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LES ANTIDEPRESSEURS ET LES THYMOREGULATEURS

Pr. A; AMALOU
Dr LADAIMIA
Faculté de Médecine de Blida
 En 1957, les découvertes fortuites de l'imipramine
(Tofranin et l'iproniazide (Marsilid°), chefs de file
de deux grandes familles d'antidépresseurs
[Imipraminiques et Inhibiteurs non sélectifs de la
MonoAmine Oxydase (IMAO)] vont modifier
considérablement la prise en charge thérapeutique
des dépressions.
Depuis, de nombreuses molécules antidépressives ont été mises sur le marché
(Tableau 1) associées à un meilleur profil de tolérance avec notamment :
 les Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine (IRS),
 les Inhibiteurs de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline (IRSNa),
 les Inhibiteurs sélectifs de la MAO A,
 les antidépresseurs sérotoninergiques spécifiques et noradrénergiques (NaSSA),
 et les antidépresseurs atypiques (tianeptine et agomelatine).
 Les antidépresseurs sont des molécules thymo-analeptiques, c'est-à-dire qui «
relèvent» l'humeur.
A. Pharmacologie

Les antidépresseurs exercent une spécificité d'action sur certaines monoamines cérébrales (la
sérotonine, la noradrénaline et la dopamine) visant à augmenter leur concentration au niveau
de la fente synaptique :
 Les IRS inhibent la recapture de la sérotonine,
 Les IRSNa inhibent la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline,
 Les Imipraminiques inhibent la recapture de la sérotonine et/ou de la noradrénaline,
 Les inhibiteurs spécifiques de la MAO A inhibent la monoamine oxydase A, enzyme
responsable de la dégradation de la sérotonine et de la noradrénaline ;
 Les NaSSA antagonisent les récepteurs alpha 2 responsables d'une augmentation de la
transmission sérotoninergique et noradrénergique.
 L'administration des antidépresseurs s'effectue per
os ou par voie parentérale (pas de bénéfice
pharmacocinétique mais intérêt en cas
d'impossibilité de prise orale).
 Le métabolisme des antidépresseurs est le plus
souvent réalisé au niveau hépatique. L'élimination
s'effectue par voie biliaire et urinaire.
B. Indications
 Traitement des épisodes dépressifs caractérisés, d'intensité
modérée à sévère, dans le cadre d'un trouble dépressif
isolé, récurrent, persistant (en monothérapie) ou dans le
cadre d'un trouble bipolaire de type I ou II (toujours en
association à un thymorégulateur).
 Traitement préventif des rechutes dépressives et préventif
des récurrences dépressives dans le cadre d'un trouble
dépressif récurrent.
 Traitement des troubles anxieux : trouble panique avec ou
sans agoraphobie, trouble anxieux généralisé, phobies
spécifiques et phobie sociale, état de stress post-
traumatique et troubles obsessionnels compulsifs.
 Traitement de certains troubles du sommeil (insomnies,
énurésie, narcolepsie).
 Autres indications : traitement de la douleur
(Imipraminiques, IRSNa) notamment neuropathique, post-
zostérienne, migraineuse ou certaines douleurs chroniques
(fibromyalgie).
C.Principes de prescription

