Dossier

Diagnostic clinique de la maladie

d’Alzheimer
RECOMMANDATIONS DE L’INTERNATIONAL WORKING GROUP

1. AP-HP Sorbonne Université, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Service de neurologie, Paris

2. Sorbonne Université, GRC n°21, Alzheimer Precision Medicine, Paris
3. Institut du Cerveau - ICM, Sorbonne Université, Inserm U1127, CNRS 7225, Paris
4. Laboratory of Neuroimaging of Aging (LANVIE), Université de Genève, Suisse
5. Memory Clinic, Hôpital universitaire de Genève, Suisse
6. Laboratory of Alzheimer’s Neuroimaging and Epidemiology (LANE), Saint John of God Clinical Research
Bruno Dubois1, 2, 3*, Centre, Brescia, Italie
7. Memory & Aging Center, Services de neurologie, radiologie et imagerie biomédicale, Université de Californie
Nicolas Villain1, 2, 3*,
San Francisco, États-Unis
Giovanni B Frisoni4, 5, 6, 8. Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health, Las Vegas, États-Unis
Gil D Rabinovici7, 9. University School for Advanced Studies (IUSS), Pavie, Italie
10. RCCS Mondino Foundation, Pavie, Italie
Marwan Sabbagh8, 11. Memory Unit, Service de neurologie, Hôpital de Sant Pau – Institut de recherche biomédicale - Université
Stefano Cappa9, 10, autonome de Barcelone, Espagne
12. Network Center for Biomedical Research in Neurodegenerative Diseases (CIBERNED), Madrid, Espagne
Alexandre Bejanin11, 12, 13. Université de Lille, Inserm, CHU Lille, U1171, Lille
Stéphanie Bombois1, 13, 14. Inria, Équipe projet Aramis, collaboration Inria-AP-HP, Paris
15. AP-HP Sorbonne Université, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Service de médecine nucléaire, Paris
Stéphane Epelbaum1, 3, 14,
16. Sorbonne Université, CNRS, Inserm, Laboratoire d’imagerie biomédicale, LIB, Paris
Marc Teichmann1, 17. Département de neurobiologie, Care Sciences and Society, Center for Alzheimer Research, Karolinska Institu-
Marie-Odile Habert3, 15, 16, tet, Stockholm, Suède
18. Theme Aging, The Aging Brain, Karolinska University Hospital, Stockholm, Suède
Agneta Nordberg17, 18, 19. Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Psychiatry and Neurochemistry, The Sahlgrenska
Kaj Blennow19, 20, Academy at the University of Gothenburg, Mölndal, Suède
20. Clinical Neurochemistry Laboratory, Sahlgrenska University Hospital, Mölndal, Suède
Douglas Galasko21, 21. Department of Neurosciences, University of California, San Diego, La Jolla, États-Unis
Yaakov Stern22, 22. Cognitive Neuroscience Division, Department of Neurology, Columbia University, New York, États-Unis
23. Department of Molecular Imaging and Therapy, Austin Health, The University of Melbourne, Melbourne,
Christopher C Rowe23,
VIC, Australie
Stephen Salloway24, 25, 26, 24. Department of Neurology, Alpert Medical School of Brown University, Providence, Rhode Island, États-Unis
Lon S Schneider27, 25. Department of Psychiatry, Alpert Medical School of Brown University, Providence, Rhode Island, États-Unis
26. Butler Hospital, Providence, Rhode Island, États-Unis
Jeffrey L Cummings28, 29, 27. Keck School of Medicine of the University of Southern California, Los Angeles, États-Unis
Howard H Feldman30, 31, 32 28. Chambers-Grundy Center for Transformative Neuroscience, Department of Brain Health, School of Integra-
ted Health Sciences, University of Nevada Las Vegas (UNLV) (JLC), Las Vegas, États-Unis
29. Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health (JLC), Las Vegas, États-Unis
30. Department of Neurosciences University of California, San Diego, La Jolla, États-Unis
31. Shiley-Marcos Alzheimer’s Disease Research Center, University of California, San Diego, La Jolla, États-Unis
32. Alzheimer Disease Cooperative Study, University of California, San Diego, La Jolla, États-Unis
* Co-premiers auteurs

Résumé
En 2018, le National Institute on Aging (NIA) et l’Alzhei-
mer’s Association (AA) américains ont proposé que la
maladie d’Alzheimer soit définie uniquement sur la base
d’une positivité des biomarqueurs. Bien que l’utilisa-
tion prévue de ce cadre soit à des fins de recherche,
il a engendré des débats et des défis concernant son
utilisation dans la pratique clinique quotidienne. Par
exemple, des personnes sans trouble cognitif peuvent
présenter des biomarqueurs de pathologie β-amyloïde
et tau, mais ne développeront souvent aucune manifes-
tation clinique au cours de leur vie. En outre, un profil
positif de biomarqueurs de pathologie Alzheimer peut
être observé dans d’autres maladies neurologiques
dans lesquelles la pathologie Alzheimer est présente
en tant que simple comorbidité. Dans cet article,
l’International Working Group présente ce que nous
considérons comme les limites actuelles des biomar-
queurs dans le diagnostic de la maladie d’Alzheimer et,
sur la base de ces données, nous proposons des recom-
mandations sur la manière dont les biomarqueurs de-
vraient et ne devraient pas être utilisés pour le diagnos-
tic de la maladie d’Alzheimer dans un contexte clinique.
Nous recommandons que le diagnostic de la maladie
d’Alzheimer soit limité aux personnes qui présentent
des biomarqueurs de pathologie Alzheimer positifs
associés à des phénotypes spécifiques de la maladie
d’Alzheimer, tandis que les personnes sans trouble
cognitif et présentant des biomarqueurs de pathologie
Alzheimer positifs ne devraient être considérées que
comme à risque d’évolution vers la maladie d’Alzheimer.
 Dossier

Cet article est la traduction par Nicolas Villain en langue française de l’article « Clinical
diagnosis of Alzheimer’s disease: recommendations of the International Working Group » et
publié dans la revue Lancet Neurology en juin 2021 (volume 20, numéro 6, pages : 484-96).

Encadré 1 - Glossaire.
• Démence de la maladie d’Alzheimer : se réfère à la phase de la maladie d’Alzheimer dans laquelle les symptômes
cognitifs sont suffisamment graves pour interférer avec le fonctionnement social et les activités instrumentales de
la vie quotidienne.
• Maladie d’Alzheimer : entité clinico-biologique définie par un phénotype clinique spécifique associé à des signes in
vivo de pathologie Alzheimer.
• Pathologie Alzheimer : lésions neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer. Peut être évaluée et définie in vivo
par des biomarqueurs de la pathologie β-amyloïde (faible taux d’Aβ42 dans le LCR ou augmentation du rapport
Aβ40-Aβ42 dans le LCR ; rétention accrue du traceur TEP amyloïde) et des biomarqueurs de la pathologie tau
(augmentation de la tau phosphorylée dans le LCR ; augmentation de la rétention du traceur TEP tau).
• Asymptomatiques à risque : personnes sans trouble cognitif qui présentent des signes in vivo de pathologie
Alzheimer. Certaines personnes peuvent rester stables sur une longue période, tandis que d’autres progresseront.
• Diagnostic biologique : un diagnostic fondé uniquement sur des biomarqueurs.
• Diagnostic clinico-biologique : un diagnostic fondé à la fois sur des résultats cliniques et des biomarqueurs.
• Phénotype commun de la maladie d’Alzheimer : phénotypes dans lesquels la pathologie Alzheimer est la pathologie
principale sous-jacente la plus courante. Ces phénotypes comprennent la forme amnésique, l’aphasie progressive
primaire variante logopénique et l’atrophie corticale postérieure.
• Copathologie : lésions neuropathologiques surajoutées au diagnostic pathologique principal.
• Maladie neurodégénérative de type Alzheimer : diagnostic proposé pour les personnes dont les biomarqueurs
de pathologie Alzheimer ne sont pas présents ou n’ont pas été évalués, et présentant des phénotypes communs
de maladie d’Alzheimer en même temps que des biomarqueurs de neurodégénérescence (par exemple,
hypométabolisme postérieur au TEP ¹⁸F-fluorodésoxyglucose, atrophie hippocampique à l’IRM pondérée en T1 ou
élévation des chaînes légères des neurofilaments dans le LCS).
• Prévention de la maladie d’Alzheimer : la prévention de la maladie d’Alzheimer est un défi majeur. La découverte de
biomarqueurs de pathologie Alzheimer permet de distinguer la prévention primaire, fondée sur des interventions
avant la présence de biomarqueurs, et la prévention secondaire, fondée sur des interventions lorsque les
biomarqueurs positifs sont présents.
• La maladie d’Alzheimer prodromique : la phase symptomatique précoce et prédémentielle de la maladie d’Alzheimer.
• Phénotypes peu communs de la maladie d’Alzheimer : phénotypes dans lesquels la pathologie Alzheimer est moins
souvent la pathologie principale sous-jacente (la pathologie principale sous-jacente la plus courante comprend la
dégénérescence lobaire fronto-temporale-tau, la dégénérescence lobaire fronto-temporale – TDP43). Ces phénotypes
comprennent les variantes comportementales ou dysexécutives, le syndrome corticobasal et les aphasies progressives
primaires variantes sémantique et non fluentes.

