Implication des gènes dans

l’obésité
Dr Pascal Barat
Endocrinologie pédiatrique
Hôpital des enfants-CHU Bordeaux
 32

31

IOTF C-30
30
Obésité (Obesity)
29 (IOTF)
Définition
internationale
28
(IOTF)
27
Surpoids (Overweight)
) (kg/m )

97
2

26 (IOTF)
IOTF C-25
25
2

24
Indice de Masse Corporelle(IMC, Poids/Taille

23

22
Courbes de références
21 françaises
50
20

19

18

17 3

16

15

14

13

12

11
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Age (années)
 Obésité
• Due à un déséquilibre de la balance énergétique
• Déterminée par l’interaction de facteurs de
prédisposition
– Environnementaux
• Suralimentation (augmentation des apports énergétiques)
• Sédentarité (diminution des dépenses énergétiques)
– Génétiques
• 30 à 80 % des variations de poids
Exemple du rôle des facteurs environnementaux,
comportementaux et socio-économiques
 Contribution de l’hérédité à
l’obésité
• Soit par des mutations uniques dans certains gènes
expliquant à elles seules le développement de l’obésité:
obésités monogéniques
– Rares
– Très sévères
– Précoces
• Soit par l’interaction de plusieurs variants génétiques
avec un environnement à risque: obésité polygénique
 Obésités monogéniques
• Rares
• Obésités syndromiques
– Signes dysmorphiques
– Retard mental
• Obésités monogéniques autres
– Un gène majeur en cause
– Obésité précoce
– Anomalies :
• Sur la voie de la leptine
• Sur la voie des mélanocortines
Gènes Transmission( Obésité Phénotype
nbre familles associé
atteintes, rev
05/05)
Leptine AR (3) Sévère, dès les 1iers j Insuffisance
de vie gonadotrope

Récepteur de la AR (1) Sévère, dès les 1iers j Insuffisance

leptine de vie gonadotrope,
thyréotrope,
somatotrope
Pro- AR (5) Importante, dès les Insuffisance ACTH
opiomélanocortine 1iers mois de vie Cheveux roux
(POMC)
Proconvertase 1 AR (1) Importante, dès les Insuffisance
(PC1) 1iers mois de vie gonadotrope et
corticotrope
hyperproinsulinémie
Récepteur 4 aux Dominant Précoce, sévérité Parfois grande taille
mélanocortines variable chez l’enfant
(MC4R)
D’après Clément K, 2005
 Obésité par mutation du récepteur aux
mélanocortines de type 4: MC4R
• Voie des mélanocortines: régulation de la prise alimentaire
• Fréquence des mutations
– Obésités modérées: 0,5 – 2%
– Obésités sévères: 4% (2,8%)
• Transmission dominante, pénétrance incomplète, expression
variable
• Trouble du comportement alimentaire: compulsions graves (+/-)
• Mutations: défaut de transport du récepteur muté (rétention
intracytoplasmique)
• Sévérité des mutations: corrélée à la précocité (BMI à 20 ans) et à
la sévérité de l’obésité
• Disparition d’un signal tonique de satiété
• Forme frontière entre les obésités monogéniques à pénétrance
complète et les formes polygéniques de l’obésité commune
 Obésité commune

• Chez l’enfant, critère clinique important: association de la

prise de poids à l’augmentation de la vitesse de
croissance
• L’épidémie d’obésité (30 ans) ne peut pas être
expliquée par l’apparition de mutations génétiques dans
de larges populations
• Polygénique
– Chaque gène de susceptibilité pris individuellement a un rôle
faible sur le poids
– La contribution cumulative de ces gènes ne devient significative
qu’en interaction avec des facteurs de l’environnement
prédisposant à leur expression phénotypique
 Exemple d’étude de familles mesurant le poids de la
génétique et de l’environnement dans la constitution de la
masse grasse et de la graisse viscérale
(Quebec Family study; 100 familles, 366 sujets)
• Obesity Res 2003
• Plus de 400 gènes, marqueurs ou régions
chromosomiques associées à l’obésité
• Parmi les gènes candidats:
– Métabolisme énergétique: UCP2, UCP3, B3-AR
– Métabolisme du tissu adipeux: PPARγ, GRL, TNFα,
– Métabolisme des lipides: LDL-R…
–…
 Conclusion: Difficulté d’une approche
intégrée de l’obésité commune
• Difficulté d’aborder les interactions gène-gène:
– au maximun, étude d’interaction entre variants de 2 gènes
– en réalité, probable combinaison de plusieurs gènes

• Difficulté d’aborder les interactions gènes-environnement:

– Effet cumulatif de gènes de susceptibilité devenant significatif qu’en interaction avec
l’environnement
– Multiplicité des facteurs d’environnement favorisant l’obésité: suralimentation (type et
modalité), sédentarité, stress, pathologies associées…
– Multiplicité des gènes et donc multiplicité des interactions gènes-environnement

• Stratégie d’analyse du transcriptome (puce à ADN): possibilité de quantifier

simultanément
– l’expression d’un grand nombre de gènes
– dans différents tissus
– dans différentes conditions

Clément K , 2005
Algorythme diagnostique devant un enfant avec obésité :

antécédents personnels et familiaux

examen clinique

accélération vitesse croissance

oui non

obésité commune anomalies malformatives

déficits sensoriels
RM

non oui

obésité suspicion d ’un

2aire à pb endoc sd génétique