 Bilan pré-thérapeutique
 Du fait d'une bonne tolérance, aucun bilan n'est nécessaire pour
la plupart des antidépresseurs (IRS, IRSNa, NASSa). Toutefois
un ECG est recommandé.
 L'instauration d'un Imipraminique et d'un IMAO nécessite la
recherche d'antécédents médicaux, un examen clinique complet
complété par un bilan paraclinique ((3HCG si femme en âge de
procréer) à la recherche de contre-indications.
 Choix du traitement antidépresseur
 Les IRS sont les antidépresseurs indiqués en 1'
intention dans le traitement de la dépression et des
troubles anxieux du fait de leur bon profil de tolérance.
 Le choix de l'antidépresseur sera guidé par son profil
d'effets indésirables, ses contre-indications, les
antécédents du patient, et la séméiologie de l'épisode
dépressif.
 Initiation du traitement antidépresseur
 Après avoir informé le patient des effets attendus du traitement, du délai d'action retardé
(délai d'action de 2 à 3 semaines), des risques d'effets indésirables et de la nécessité de
poursuivre l'antidépresseur pendant 6 mois au-delà de la résolution des symptômes (afin de
prévenir le risque de rechute).
 L'initiation de l'antidépresseur s'effectue par augmentation progressive des doses en
fonction de la réponse clinique et de la tolérance jusqu'à une posologie efficace.
 L'antidépresseur doit être prescrit en monothérapie (RMO « Il n'y a pas lieu de prescrire
en re intention plus d'un antidépresseur à dose antidépressive »).
 Un traitement anxiolytique, hypnotique ou sédatif peut être nécessaire en début de
traitement antidépresseur (RMO « il n'y a pas lieu d'associer systématiquement en début
de traitement à un antidépresseur : un anxiolytique, un hypnotique, un thymorégulateur,
ou un neuroleptique sauf si la présence, de manière importante, d'une anxiété, d'une
insomnie, d'un risque de levée d'inhibition, ou d'une agitation, l'impose »).
 Les benzodiazépines ne protègent pas de la levée d'inhibition qui peut survenir dans les
48-72h après l'introduction de l'antidépresseur.
 Évaluation de l'efficacité
 Un traitement antidépresseur est efficace dans 60 à 70 % des épisodes dépressifs
caractérisés.
 L'absence de réponse thérapeutique ne doit être considérée qu'après la réévaluation du
diagnostic, la recherche de comorbidités, la vérification de l'observance, de la
posologie et de la durée de prescription (au moins 4 semaines).
 En cas d'absence de réponse, le recours à un antidépresseur d'une autre classe
médicamenteuse est préconisé.
 La durée du traitement antidépresseur est d'au moins 6 mois (à la même posologie)
après l'obtention de la rémission complète de l'épisode dépressif. Cette durée est de 3 à
5 ans pour les patients souffrant d'un trouble dépressif récurrent.
 En cas d'arrêt, il doit s'effectuer progressivement par paliers successifs sur plusieurs
semaines, voire plusieurs mois, afin d'évaluer le maintien de la stabilité clinique et
d'éviter un syndrome d'interruption du traitement.
D.Surveillance, effets indésirables et contre-
indications
 La surveillance du traitement est clinique et paraclinique. Elle évalue l'efficacité, la
tolérance et l'observance de l'antidépresseur. Une attention particulière vis-à-vis du risque
de virage maniaque et du risque de levée d'inhibition (risque suicidaire) est nécessaire.
 Le dosage plasmatique de certains antidépresseurs (Imipraminiques notamment) peut