Introduction (A pour β-Amyloïde, T pour Tau et liquide cérébro-spinal – LCS, ou

En 2018, le National Institute on
Aging (NIA) et l’Alzheimer’s Asso-
ciation (AA) américains ont pro-
posé que la maladie d’Alzheimer
soit définie uniquement sur la base
d’une positivité des biomarqueurs,
selon la classification dite “ATN”
N pour Neurodégénérescence) [1].
Ainsi, sont définis comme atteints
de maladie d’Alzheimer tous les
individus dits “A+T+”, c’est-à-
dire avec l’existence de biomar-
queurs de pathologie β-amyloïde
et tau (mise en évidence dans le
par la tomographie par émission de
positons – TEP), quel que soit leur
statut clinique (asymptomatique,
trouble cognitif léger ou majeur).
Les individus “A+T-” sont quant
à eux situés sur le continuum de la
maladie d’Alzheimer. Ce cadre a

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permis de passer d’un diagnostic
clinico-biologique à une définition
purement biologique de la maladie
d’Alzheimer qui peut être appliquée
à la fois à des individus asymp-
tomatiques et symptomatiques.
Néanmoins, l’accessibilité accrue
des biomarqueurs et l’arrivée pos-
sible des biomarqueurs sanguins de
maladie d’Alzheimer dans un avenir
proche justifient que l’on se penche
sur les limites de l’utilisation iso-
lée des biomarqueurs pour porter
un diagnostic de maladie d’Alzhei-
mer et que l’on propose des recom-
mandations sur la manière dont ces
biomarqueurs devraient ou non être
utilisés dans un contexte clinique.
Évolution des cadres
diagnostiques
de la maladie d’Alzheimer
Au cours des 15 dernières années,
des progrès remarquables ont été
réalisés dans le développement et
la disponibilité de biomarqueurs in
vivo de la maladie d’Alzheimer, dans
la caractérisation de l’histoire natu-
relle de la maladie et dans l’applica-
tion de ces nouvelles connaissances
pour définir la maladie (Tab. 1).
Première révision
des critères de 1984
La première révision des critères de
1984 du National Institute of Neurolo-
gical and Communicative Disorders and
Stroke et de l’Alzheimer’s Disease and
Related Disorders Association [2] a eu
lieu en 2007 par l’International Wor-
king Group (IWG) [3]. Cette révision
a été le premier cadre de recherche
à proposer la maladie d’Alzheimer
comme une entité clini co-bio-
logique fondée sur une combinaison
de biomarqueurs in vivo et de phé-
notypes cliniques spécifiques et à
étendre la définition aux stades pro-
dromiques (avant la démence).
Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243
Diagnostic clinique de la maladie d’Alzheimer
Introduction
d’un nouveau lexique
En 2010, l’IWG a proposé un nouveau
lexique pour la maladie d’Alzheimer,
en introduisant une dichotomie
au sein des sujets asymptoma-
tiques, entre d’un côté les individus
asymptomatiques à risque dont les
biomarqueurs indiquent une patho-
logie Alzheimer, et les individus
présymptomatiques pour les per-
sonnes porteuses de mutations des
formes monogéniques de la maladie
d’Alzheimer [4].
Définition
des trois stades précliniques
En 2011, les critères du NIA-AA ont
défini trois stades précliniques dif-
férents s’appuyant sur l’hypothèse
de la cascade amyloïde : d’abord des
lésions β-amyloïdes, ensuite une
pathologie tau provoquant une
neurodégénérescence, et enfin,
l’apparition de troubles cognitifs
“subtils” [5, 6].
Classification diagnostique
biologique
En 2016, une conférence de consen-
sus de l’IWG et du NIA-AA a avancé
la classification diagnostique, à des
fins de recherche, pour inclure la
maladie d’Alzheimer diagnostiquée
à un stade préclinique, sur la base
d’une positivité à la fois des biomar-
queurs de la pathologie β-amyloïde
et de la pathologie tau « lorsque le
risque [d’une évolution ultérieure vers
la maladie d’Alzheimer clinique] est
élevé » [7], une proposition qui a été
développée plus avant par Clifford
Jack et ses collègues [1, 8] dans les
critères diagnostiques NIA-AA de
2018, où le diagnostic de la maladie
d’Alzheimer était exclusivement
centré sur une définition de la ma-
ladie par les biomarqueurs selon le
statut ATN. Même en l’absence de
symptômes cognitifs, la présence
de biomarqueurs de pathologie
β-amyloïde et tau anormaux (A+T+)
permettait de définir une maladie
d’Alzheimer.
Le développement de biomar-
queurs in vivo a ainsi fait passer le
diagnostic de la maladie d’Alzhei-
mer du stade de la démence au stade
prodromique, et a introduit la pos-
sibilité d’un diagnostic préclinique
(c’est-à-dire avant l’apparition des
symptômes). Ces développements
sont bien évidemment pertinents
pour les essais thérapeutiques et
pour la prévention secondaire de la
maladie d’Alzheimer.
Limites d’une définition
purement biologique
de la maladie d’Alzheimer
La conférence de consensus du NIA-
AA et de l’IWG de 2016 et les critères
du NIA-AA de 2018 [1, 7] ont suscité
un débat important sur l’utilisation
des biomarqueurs pour diagnosti-
quer la maladie et sur l’utilisation
des symptômes cliniques et du phé-
notype uniquement pour la stadifi-
cation [9, 10]. Trois ans après l’in-
troduction des critères du NIA-AA,
une réévaluation d’une approche
diagnostique fondée uniquement
sur des marqueurs biologiques est
justifiée, pour des raisons à la fois
conceptuelles et du fait des nou-
velles données de la littérature.
Risque de confusion entre
la présence de lésions
cérébrales de type Alzheimer
et la maladie d’Alzheimer
Sur la base du statut ATN, la ma-
ladie d’Alzheimer pourrait être
considérée comme une affec-
tion purement biologique, disso-
ciée d’une composante clinique ou
d’un statut individuel. En disso-
ciant la maladie d’Alzheimer d’un
367
 Dossier

Tableau 1 - Détails des critères successifs proposés pour le diagnostic de la maladie d’Alzheimer.
NINCDS-ADRDA
IWG 2007 [3] IWG 2010 [4] NIA-AA 2011 [140, 141]
1984 [2]
Recherche et
Contexte d’utilisation Recherche Recherche Recherche et clinique
clinique
Syndrome amnésique
Asymptomatiques
de type hippocampique
Démence (troubles (recherche)
Variant cortical-
Conditions cliniques de la mémoire, Syndrome amnésique de Troubles cognitifs
postérieur
du diagnostic autres troubles type hippocampique légers (amnésiques, non
Variant logopénique
cognitifs) amnésiques)
Variant frontal-
Démence
comportemental
Biomarqueurs du LCS,
atrophie sur l’IRM, Biomarqueurs Marqueur β-amyloïde (LCS
hypométabolisme TEP physiopathologiques : ou TEP) ou marqueur de
Conditions 18
F-fluorodésoxyglucose, LCS (Aβ42 bas, tau dégénérescence (LCS tau
biologiques du Aucun
TEP amyloïde positive, ou phosphorylée élevée total, tau phosphorylé, TEP
diagnostic
mutation autosomique ou tau totale élevée) ou 18
F-fluorodésoxyglucose et
dominante de la maladie TEP amyloïde positive IRM pondérée en T1)
d’Alzheimer
ADRDA = Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (actuellement l’Alzheimer’s Association-AA) ; IWG = International Working Group. NIA–AA
*Les individus sans trouble cognitif avec des biomarqueurs positifs de pathologie Alzheimer sont considérés comme à risque de maladie d’Alzheimer.

