– Vertiges, accès de chaleur, hypersudation, nausées,
vomissements
• Venlafaxine (Eflexor*)
– donne un métabolite actif (O-demethyl venlafaxine)
– T1/2: 11h
– Pas d’effets serotoninergiques
– Somnolence, insomnie, nausées
 VIII. Autres antidépresseurs
• Pas d’effets anticholinergiques, cardiaques
• Mécanismes d’action
– Antagonistes des récepteurs 5HT (5HT2, 5HT1)
et NA (alpha): mianserine
– Antagoniste alpha-2, augmente NA et 5HT par
5HT1, antagoniste de 5HT 5HT2 et 5HT3:
mirtazapine (Remeron*, Norset*)
– Inhibition de la recapture de NA: viloxazine
(Vivalan*)
Autres: effets pharmacodynamiques
• Effets: sédatif, anxiolytique, antidépresseur
• Pas d’effet sédatif: viloxazine

• Effets indésirables nécessitant arrêt du

traitement
– Agranulocytose: mianserine
– Hépatite: tianeptine
IX. Interactions médicamenteuses
des antidépresseurs
Interactions médicamenteuses des IMAO et des
antidépresseurs tricycliques:

L’association d’un IMAO avec un antidépresseur tricyclique

est très hasardeuse, et fortement déconseillée, bien qu’elle
soit pratiquée en milieu hospitalier spécialisé (risque de
survenue d’un syndrome sérotoninergique)
Le passage d’un type de traitement à l’autre impose une
pause thérapeutique; ainsi, lorsqu’on passe:

 d’un traitement par les tricycliques à un traitement par les

IMAO: 5 à 6 jrs d’arrêt sont suffisants;

 d’un IMAO à un tricyclique:15 à 20 jrs d’arrêt sont

nécessaires
 Interactions médicamenteuses
Antidépresseurs tricycliques
suite
Éviter les associations avec:

 les IMAO: risque de paroxysme hypertensif;

 les parasympatholytiques: addition d’effets;

 les sympathomimétiques: les effets hypertenseurs sont renforcés;

 les sédatifs (alcool, tranquillisants, analgésiques…) qui potentialisent l’effet

de la vigilance;

 les barbituriques: le phénomène d’induction enzymatique accélère la

dégradation et réduit la l’efficacité;

 les neuroleptiques: la compétition pour le catabolisme renforce les effets;

 Interactions suite
IRSS
Majoration des effets dépressifs de l’alcool;
baisse de la vigilance;

Anticoagulants: majoration des effets;

Augmentation des taux plasmatiques des

antidépresseurs tricycliques, de la
carbamazépine, du propranolol, de la
théophylline.