faciliter l'adaptation posologique du traitement ainsi que la surveillance de patients à risque
de mauvaise tolérance (insuffisants rénaux, insuffisants hépatiques, sujets âgés). Il peut
également être réalisé en cas d'intoxication médicamenteuse volontaire pour évaluer les
risques d'un surdosage.
 la Les effets indésirables et les contre-indications sont différents selon les classes
médicamenteuses d'antidépresseurs (Tableaux 1 et 2).
Tableau 1. Principaux effets indésirables des médicaments antidépresseurs
Les effets anticholinergiques (ou atropiniques) :
Sécheresse buccale, mydriase, trouble de l'accommodation, constipation, dysurie, rétention urinaire.
Les effets noradrénergiques ou adrénergiques :
Hypotension orthostatique, vertige, tachycardie, trouble du rythme et de la conduction, hypertension artérielle (selon les
classes).
Les effets sérotoninergiques
• Effets digestifs (en début de traitement) : nausées, vomissements, douleurs abdominales.
• Effets neurologiques : agitation, anxiété, insomnie, mouvements anormaux, syndrome parkinsonien, akathisie, vertiges,
convulsions, céphalées.
• Effets sexuels : baisse de la libido, troubles de l'érection.
• Hyponatrémie (lié à une sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diuretique).
• Syndrome sérotoninergique (notamment lors d'association de médicaments sérotoninergiques)
• Met en jeu le pronostic vital, nécessite une hospitalisation en urgence
• Il se manifeste par les symptômes suivants :
• digestifs: diarrhée,
• végétatifs : sueurs, hyperthermie, hypo/hypertension, frissons, sueurs,
• moteurs : myoclonies, tremblements, hypereflexie, rigidité,
• neuropsychiques : confusion, agitation, hypomanie, coma.
Les effets psychiatriques
• Virage maniaque de l'humeur,
• Risque suicidaire en début de traitement.
Tableau 2 : Principaux effets indésirables et contre-indications des principales classes médicamenteuses
d’antidépresseurs,
Imipraminiques IMAO IRS IRSNa NaSSA
Venlaflaxine
- Imipramine Mirtazapine (Norset
(Effexor®),
Molécules(Chef de (Tofranil®), Iproniazide ®)
Flucétine (Prozac®) Minacipran (Ixel®)
files et exemples) Clomipramine (Marsilid®) Mianseserine
Duloxetine
(Anafranil® ) (athymil®)
(Cymbalta®)
Effets indésirables
Effets
+ + - +/-* -
anticholinergiques
+ +
Effet
Crise hypertensive (si + Hypotension
noradrénergiques + -
prise d’aliments riches Hypertension artérielle argthostatique
adrénergiques
en tyramine) principalement
Effets
+ + + + +
sérotoninergiques
• Sédation, Prise de
poids**, rashs
• Élévation des • Pertse/rpise de • Sédation, prise de
cutanés, sueurs, • Élévation des
Autres transaminases poids, élévation des poids***, élévation
bouffées de transaminases
transaminases des transaminases
chaleurs, élévation
des transminases
Contre-indication
• Hypersensibilité connue
• Glaucome par fermeture de l’angle • Insuffisance hépatique • Association avec IMAO
• Hypertrophie prostatique • Phénochromocytome non sélectifs
Absolue • Troubles cardiaques graves • Association médicaments
• Association médicaments sérotoninergiques ou
Sérotoninergiques (IMAO non sélectifs) adrénergiques
• Aliments riches en tyramine
(fromages fermentés, viandes
faisandées,,,)
• Grossesse, allaitement
Relative • Épilepsie • Insuffisance cardiaque
• Insuffisance hépatique, rénale, cardiaque décompensée
modérée