phénotype clinique, la maladie est Plusieurs études (Encadré 2) indiquent
assimilée aux modifications neuro- que la présence d’une positivité à la
pathologiques de la maladie fois de biomarqueurs de pathologie
d’Alzheimer (= pathologie Alzhei- β-amyloïde et tau est insuffisante
mer). Ceci, alors qu’en 2012, les pour prédire avec fiabilité l’appa-
neuropathologistes ont déclaré 
: rition ultérieure de symptômes
« Il existe un consensus pour dis- (trouble cognitif léger ou démence)
socier le terme clinicopathologique chez les sujets asymptomatiques.
“maladie d’Alzheimer” des modi-
fications neuropathologiques [de Présence d’autres pathologies
la maladie d’Alzheimer] » [11]. En Un autre défi lié à l’utilisation d’un
conséquence, le terme de maladie diagnostic de la maladie d’Alzhei-
d’Alzheimer comprend un conti- mer fondé uniquement sur les bio-
nuum qui va des personnes sans marqueurs est que la présence in
trouble cognitif aux personnes at- vivo de biomarqueurs de patholo-
teintes de démence sévère. gie Alzheimer pourrait faussement
certifier la maladie d’Alzheimer
Faible prédiction comme la pathologie prédominante
d’une évolution clinique (diagnostic primaire).
L’une des principales limites d’une
définition purement biologique de >>Exemple de la démence
la maladie d’Alzheimer est sa faible à corps de Lewy
valeur prédictive positive quant En effet, les lésions de maladie
à l’apparition des symptômes. d’Alzheimer sont couramment
retrouvées chez les personnes
atteintes d’autres maladies neu-
rodégénératives, le cas le plus
emblématique étant la démence
à corps de Lewy où de 60 à 80 %
des patients présentent une co-
pathologie Alzheimer [12]. Les
exemples de copathologies de la
démence à corps de Lewy créent
une confusion potentielle pour les
personnes recevant un diagnostic
basé sur les biomarqueurs dans de
telles circonstances. Par exemple,
on pourrait poser un diagnostic de
démence à corps de Lewy en raison
de signes cliniques (par exemple,
hallucination, syndrome de Par-
kinson) ou de biomarqueurs indi-
rects (par exemple, dénervation au
DATSCAN®). Dans le même temps
et chez le même patient, les bio-
marqueurs de pathologie Alzheimer
reviendraient positifs. Ceci crée
une confusion certaine : quel est le

368 Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243

 Diagnostic clinique de la maladie d’Alzheimer

IWG 2014 [142] IWG-AA 2016 [7] NIA-AA 2018 [1] IWG 2021

Recherche Recherche Recherche Recherche et clinique

Variante amnésique, atrophie corticale

Syndrome amnésique de
postérieure, aphasie progressive primaire
type hippocampique
variante logopénique, variante frontale
Variant cortical-postérieur
Aucune Aucune comportementale ou dysexécutive, syndrome
Variant logopénique
corticobasal, aphasies progressives
Variant frontal-
primaires variantes sémantique et non
comportemental
fluente*

LCS β-amyloïde et tau (total
et/ou phosphorylé) positifs
ou TEP amyloïde positive
Marqueurs de
pathologie amyloïde Marqueurs de pathologie
Marqueurs de pathologie amyloïde (LCS ou
(LCS ou TEP) et de amyloïde (LCS ou TEP) et de
TEP) et de pathologie tau (LCS ou TEP)
pathologie tau (LCS pathologie tau (LCS ou TEP)
ou TEP)

A = US National Institute on Aging and Alzheimer’s Association ; NINCDS = US National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke.

diagnostic final - maladie d’Alzhei-
mer ou démence à corps de Lewy ?
Selon le NIA-AA 2018 [1], il s’agit
d’une maladie d’Alzheimer, mais
selon McKeith 2017 et ses collègues
[13], il s’agit d’une démence à corps
de Lewy. Le patient est-il atteint des
deux maladies et les deux diagnos-
tics doivent-ils lui être attribués ? Le
patient pourrait-il être inclus dans
un essai thérapeutique concernant
la maladie d’Alzheimer, ou la dé-
mence à corps de Lewy, ou les deux ?
Cet exemple montre la confusion
qu’entraîne l’utilisation d’un
diagnostic par biomarqueur de
pathologie Alzheimer, en l’ab-
sence d’un biomarqueur spécifique
pour les autres protéinopathies.
>>Protéinopathies multiples
Inversement, même lorsque la
maladie d’Alzheimer a été définie
post-mortem comme le diagnostic
principal, elle peut être associée à
d’autres pathologies. Une maladie
d’Alzheimer « pure » (c’est-à-
dire sans copathologie) est l’excep-
tion plutôt que la règle (retrouvée
dans 3 à 30 % des séries neuro-
pathologiques de personnes at-
teintes de démence de type Alzhei-
mer, selon l’âge [12]) à l’examen post-
mortem. La maladie d’Alzheimer
dans sa forme dite pure est un mo-
dèle qui a peu de chances de s’appli-
quer à la plupart des cas de maladie
d’Alzheimer, notamment ceux des
personnes atteintes de démence
tardive, chez qui les protéinopathies
multiples sont plus fréquentes [14].
Tant la trajectoire clinique que les
phénotypes de la maladie d’Alzhei-
mer peuvent être affectés par des
copathologies, notamment :
- l’α-synucléinopathie,
- la pathologie vasculaire,
- les tauopathies non Alzheimer
(en particulier la maladie des grains
argyrophiles [argyrophilic grain di-
sease, AGD] et la tauopathie astro-
gliale liée au vieillissement [aging-
related tau astrogliopathy, ARTAG]),
- et les protéinopathies TDP-43 (en
particulier la neurodégénérescence
limbique liée à l’âge et à la protéine
TDP-43 [limbic-predominant age-
related TDP-43 encephalopathy,
LATE]) [12, 14–17].
On estime que 50 à 60 % du phéno-
type de démence de type Alzheimer
sont imputables à ces copatho-
logies [18]. Malheureusement, il
n’existe actuellement pas de bio-
marqueurs pour les protéinopa-
thies non Alzheimer, et la distinc-
tion entre la maladie d’Alzheimer
et les autres maladies neurodé-
génératives continue de dépendre
du phénotype ou de l’examen
post-mortem.

Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243 369


Incertitude quant
à la physiopathologie
de la maladie d’Alzheimer
Le modèle biologique qui soutient la
classification ATN ouvre la possibi-
lité d’effectuer des recherches sur
les changements biologiques avant
l’apparition des symptômes, ce qui
est nécessaire pour développer des
médicaments permettant de traiter
les premiers stades de la maladie.
>>Modèle du continuum
Les défenseurs d’une définition
biologique de la maladie d’Alzhei-
mer se réfèrent souvent au modèle
du cancer, dans lequel une longue
phase asymptomatique de la maladie
peut exister, et toutes les personnes
affectées, situées n’importe où le
long de ce continuum de la maladie,
bénéficieront de la même approche
thérapeutique, même à un stade
préclinique [19]. Cependant, le suivi
des personnes asymptomatiques à
biomarqueurs de pathologie Alzhei-
mer positifs suggère que la majorité
de ces personnes ne progresse pas
avec le temps (Encadré 2). À l’heure
actuelle, on ne sait pas si la maladie
d’Alzheimer correspond mieux au
modèle du continuum, à l’instar du
cancer de la prostate avec une longue
phase asymptomatique de la mala-
die, ou à un modèle à risque, dans le-
quel les personnes asymptomatiques
avec biomarqueurs de pathologie
β-amyloïde-positive et tau-positive
seraient à risque (analogue à un état
précancéreux de type gammapathie
monoclonale de signification indé-
terminée - MGUS) et dans lequel les
personnes présentant le phénotype
clinique seraient à l’état de mala-
die (analogue à un état cancéreux de
type myélome multiple) [20].
>>Continuum
et confusion nosologique
Définir la maladie uniquement par
370
ses lésions neuropathologiques,
et non par un phénotype clinique,
risque de créer une confusion dia-
gnostique, notamment en ce qui
concerne les personnes du qua-
trième âge (de plus de 85 ans) et en
bonne santé pour lesquelles à la fois
les plaintes mnésiques et les faibles
quantités de lésions neuropatho-
logiques de la maladie d’Alzheimer
sont presque constantes [21, 22].
Les publications dans le domaine de
la démence qui affirment que la ma-
ladie soit un mythe [23] ou un leurre
[24] montrent le potentiel de confu-
sion entre la maladie d’Alzheimer et
le vieillissement physiologique.
En résumé, les biomarqueurs
β-amyloïde et tau ne sont pas
suffisants pour prédire avec suf-
fisamment de précision et certi-
tude l’évolution vers une maladie
d’Alzheimer prodromique ou une
démence de type Alzheimer, ni
pour définir la position d’une per-
sonne sur le continuum de la mala-
die d’Alzheimer. La relation entre
la coexistence de la pathologie tau
et β-amyloïde, d’une part, et le
développement du déclin cogni-
tif et de la neurodégénérescence,
d’autre part, reste incertaine au
niveau individuel. Outre le modèle
dominant de la cascade amyloïde,
d’autres modèles physiopatholo-
giques de la maladie d’Alzheimer
mettent en évidence les rôles du
déficit de recyclage endosomal
[25], de l’immunité, du métabo-
lisme lipidique, du déficit de l’en-
docytose [26] et du dysfonction-
nement vasculaire [27].
Sujets asymptomatiques avec
biomarqueurs de pathologie
Alzheimer positifs
La remise en question d’une défi-
nition purement biologique de la
maladie d’Alzheimer est surtout
Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243
Dossier
centrée sur le stade préclinique de
la maladie, c’est-à-dire dans les cas
où, par définition, les tests cogni-
tifs ne permettent pas de confir-
mer la présence d’un phénotype de
la maladie d’Alzheimer. Chez les
patients symptomatiques, l’identi-
fication du phénotype clinique spé-
cifique (retentissant ou non dans les
activités quotidiennes) est une étape
majeure du diagnostic, car il exprime
le dysfonctionnement cérébral
que les biomarqueurs viennent en-
suite confirmer. Les personnes sans
trouble cognitif présentant une po-
sitivité des biomarqueurs de patho-
logie Alzheimer ne connaîtront pas
invariablement un déclin cognitif
ultérieur ; les meilleures estimations
actuelles du risque de démence au
cours de la vie pour ces sujets vont de
5 à 42 % [28].
En raison de l’incertitude quant
à leur évolution dans le temps
(Encadré 2), nous recommandons que
les personnes asymptomatiques
biomarqueurs positifs soient clas-
sées comme à risque de progression,
en distinguant deux sous-groupes
d’individus différents à des fins cli-
niques et de recherche.
>>Individus sans déclin cognitif
Le premier sous-groupe est sus-
ceptible de rester stable pendant
longtemps et comprend des per-
sonnes qui pourraient ne jamais
développer de symptômes. Ces
personnes pourraient compenser la
présence d’un processus neurodé-
génératif en cours et réussir à main-
tenir un fonctionnement cognitif
normal pendant de nombreuses an-
nées, ou certaines personnes pour-
raient ne présenter aucun signe de
neurodégénérescence anormale
malgré la présence de lésions céré-
brales de la maladie d’Alzheimer
[29].
 Diagnostic clinique de la maladie d’Alzheimer
Encadré 2 - Données démontrant les limites de la capacité des lésions β-amyloïdes et tau à prédire le déclin
cognitif ultérieur chez les personnes sans trouble cognitif.
Données transversales
Il existe un chevauchement important entre les lésions
neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer chez les personnes
ne souffrant pas de troubles cognitifs et chez les patients atteints
de démence de la maladie d’Alzheimer.
Post-mortem
• De nombreuses personnes sans trouble cognitif et des
personnes atteintes de démence présentent une charge
lésionnelle similaire de lésions neuropathologiques de la maladie pathologies amyloïdes et tau chez les personnes sans trouble
d’Alzheimer, ce qui a été confirmé par de grandes cohortes
post-mortem utilisant des méthodes de quantification et de
neuropathologie numérique [100,101].
• Les lésions cérébrales de la maladie d’Alzheimer (lésions
conjointes β-amyloïdes et tau) sont retrouvées chez deux tiers
des personnes de plus de 70 ans lors d’un examen post-mortem
systématique, indépendamment de leur état clinique [21], ce qui
dépasse de loin la prévalence attendue (30 %) [102] des troubles
cognitifs.
• Les dégénérescences neurofibrillaires dans les régions
temporales médianes sont retrouvées chez la quasi-totalité des
individus de plus de 70 ans sans trouble cognitif [21, 45] *.
Cohortes de neuro-imagerie moléculaire
• De nombreux individus sans trouble cognitif et des personnes
souffrant de troubles cognitifs présentent une charge lésionnelle • Des études TEP tau longitudinales n’ont montré aucune
amyloïde et tau mesurée en TEP similaire [103, 104].
• De la pathologie amyloïde et tau diffuse (c’est-à-dire en dehors
du lobe temporal médian) a été retrouvée dans une cohorte de
576 personnes âgées sans trouble cognitif (âge moyen de 71 ans)
chez 140 individus (24 %) [105] †.
Données longitudinales de neuro-imagerie
moléculaire
Ces données sont insuffisantes pour prédire l’apparition invariable
des symptômes de la maladie.
La positivité des biomarqueurs β-amyloïdes est associée
statistiquement à un déclin cognitif plus marqué sur des
moyennes de groupes, bien qu’une majorité de personnes
β-amyloïdes positives restent cognitivement stables dans le
temps, même après plusieurs années [46, 60, 91, 92, 106–111] ‡.
• Étude INSIGHT : 73 (83 %) des 88 personnes β-amyloïdes-
positives (âgées en moyenne de 77 ans à l’entrée dans l’essai)
n’ont présenté aucun déclin cognitif, comportemental ou de
neuro-imagerie par rapport à l’inclusion ou par rapport aux
personnes β-amyloïdes-négatives après un suivi de 5 ans [108].
• Étude AIBL : 111 (81 %) des 137 participants sans trouble cognitif
β-amyloïdes-positifs (âgés en moyenne de 75 ans au début de
l’étude) n’ont pas présenté de déclin cognitif après un suivi de
Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243
6 ans (HR 2,27, IC 95 % 1,17-4,35 ; p = 0,0145 pour la progression
clinique vers un trouble cognitif léger ou une démence chez les
participants β-amyloïdes-positifs par rapport aux participants
β-amyloïdes-négatifs) [106].
• Le risque de développer une démence de la maladie d’Alzheimer
de leur vivant pour les personnes β-amyloïdes positives sans
trouble cognitif varie entre 5 et 42 % selon l’âge et le sexe,
d’après les données regroupées de 13 cohortes aux États-Unis et
en Europe [28].
La présence conjointe d’une positivité des biomarqueurs de
cognitif (β-amyloïdes positives et tau positives) augmente
modérément le risque d’évolution à moyen terme vers une
maladie d’Alzheimer prodromique ou une démence de la maladie
d’Alzheimer, par rapport aux personnes sans trouble cognitif dont
les biomarqueurs sont négatifs (amyloïdes et tau) §
• Six (35 %) des 17 personnes sans trouble cognitif (âge moyen de
74,4 ans) ayant des biomarqueurs β-amyloïdes et tau positifs
ont évolué vers un trouble cognitif léger ou une démence de la
maladie d’Alzheimer après 7 ans de suivi dans une étude TEP
longitudinale [112] ¶.
• Le double statut amyloïde-positif et tau-positif augmente
modérément le risque à 5 ans de progression clinique vers un
stade prodromique (44,4 % vs 10,7 %, HR ajusté = 2,79, IC 95 %
1,14-6,9 ; p = 0,03) [91, 92], encore plus chez les personnes
présentant un déclin cognitif subjectif [60].
accélération, ou seulement une accélération minime, de la
captation du traceur tau au cours des 1 ou 2 années suivantes
chez des personnes âgées sans trouble cognitif qui étaient
β-amyloïdes-positives (âge médian de 80 ans) par rapport aux
β-amyloïdes-négatives (âge médian de 66 ans) [113] ||.
* La tauopathie primaire liée à l’âge est considérée comme une occurrence normale
de tauopathie avec le vieillissement en l’absence, ou avec une faible étendue, de
pathologie β-amyloïde (phase Thal ≤ 2) [114]. Le déclin cognitif de ces patients
(qui pourraient être considérés comme positifs pour la protéine tau et positifs ou
négatifs pour la β-amyloïde selon des méthodes sensibles de détection in vivo de
biomarqueurs [84]) est significativement plus lent que celui des patients atteints de
la maladie d’Alzheimer [85, 115], un résultat notable indiquant qu’une faible quantité de
pathologie amyloïde β (i.e., phase Thal ≤ 2) associée à la présence de pathologie tau
n’entraîne pas nécessairement un déclin cognitif accéléré.
† Probable degré intermédiaire ou élevé de pathologie Alzheimer selon les critères
neuropathologiques [11].
‡ Cette constatation au niveau du groupe pourrait résulter du mélange au sein du
groupe de sujets β-amyloïdes positifs de sujets présentant un déclin de sujets ne
présentant pas de déclin.
§ Une proportion substantielle de personnes reste cognitivement stable pendant
quelques années, ce qui limite toute prédiction du moment ou de l’éventualité d’une
telle progression chez un individu donné.
¶ Dans cette étude, il n’y avait pas de différence significative au départ dans le degré
de rétention du traceur TEP tau entre les sujets β-amyloïdes positifs qui ont ensuite
progressé vers une maladie d’Alzheimer symptomatique vs ceux qui sont restés
stables, ce qui indique que le dépôt tau au départ n’était pas un facteur prédictif fort
de la progression clinique.
|| En contradiction apparente avec le modèle physiopathologique largement
accepté dans lequel l’accumulation de lésions β-amyloïdes cérébrales déclenche la
propagation rapide des lésions tau en dehors des lobes temporaux médians [116].
371