* Effet « pseudo-cholinergique » par stimulation du système nerveux sympathique


** Sédation et prise de poids sont souvent associé du fait d’une action anti-histaminique
II- LES THYMOREGULATEURS
 La deuxième moitié du xxe siècle a été marquée par le développement en premier lieu
du lithium comme agent thymorégulateur, et des sismothérapies dans le traitement des
troubles de l'humeur.
 Rapidement, les anticonvulsivants que sont les dérivés de l'acide valproïque (valpro-
mide, divalproate) et la carbamazepine se sont imposés comme une alternative
thérapeutique au lithium, de part une meilleure tolérance et un spectre d'activité parfois
plus large ou différent, permettant ainsi d'améliorer la prise en charge de certains sous
types de troubles de l'humeur pour lesquels l'activité du lithium restait limitée.
 Au cours de ces vingt dernières années, cette classe ne cesse de s'enrichir et de se
diversifier avec le développement d'autres anticonvulsivants comme la lamotrigine
mais également la reconnaissance de l'efficacité des antipsychotiques de seconde
génération posant la question de la définition même d'un thymorégulateur.
A. Pharmacologie
 Les effets pharmacodynamiques sont encore mal connus. Les thymorégulateurs
semblent :
 Agir directement sur les neuromédiateurs (tels que la sérotonine),
 Avoir un effet stabilisateur de membrane,
 Et modifier les activités enzymatiques protéine-G dépendantes.
 L'administration se fait par voie orale, quasi-exclusivement.
 Le métabolisme est rénal pour le lithium (ion métallique directement éliminé par
voie rénale) et hépatique pour les anticonvulsivants.
 L'élimination, pour les anticonvulsivants, s'effectue par voie biliaire et urinaire.
 La carbamazepine est un puissant inducteur enzymatique qui donne lieu à de
nombreuses interactions médicamenteuses.
B. Indications
Traitement du trouble bipolaire :
 Lithium : traitement des épisodes maniaques et traitement préventif
des rechutes
 Divalproate et carbamazepine : mêmes indications mais en cas de
contre-indication ou d'intolérance au lithium
 Valpromide : uniquement indiqué dans la prévention des rechutes en
cas de contre-indication ou d'intolérance au lithium
 La carbamazepine à l'AMM pour d'autres indications :
 Traitement des épilepsies (partielles et généralisées)
 Traitement de la douleur (névralgies du trijumeau et du glossopharyngien,
douleurs neuropathiques)
C.Principes de prescription
 Bilan pré-thérapeutique
 L'instauration d'un thymorégulateur nécessite la recherche
d'antécédents médicaux, un examen clinique complet
complété par un bilan paraclinique (ßHCG si femme en
âge de procréer) à la recherche de contre-indications
(Tableau 3).
Tableau 3. Bilan pré thérapeutique des principaux thymorégulateurs
Lithium Divalproate/Valpromide Carbamazepine
Interrogatoire + examen clinique complet en particulier :
• Hépatique, hématologique
• Cardiologique, thyroïdien,
neurologique • Cardiologique
• Bilan paraclinique (bilan biologique standard + HCG) en particulier :
• Bilan rénal : ionogramme • Bilan hématologique : NFS, plaquettes, bilan coagulation (fibrinogène,
sanguin (natrémie, kaliémie, TCA, TP)
calcémie) créatininémie + • Bilan hépatique complet (yGT, ASAT, ALAT, PAL, bilirubine libre,
clairance, urémie, protéinurie des conjuguée et totale)
24h, glycosurie, ECBU
• Bilan thyroïdien : TSHus
• Bilan cardiaque : ECG
• Bilan neurologique : EEG

ECG (si notion de cardiopathie)


Choix du traitement thymorégulateur
 Le lithium, le valproate et certains antipsychotiques de seconde
génération sont indiqués en re ligne dans le traitement de l'épisode
maniaque et dans le traitement préventif des rechutes (la
carbamazepine en 2e ligne).
 Le choix du thymorégulateur sera guidé par son profil d'effets
indésirables, ses contre-indications, les antécédents du patient, les
caractéristiques du trouble bipolaire.
Initiation du traitement thymorégulateur
 Après avoir informé le patient des effets attendus du traitement, du
délai d'action retardé (délai d'action de 2 à 3 semaines), des
risques d'effets indésirables et de la nécessité de poursuivre le
traitement 6 mois au-delà de la résolution des symptômes (afin de
prévenir le risque de rechute).
 L'initiation du thymorégulateur s'effectue par augmentation
progressive des doses en fonction de la réponse clinique et de la
tolérance avec un contrôle régulier des concentrations plasmatiques
jusqu'à une posologie efficace.
Évaluation de l'efficacité
 L'absence de réponse thérapeutique ne doit être considérée
qu'après la réévaluation du diagnostic, la recherche de
comorbidités, la vérification de l'observance, de la
posologie et de la durée.
D.Surveillance, effets indésirables et contre-
indications

 La surveillance du traitement est clinique et paraclinique et évalue


l'efficacité, la tolérance et l'observance du patient au traitement.
 il Le dosage plasmatique du thymorégulateur permet de faciliter
l'adaptation posologique du traitement ainsi que la surveillance de
patients à risque de mauvaise tolérance. Il peut également être
réalisé en cas d'intoxication médicamenteuse volontaire pour
évaluer les risques d'un surdosage.
Pour le lithium :
 Lithiémie plasmatique au 5e jour 12h après la dernière prise
vespérale et avant la première prise de la journée. Du fait de sa
demi-vie, le contrôle de la lithiémie plasmatique se fait 4 à 5 jours
après les modifications posologiques.
 Zone thérapeutique :
 Si forme à libération immédiate (2 prises/jour) : 0,5-0,8 mEq/L
 Si forme à libération prolongée (1 prise le soir/jour) : 0,8-1,2 mEq/L
 Surveillance de la lithiémie tous les 2-3 mois, bilan rénal
(créatininémie) tous les 6 mois, contrôle annuel de la TSH.
 Pour le divalproate/valpromide et la carbamazepine :
 Dosage plasmatique tous les 2-3 mois
 Surveillance : hématologique régulière (NFS, plaquettes, TP)
avec arrêt immédiat si leucopénie ou neutropénie ou
thrombopénie ; et hépatique (yGT, ASAT, ALAT, bilirubine) avec
arrêt immédiat si altération du bilan hépatique.