>>Individus avec déclin cognitif
Le second sous-groupe de per-
sonnes progressera, comprenant
les personnes qui montrent des
signes accrus de neurodégéné-
rescence et dont les mécanismes
compensatoires sont dépassés. Ce
groupe évoluera probablement vers
le stade prodromique de la mala-
die d’Alzheimer et la démence de la
maladie d’Alzheimer dans le futur.
>>Facteurs et marqueurs modula-
teurs du risque de déclin cognitif
À des fins de recherche, ces sous-
groupes devraient être séparés,
afin d’identifier les facteurs de pro-
tection et de développer des algo-
rithmes permettant de prédire la
progression. Le risque de progres-
sion dépend de plusieurs facteurs
modulateurs dont l’ampleur et les
interactions restent à déterminer
(Encadré 3). Ces facteurs sont soit des
marqueurs de risque, soit des fac-
teurs de risque, et peuvent être liés
à plusieurs mécanismes :
- 
la résilience (par exemple, la
réserve cognitive) et la résistance
cérébrales [29] ;
- les facteurs biologiques et géné-
tiques qui sont directement liés aux
protéines β-amyloïde et tau et aux
voies menant à la neurodégénéres-
cence (facteurs de risque et de pro-
tection génétiques concernant les
protéines de liaison à tau et le mé-
tabolisme de la protéine précurseur
du peptide β-amyloïde) ;
- la protection et les facteurs de
risque liés à l’immunité, à l’endo-
cytose et au métabolisme lipidique
[30–34] ;
- 
les mécanismes de sénescence
cellulaire cérébrale récemment dé-
crits [35] ;
- et la copathologie.
Par exemple, une personne âgée de
60 ans porteuse de l’APOE ε4, avec
372
Dossier
Encadré 3 - Vers un profil de risque personnalisé de la
maladie d’Alzheimer chez les personnes asymptomatiques à
risque [32, 46, 60, 106, 107, 111, 117–136].
Facteurs pouvant augmenter le risque d’évolution vers la maladie
d’Alzheimer
• Âge avancé
• Fragilité
• Sexe féminin
• Faible niveau d’éducation
• Statut APOE ε4 hétérozygote
• Facteurs de risque polygéniques autres que l’APOE
• Antécédents familiaux de maladie d’Alzheimer
• Plainte de mémoire ou déclin cognitif subjectif
• Ampleur des lésions cérébrales, déduite des résultats des
biomarqueurs de pathologie Alzheimer, en particulier lorsqu’ils sont
mesurés en TEP
• Présence de marqueurs de neurodégénérescence (par exemple,
atrophie isolée de l’hippocampe à l’IRM, hypométabolisme à la TEP
18
F-fluorodésoxyglucose ou chaîne légère des neurofilaments élevée
dans le LCR)
• Copathologie
Facteurs susceptibles de diminuer le risque d’évolution vers la maladie
d’Alzheimer
• Gènes protecteurs, tels que la présence de l’allèle APOE ε2, de la mutation
APOE ε3 de Christchurch ou de Jacksonville ou de la mutation islandaise
• Une réserve cognitive plus importante
Facteurs nécessitant une confirmation supplémentaire
• Neuro-inflammation
• Marqueur cérébral fonctionnel de la réserve cognitive (par exemple,
connectivité en IRM fonctionnelle)
• Facteurs liés au mode de vie (par exemple, activité physique, sommeil,
activité sociale)
• Comorbidités psychiatriques (par exemple, la dépression)
une TEP tau négative et une TEP modélisation n’en est qu’à ses
amyloïde juste en dessous du seuil débuts, mais il est illustré par les
pour être classée β-amyloïde posi- scores de risque polygénique ajustés
tive, est-elle moins à risque qu’une en fonction de l’âge [37]. Toutefois,
personne âgée de 85 ans β-amyloïde en l’état actuel des connaissances,
positive et tau positive avec des lé- il serait prématuré de divulguer le
sions cérébrovasculaires à l’IRM ? risque individuel d’un individu et il
Nous prévoyons l’émergence de faut éviter de le faire : les modèles
prédictions individualisées ajustées actuels de prédiction individualisée
en fonction de l’âge et des facteurs ne fonctionnent pas suffisamment
de risque, ainsi que la possibilité bien chez les personnes sans trouble
de stratifier le risque, comme c’est cognitif par rapport aux personnes
le cas pour les facteurs de risque qui sont au stade prodromique de la
cardiovasculaire [36]. Ce type de maladie d’Alzheimer [38]. Outre les
Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243

questions conceptuelles, plusieurs
aspects pratiques pourraient limi-
ter l’utilisation des biomarqueurs
pour le diagnostic purement bio-
logique de la maladie d’Alzheimer,
notamment les seuils, la générali-
sation, les performances métriques
et l’accessibilité.
Seuils des biomarqueurs
Un diagnostic purement biologique
de la maladie d’Alzheimer néces-
site de définir avec certitude des
seuils de positivité des biomar-
queurs : toute modification de ces
seuils affecterait substantiellement
tant le diagnostic que les stades de
la maladie. Or la séparation nette
entre patients négatifs et positifs
par rapport à un biomarqueur donné
est quelque peu artificielle et diffère
selon les sites et les études. Les fac-
teurs qui contribuent à cette incer-
titude sont notamment les spécifi-
cités du biomarqueur utilisé et la
détermination du seuil. Surtout, ce
seuil binaire ne reflète pas la réalité
de la pathologie β-amyloïde et tau,
qui est continue et présente à un de-
gré minimal chez presque toutes les
personnes âgées de plus de 70 ans
[21], avec des discordances impor-
tantes entre la charge des lésions
pathologiques et les symptômes cli-
niques lorsque la pathologie Alzhei-
mer est à des degrés intermédiaires
(Encadré 2). Les critères neuropatho-
logiques de la maladie d’Alzheimer
ne fournissent d’ailleurs aucun seuil
pour établir le diagnostic de la ma-
ladie d’Alzheimer, mais définissent
seulement des niveaux faibles,
intermédiaires ou élevés de modi-
fications neuropathologiques de la
maladie d’Alzheimer [11].
>>Biomarqueurs
de pathologie β-amyloïde
En ce qui concerne les biomar-
queurs de pathologie β-amyloïde,
Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243
Diagnostic clinique de la maladie d’Alzheimer
l’utilisation de seuils binaires de
la mesure du TEP amyloïde a long-
temps limité la mesure du dépôt de
β-amyloïde à des charges lésion-
nelles intermédiaires et élevées
[39]. L’utilisation de différents tra-
ceurs TEP amyloïde est également
une cause connue de variabilité
des mesures, bien que l’approche
de quantification centiloïde aide à
diminuer son effet [40]. Les études
utilisant l’échelle centiloïde ou la
TEP amyloïde longitudinale ont
ouvert la possibilité d’identifier les
stades précoces de l’accumulation
β-amyloïde [41, 42]. Dans le LCS,
une mesure β-amyloïde positive
malgré une TEP amyloïde négative
ou l’utilisation de nouveaux bio-
marqueurs (par exemple, le rapport
Aβ 34/42 dans le LCR [43]) pour-
raient également se révéler être des
biomarqueurs fiables de pathologie
β-amyloïde précoce [43, 44].
>>Biomarqueurs de pathologie tau
En ce qui concerne les biomar-
queurs de pathologie tau, il existe
également une forte divergence
entre l’identification neuropa-
thologique (dans les séries post-
mortem, la présence de patholo-
gie tau aux stades I-II de Braak est
presque constante après l’âge de
70 ans) [21, 45] et les mesures in vivo
des agrégats de tau sur la TEP (36 %
des individus sont tau positifs après
l’âge de 70 ans [46]). La détection
actuelle in vivo de la positivité tau
à l’aide de la TEP au 18F-flortaucipir
semble correspondre uniquement
à une pathologie tau étendue dans
le cerveau (c’est-à-dire aux stades
≥ IV de Braak) [47], alors que l’éléva-
tion de la protéine tau phosphorylée
dans le LCS peut refléter des stades
plus précoces de la tauopathie [48].
Dans un avenir proche, les mesures
in vivo de la protéine tau pourraient
permettre de détecter les dépôts de
tau très précoces (c’est-à-dire les
stades I-II de Braak), avec des tra-
ceurs TEP tau de deuxième généra-
tion ou par la détection d’autres es-
pèces phosphorylées de la protéine
tau, comme la tau 217 phosphorylée
dans le LCS ou le plasma [49].
>>En pratique clinique
En pratique clinique, une telle ex-
tension à des seuils plus précoces
pour les biomarqueurs de patholo-
gie β-amyloïde ou tau pourrait al-
longer la durée des stades asympto-
matiques et diminuer la probabilité
de progression clinique au cours de
la vie. Les seuils des biomarqueurs
dépendent également de l’usage au-
quel ils sont destinés (par exemple,
pour identifier les premiers signes
de la pathologie β-amyloïde, ou
pour prédire l’apparition de symp-
tômes cliniques) et aucun consen-
sus sur le contexte d’utilisation
(par exemple, chez les personnes
asymptomatiques par rapport aux
personnes symptomatiques ; chez
les personnes qui se plaignent d’un
déclin cognitif subjectif par rapport
aux personnes qui ne se plaignent
pas) n’est actuellement disponible
[1].
>>Biomarqueurs cognitifs
L’évaluation des troubles cognitifs
et la détermination des stades de
la maladie d’Alzheimer (c’est-à-
dire les troubles cognitifs objectifs :
trouble cognitif léger ou démence)
soulèvent également des questions
de seuil. L’émergence de seuils
plus bas dans les tests cognitifs,
pour définir les troubles cognitifs
objectifs et “subtils”, permet aussi
d’étendre les stades cliniques des
maladies neurodégénératives,
avant l’apparition d’un trouble
cognitif léger [5]. Cependant, cette
sensibilité accrue dans la détec-
tion du déclin cognitif se fait au
373

détriment d’une spécificité réduite,
et de nombreuses autres causes
que les maladies neurodégénéra-
tives peuvent être responsables des
changements observés, comme les
troubles métaboliques, les troubles
psychiatriques ou l’apnée du som-
meil [50].
Généralisation
et accessibilité dans
la pratique clinique
Médecine fondée
sur les preuves
Si l’on se place du point de vue de
la médecine fondée sur les preuves,
les six revues Cochrane actuelle-
ment disponibles sur l’utilisation
des biomarqueurs de pathologie
Alzheimer dans le LCS ou de la TEP
amyloïde ont toujours abouti à la
même conclusion : l’utilisation
systématique de ces biomarqueurs
dans la pratique clinique ne peut
être recommandée [51–56]. Ces re-
vues ont examiné la capacité des
biomarqueurs à prédire l’appa-
rition future de la démence cli-
nique de la maladie d’Alzheimer
chez les patients présentant un
trouble cognitif léger, dans le but
de répondre à la question « mon
patient va-t-il décliner ? ». Comme
le soulignent les revues Cochrane, la
valeur pronostique d’un diagnos-
tic fondé sur des biomarqueurs
reste limitée, d’abord parce qu’il
existe une grande variabilité du
taux de déclin chez les personnes
atteintes de la maladie d’Alzhei-
mer à biomarqueurs de pathologie
Alzheimer positifs [57], et ensuite
parce que des maladies neurodé-
génératives autres que la maladie
d’Alzheimer contribuent au déclin
cognitif. Les revues Cochrane sou-
lignent en outre « l’hétérogénéité
dans la conduite et l’interprétation
374
des biomarqueurs et l’absence de
seuils définis pour la détermina-
tion de la positivité des tests » [58].
Le choix de seuils de biomarqueurs
plus ou moins élevés correspond
à une charge pathologique plus ou
moins précoce et peut modifier la
durée des stades asymptomatiques
et diminuer la probabilité de pro-
gression clinique au cours de la vie.
Enfin, le coût financier élevé des
examens TEP et le caractère invasif
des mesures du LCS limitent leur
intérêt et leur applicabilité dans la
pratique clinique, notamment dans
les pays à faible revenu [51–56].
Individus sans trouble cognitif
Bien que ces limites aient été mises
en évidence pour les patients at-
teints de troubles cognitifs légers
[51–56], les données sont encore
plus rares pour les personnes sans
trouble cognitif, car les modèles
actuels disponibles sont inadap-
tés au contexte clinique. Comme le
montre l’encadré 2, l’effet de la posi-
tivité des biomarqueurs de patholo-
gie Alzheimer sur la progression cli-
nique reste faible à modéré et a été
établi en utilisant des volontaires
sélectionnés dans des cohortes de
recherche. La généralisation des ré-
sultats de ces cohortes à la pratique
clinique se heurte également à plu-
sieurs obstacles.
Par exemple, le risque de biais
d’attrition de ces données est im-
portant, notamment dans les don-
nées issues de l’Alzheimer’s Disease
Neuroimaging Initiative, dans la-
quelle de nombreuses personnes
sont perdues de vue [59] ; les per-
sonnes incluses dans ces cohortes
longitudinales sont généralement
recrutées par annonce et ne repré-
sentent pas la variété des individus
auxquels les recherches de biomar-
queurs seraient appliquées en pra-
tique clinique.
Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243
Dossier
Plainte cognitive,
déclin cognitif subjectif
et inquiétude raisonnable
Un nombre croissant de personnes
consulte aujourd’hui les centres mé-
moire pour une plainte mnésique ou
un déclin cognitif subjectif et leur bilan
neuropsychologique se situe dans les
normes. Le déclin cognitif subjectif
pourrait être un facteur de risque
de progression clinique [60], mais la
capacité du déclin cognitif subjectif à
prédire la progression vers un trouble
cognitif objectif (c’est-à-dire un
trouble cognitif léger, une démence ou
les deux) reste faible (OR 1,5-3,0 [61]).
Le déclin cognitif subjectif peut résul-
ter de nombreux facteurs autres que le
vieillissement, y compris l’anxiété, la
dépression, la fatigue, les troubles du
sommeil, les troubles attentionnels
et les effets secondaires des médica-
ments [62]. Parmi les personnes qui
ne présentent pas de trouble cognitif
significatif lors du bilan neuropsycho-
logique, il n’y a pas de différence en
termes de positivité des biomarqueurs
de pathologie Alzheimer dans le LCS
entre les personnes présentant un dé-
clin cognitif subjectif et celles qui n’en
présentent pas [63]. L’hétérogénéité
de la population souffrant de déclin
cognitif subjectif est importante ;
par exemple, la capacité du déclin
cognitif subjectif à prédire un déclin
cognitif objectif ultérieur peut être
forte s’il est signalé par un tiers, s’il
est associé à un déclin cognitif objec-
tif subtil sur les tests neuropsycholo-
giques, et s’il n’y a pas de comorbidité
psychiatrique. Dans les autres cas, la
capacité prédictive du déclin cognitif
subjectif peut être très faible et peu
spécifique [22].
D’autres personnes ne signalent pas
de troubles cognitifs et peuvent sim-
plement s’inquiéter d’un futur déclin
cognitif en raison de leurs antécédents
familiaux, des résultats d’un test gé-
nétique commercial en vente libre, ou