 Les effets indésirables et les contre-indications sont


différents selon les thymorégula-teurs même si les
anticonvulsivants ont certaines particularités communes
(Tableau 4).
Tableau 4. Effets indésirables et contre-indications des principaux thymorégulateurs
Valproate/
Lithium Carbamazépine
vaipromide
Effets indésirables
Rénaux Syndrome polyuro‑polydipsique*I (réversible) R,
insuffisance rénale aiguë R
Digestifs/ Nausées*', vomissements*', diarrhée*' Hépatopathies, trouble du transit
hépatiques
Neurologiques Tremblements fins*, vertige', somnolence', Syndrome confusionnel
Syndrome extrapy- ramidal, convulsions
Cardiovasculaires Troubles de la repolarisation' (aplatissement, Hypotension, tachycardie
inversion des ondes T), du rythme et de la
conductionR, myocardiopathieR
Endocriniens HypothyroïdieR (plus rarement hyperthyroïdie),
goitreR
Hématologiques Hyperleucocytose à PNN I Thrombopénie, leucopénie
Dermatologiques Aggravation acné et psoriasisR, rashR, pruritR Alopécie, dermite, épidermite toxique
Autres Prise de poids* R Prise de poids
Contre-indications
Hypersensibilité connue
• Insuffisance rénale sévère • Insuffisance hépatique
• Grossesse, allaitement
Absolue • Régime pauvre en sel, • Anomalies de la
• Trouble du rythme et de la conduction, conduction auriculo-
insuffisance cardiaque instable ventriculaire
• Grossesse (ter trimestre), allaitement • hypoplasie médullaire
• Insuffisances rénales, Interactions
cardiaques, et hépatiques médicamenteuses nombreuses
modérées (inducteur
Relative
• Dysthyroidie non équilibrée enzymatique) :
• Épilepsie non équilibrée antiépileptiques,
• Diurétiques, AINS, IEC IMAO, digoxine, AVK..
(Suite 1)
Intoxication/surdosage
Facilitée par les associations • Coma • Neuromusculaires :
médicamenteuses (AINS, diurétiques, cyclines, 5- calme, myosis, trouble de la conscience,
nitro- imidazolés), l'insuffisance rénale, la hypotonie convulsions, vertiges,
déshydratation, un régime désodé, une infection. musculaire, ataxie, mydriase,
Lithièmie > 1,2 mEqIL : hyporéflexie nystagmus, hyper puis
— Asthénie, tremblements hyporéflexie
Lithièmie > 1,6 mEq/L : • Cardiovasculaires :
— Trouble de la concentration, somnolence, • tachycardie,
apathie, hypotension, trouble
— Faiblesse musculaire, de la conduction, état
myoclonies, de choc
— Dysarthrie, ataxie, • Obnubilation, coma
nystagmus, vertiges,
troubles de la vision,
— Nausées, diarrhées
Lithièmie > 2,0 mEq/L :
(Suite 2)
— Confusion mentale
— Hypotonie musculaire,
perturbations EEG/ECG,
— Oligo-anurie, hypotension, — Coma
hyperréflexique,
— Décès par collapsus cardiovasculaire

Urgence nécessitant arrêt du traitement


et réalisation d'une lithièmie. Si lithièmie

> 2,0 mEq/L, hospitalisation en unité de


soins intensifs. Si lithièmie > 3 mEq/L
diurèse saline et épuration extra-rénale.

* Féquence ≧ 30% ; I Effets immédiats après l’instauration ; R effets retardés après l’instauaration