du statut APOE, ou souhaitent simple-
ment préserver leur mémoire et leurs
capacités cognitives. Ces personnes
cherchent à comprendre leur risque
et leur avenir, représentent jusqu’à
20-30 % des nouveaux patients dans
certaines consultations mémoire
[64–66], et peuvent avoir bénéficié
de recherches de biomarqueurs de
pathologie Alzheimer.
Difficultés de prédiction
individuelle
Chez ces patients, le recours à un dia-
gnostic fondé uniquement sur les bio-
marqueurs nécessiterait des preuves
fiables d’un lien entre la positivité
des biomarqueurs et une probabi-
lité extrêmement élevée d’expression
ultérieure de symptômes cliniques.
L’expérience de l’étude de Sokrates
[67] souligne certaines des incerti-
tudes (par exemple, l’incapacité de
faire une prédiction précise à court ou
moyen terme du déclin cognitif d’un
individu) inhérentes à la révélation
des résultats de la TEP amyloïde seule
à des individus cognitivement nor-
maux. Cette question s’applique éga-
lement aux patients qui subissent une
investigation pour d’autres conditions
médicales dans laquelle des biomar-
queurs de pathologie Alzheimer sont
inclus en l’absence de contexte cli-
nique, et qui reviennent positifs [68].
Dans l’ensemble, les preuves de
l’utilisation des biomarqueurs de
pathologie Alzheimer dans la pra-
tique clinique restent très contes-
tées et souffrent d’un manque de
données factuelles permettant
de recommander l’évaluation des
biomarqueurs pour les personnes
sans trouble cognitif objectif.
Préoccupations éthiques
Informer des personnes sans
trouble cognitif qu’elles sont at-
teintes d’une maladie irréversible
Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243
Diagnostic clinique de la maladie d’Alzheimer
sur la base de biomarqueurs est un
défi éthique, étant donné que la tra-
jectoire clinique vers les stades pro-
dromiques de la maladie d’Alzhei-
mer ou la démence de la maladie
d’Alzheimer est incertaine, et qu’il
n’existe aucun moyen de prévenir le
développement des symptômes en
l’absence de facteurs de risque mo-
difiables ou de thérapies spécifiques
[69]. La divulgation des résultats
des biomarqueurs et du profil de
risque associé à des sujets asymp-
tomatiques doit être considérée
comme différente de la divulgation
du diagnostic de la maladie. Au sein
de la communauté non médicale, la
maladie d’Alzheimer fait partie des
maladies les plus redoutées, compte
tenu de ses conséquences, notam-
ment un handicap profond et l’at-
teinte à l’intégrité individuelle [70].
Pour les médecins, selon les critères
du NIA-AA, la maladie d’Alzhei-
mer est synonyme de lésions neu-
ropathologiques, alors que pour les
patients, la maladie d’Alzheimer est
synonyme de démence, de dépen-
dance et de décès. Cette profonde
différence dans l’utilisation et la
compréhension du terme peut avoir
un effet négatif sur l’alliance thé-
rapeutique [9]. À l’avenir, le fait de
dire que l’on est à risque de progres-
sion, plutôt qu’au stade préclinique
de la maladie d’Alzheimer, pourrait
faciliter les discussions avec les pa-
tients sur la balance bénéfice/risque
concernant un potentiel futur trai-
tement et ses effets secondaires.
Recommandations
de l’IWG pour le diagnostic
clinique de la maladie
d’Alzheimer
Sur la base de la revue de la littéra-
ture listée ci-avant, l’IWG propose
les recommandations suivantes :
1. Le diagnostic de la maladie
d’Alzheimer est clinico-biologique.
Il requiert la présence à la fois d’un
phénotype clinique spécifique de la
maladie d’Alzheimer et d’une posi-
tivité de biomarqueurs de patholo-
gie Alzheimer (β-amyloïde positif et
tau positif).
2. Les phénotypes cliniques spéci-
fiques couramment associés à la pa-
thologie Alzheimer (= phénotypes
communs de la maladie d’Alzhei-
mer) sont :
- le syndrome amnésique de type
hippocampique [71] (encore ap-
pelé forme typique de maladie
d’Alzheimer),
- 
l’atrophie corticale postérieure
[72]
- et l’aphasie progressive primaire
variante logopénique [73, 74] (Fig. 1).
D’autres phénotypes, dont la va-
riante comportementale ou dysexé-
cutive [75, 76], le syndrome cortico-
basal [77, 78] et les autres variantes
d’aphasie progressive primaire [74,
79] (Fig. 1), sont moins souvent liés
à la pathologie Alzheimer (= phé-
notypes peu communs de la mala-
die d’Alzheimer). Ces phénotypes
peuvent ou non retentir sur les acti-
vités de la vie quotidienne.
3. Chez les personnes qui pré-
sentent ces phénotypes communs
de maladie d’Alzheimer, la positi-
vité des biomarqueurs β-amyloïde
et tau permet d’établir un diagnos-
tic de maladie d’Alzheimer (Tab. 2).
La positivité des deux biomarqueurs
de pathologie β-amyloïde et tau
est nécessaire, car un phénotype
amnésique avec une positivité uni-
quement β-amyloïde n’est pas suf-
fisamment spécifique de la maladie
d’Alzheimer et peut être observé
dans d’autres maladies neuro-
dégénératives avec copathologie
β-amyloïde (par exemple, LATE et
démence à corps de Lewy [1, 16, 80,
81]) ou chez les patients atteints
d’angiopathie amyloïde cérébrale
375
 Dossier

et de troubles cognitifs vasculaires

amnésiques [82, 83] (Fig.  1). À l’in-
verse, un syndrome amnésique isolé
de type hippocampique avec uni- Aphasie progressive
Atrophie corticale
quement une positivité du biomar- Variant amnésique primaire variante
postérieure
queur de pathologie tau peut aussi logopénique
se produire dans le cadre d’une
tauopathie primaire liée à l’âge [84,
Phénotype [142] Phénotype [72] Phénotype [73]
85] ou dans des présentations aty-
piques de dégénérescence lobaire
fronto-temporale avec présence
Perturbation Apparition progressive
de tauopathie mixte 3R-4R [81, 86]
Syndrome amnésique progressive des d’un manque du mot et
(Fig. 1). Enfin, les patients avec des progressif de type fonctions neurovisuelles d’un effet de longueur
“hippocampe“ ± autres fonctions dans la répétition de
phénotypes peu communs de mala- cognitives postérieues phrases
die d’Alzheimer et présentant des
biomarqueurs positifs de patholo-
gie Alzheimer ne devraient pas être
classés a priori comme ayant une
maladie d’Alzheimer établie (Tab. 2) ; Principaux diagnostics Principaux diagnostics Principaux diagnostics
différentiels différentiels différentiels
dans ce cas, le clinicien pourrait neurodégénératifs neurodégénératifs neurodégénératifs
(rares) [81] (rares) [81] (rares) [81]
estimer que la maladie d’Alzheimer
• LATE
n’est pas la pathologie dominante • PART
• MCL • DLFT-Tau (DCB) ou
à l’origine du phénotype clinique, • DLFT-Tau (AGD)
• DLFT-Tau (DCB) TDP
• DLFT-Tau ou TDP
• Maladies associées • MCL atypique
mais seulement une copathologie. atypique (mutation
au prion • Maladies associées
17q21.31, MAPT,
4. Les mesures de biomarqueurs au prion
GRN, C9ORF72 ou
GGT)
recommandées pour la pathologie • MCL atypique
β-amyloïde sont un faible taux de • CTE atypique
• Maladies associées
Aβ42 dans le LCS, une augmenta- au prion

tion du rapport Aβ40-Aβ42 dans

le LCS (qui doit être, si possible,
préféré à un faible taux de Aβ42 du
fait d’une plus grande spécificité et
sensibilité [87]) ou un TEP amyloïde
positif. Pour la pathologie tau, nous
recommandons un taux élevé de tau
phosphorylée dans le LCS (et non
de tau totale en raison de sa faible
spécificité [88]) ou un TEP tau posi-
tif. La recommandation de l’utilisa-
tion d’un TEP amyloïde et tau pour
une utilisation en pratique clinique
est conditionnée par l’autorisation
réglementaire et le remboursement
selon les pays.
5. La conclusion diagnostique
nécessite l’expertise du clinicien
dans l’évaluation des résultats cli-
niques et des biomarqueurs. Les
différentes situations rencontrées
en pratique clinique sont résumées
Phénotypes communs de maladie d’Alzheimer
dans le tableau 2. Si les résultats
des tests cognitifs, des biomar-
queurs ou des deux sont proches des
seuils, il serait utile de compléter
le bilan par une autre investiga-
tion (par exemple, mesure répétée
des biomarqueurs de pathologie
Alzheimer, suivi clinique ou utili-
sation de biomarqueurs de la neu-
rodégénérescence tels que la TEP au
F-fluorodésoxyglucose).
18
6. La recherche de biomarqueurs
dans le LCS est privilégiée, car
elle fournit des informations si-
multanées sur les deux types de
biomarqueurs de pathologie Alzhei-
mer (β-amyloïde et tau) et est
moins coûteuse que la TEP amy-
loïde, la TEP tau, ou les deux. Si
la ponction lombaire est contre-
indiquée, les examens TEP consti-
tuent une alternative.
7. En pratique clinique, l’utilisation
des biomarqueurs plasmatiques de
pathologie β-amyloïde et tau n’est
actuellement pas recommandée.
Bien que prometteurs, les biomar-
queurs plasmatiques doivent faire
l’objet d’une normalisation et d’une
validation plus poussées avant de

376 Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243

 Diagnostic clinique de la maladie d’Alzheimer

pouvoir être considérés comme

des preuves sûres de la pathologie
Alzheimer (β-amyloïde-positif et
Aphasie progressive tau-positif) [89].
Variant dysexécutif- Syndrome cortico-
primaire autres 8. Dans la pratique clinique, l’étude
comportemental basal
variantes des biomarqueurs de pathologie
Alzheimer chez les personnes sans
trouble cognitif objectif n’est pas
Phénotype [75,76] Phénotype [77] Phénotype [73]
recommandée, étant donné l’inca-
Présentation clinique pacité actuelle de ces biomarqueurs
asymétrique
- Apathie progressive ou progressive comprenant
à prédire de façon fiable des trajec-
désinhibition une rigidité et/ou une
comportementale et toires cliniques chez les personnes
akinésie, dystonie, Aphasies progressives
comportements myoclonies des asymptomatiques ayant un bio-
stéréotypés primaires variantes
membres, une apraxie sémantique ou non
- et/ou syndrome orobuccale ou des fluente
marqueur de pathologie Alzheimer
dysexécutif membres, un déficit
prédominant positif (β-amyloïde-positif et tau-
sensoriel cortical, des
progressif phénomènes de positif). À l’avenir, si les thérapies
membres étrangers
ou les programmes de prévention se
révèlent très efficaces pour retar-
Principaux diagnostics Principaux diagnostics Principaux diagnostics der l’apparition de la maladie, cela
différentiels différentiels différentiels
neurodégénératifs neurodégénératifs neurodégénératifs changera probablement la néces-
(fréquents) [81] (fréquents) [81] (fréquents) [81]
sité de rechercher des biomarqueurs
• Variant chez ces individus, même si le pro-
• DLFT-Tau (DCB, PSP) • DLFT-Tau ou TDP
comportemental : blème de la prédiction des trajec-
• DLFT-TDP ou FUS
DLFT-Tau, TDP
• MCL atypique • MCL atypique
ou FUS
• Maladies associées
toires cliniques chez les personnes
• Variant dysexécutif :
DLFT, MCL, maladie au prion avec des biomarqueurs positifs sans
de Parkinson, PSP,
DCB, maladie de
trouble cognitif demeurera.
Huntington... 9. Si une recherche de biomar-
queurs de pathologie Alzheimer est
effectuée chez une personne sans
trouble cognitif (par exemple, en
Phénotypes peu communs de maladie d’Alzheimer
raison de son souhait de savoir, de
l’orientation vers un essai théra-
peutique préventif qui nécessite
Figure 1 des recherches de biomarqueurs,
Phénotypes cliniques communs et peu communs de maladie d’Alzheimer dans le cadre d’une étude de cohorte
et fréquence relative des diagnostics différentiels pour chaque phénotype ou d’un bilan diagnostique pour
(incluant uniquement les diagnostics différentiels neurodégénératifs).
d’autres pathologies), une strati-
Les phénotypes communs sont des phénotypes où la maladie
fication du risque de biomarqueurs
d’Alzheimer est la pathologie sous-jacente la plus fréquente, tandis
que les phénotypes peu communs sont des phénotypes où la maladie est proposée (Encadré 4). La strati-
d’Alzheimer n’est pas la pathologie sous-jacente la plus fréquente. fication permettrait de distinguer
un groupe à risque absolu (pour les
LATE = neurodégénérescence limbique liée à l’âge et à la protéine TDP-43 ; porteurs de mutations monogé-
PART = tauopathie primaire liée à l’âge ; AGD = maladie des grains argyrophiles ;
niques autosomiques dominantes
DLFT = dégénérescence lobaire fronto-temporale ;
MCL = maladie à corps de Lewy ; CTE = encéphalopathie traumatique chronique ; de la maladie d’Alzheimer) [90],
PRNP = protéine PRioN ; DCB = dégénérescence cortico-basale ; un groupe à risque élevé [46], et un
TDP = protéine TAR de liaison à l’ADN ; FUS = protéine fusionnée dans le sarcome ; groupe à risque non défini, qui sera
PSP = paralysie supranucléaire progressive ; GGT = tauopathie gliale globulaire. précisé à l’avenir au fur et à mesure
de l’accumulation de données sup-
plémentaires [60, 91, 92]. La stra-
tification proposée est un point

Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243 377


de départ pour la recherche. Des
études de validation sur de grandes
cohortes avec de longues périodes
de suivi sont nécessaires. Le défi
pour l’avenir est de définir le risque
de progression ultérieure de ma-
nière fiable et prévisible. Ces per-
sonnes devraient bénéficier d’une
consultation avant la recherche des
biomarqueurs de pathologie Alzhei-
mer pour être informées sur les im-
plications potentielles des résultats
du test, et devraient pouvoir décider
si elles veulent ou non que le résul-
tat leur soit communiqué. Si une
personne décide de recevoir les ré-
sultats et que ceux-ci sont positifs,
elle devrait être informée qu’elle
court le risque d’une évolution cli-
nique ultérieure vers une maladie
d’Alzheimer prodromique ou une
démence de la maladie d’Alzhei-
mer, mais ne pas lui communiquer
un diagnostic clinique de maladie
d’Alzheimer.
10. Les plaintes mnésiques et le
déclin cognitif subjectif, s’ils sont
isolés et non étayés par des troubles
cognitifs objectifs, ne sont pas suf-
fisamment spécifiques pour être
considérés comme faisant partie du
phénotype de la maladie d’Alzhei-
mer [93]. Chez les personnes sans
trouble cognitif, il convient de dis-
tinguer clairement les plaintes
autodéclarées et les plaintes rap-
portées par un tiers, car les plaintes
émanant des tiers indiquent que ces
personnes présentent un risque ac-
cru de progression [94] et méritent
un suivi plus étroit avec des évalua-
tions cliniques et neuropsycholo-
giques régulières.
11. La maladie d’Alzheimer peut
être associée à d’autres patholo-
gies cérébrales, notamment l’αα-
synucléinopathie [13], la patholo-
gie vasculaire, les tauopathies non
liées à la maladie d’Alzheimer et
la pathologie TDP-43 [15, 16, 80,
378
Dossier
Encadré 4 - Proposition de stratification du risque des
personnes asymptomatiques en fonction des résultats des
biomarqueurs.
Personnes présentant un risque absolu
• Porteurs de mutations autosomiques dominantes (APP, PSEN1, PSEN2,
ou trisomie 21) [90].
Personnes présentant un risque élevé
• Personnes sans trouble cognitif présentant :
o un LCS ou une TEP positifs pour des biomarqueurs de pathologie
β-amyloïde et de pathologie tau [60, 91, 92],
o une TEP tau positive en dehors du cortex limbique (stade 5 de Braak
ou plus) [137],
oh  omozygotie APOE ε4 [138].
Personnes à risque indéfini *
• Personnes sans trouble cognitif avec un profil de biomarqueurs de
pathologie Alzheimer incomplet :
o β-amyloïde positif ; tau négatif ou inconnu [28],
o β-amyloïde négatif ; tau positif [139].
* Risque à étayer en fonction de la présence de facteurs modulateurs
(Encadré 3).
83, 95]. Par ailleurs, des lésions de pour déterminer le diagnostic final
type Alzheimer sont fréquemment (c’est-à-dire si la maladie d’Alzhei-
observées en tant que copathologie mer est la pathologie primaire ou
lors de l’examen post-mortem de une copathologie ; Tab. 2). Dans cer-
personnes ayant d’autres maladies tains cas complexes, seule l’éva-
neurodégénératives [13, 74, 80, 96]. luation post-mortem fournira des
Dans les deux situations, les bio- informations définitives.
marqueurs de pathologie Alzhei- 12. Il est recommandé aux médecins
mer peuvent être positifs [97–99]. d’évaluer objectivement la valeur
Cette positivité des biomarqueurs ajoutée de la recherche de biomar-
est particulièrement ambiguë dans queurs de pathologie Alzheimer
le cas des variantes comportemen- pour chaque patient symptoma-
tales ou dysexécutives, du syndrome tique, en fonction de la situation
cortico-basal et des aphasies pro- clinique (âge, comorbidités, com-
gressives primaires variantes, sé- plexité du phénotype), du contexte
mantique ou non fluente, dans les- de vie, du souhait du patient de
quelles la présence de biomarqueurs connaître le diagnostic le plus pro-
positifs de pathologie Alzheimer bable, de la possibilité de participer
peut être considérée soit comme à un essai thérapeutique requérant
une copathologie Alzheimer, soit une recherche de biomarqueurs,
comme une forme atypique de la et de l’appréciation de la manière
maladie d’Alzheimer [74, 78, 79, 96] dont cette information modifiera la
(Fig. 1). Dans toutes ces situations, il prise en charge du patient. Les re-
est recommandé que le médecin cherches de biomarqueurs peuvent
se base sur le phénotype et le suivi également être limitées par la
Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243
 Diagnostic clinique de la maladie d’Alzheimer

Tableau 2 - Diagnostic de la maladie d’Alzheimer dans un contexte clinique.

Probabilité de
Statut des biomarqueurs de pathologie maladie d’Alzheimer
Examens complémentaires
Alzheimer comme diagnostic
principal
Phénotypes communs de maladie d’Alzheimer (variante amnésique, aphasie progressive primaire variante logopénique
et atrophie corticale postérieure)
Hautement probable/
β-amyloïde positif et tau positif Aucun requis
Établie
β-amyloïde positif et tau inconnu Probable Discuter une mesure de pathologie tau (LCS, TEP)
Discuter une autre mesure de pathologie tau (LCS,
β-amyloïde positif et tau négatif Probable
TEP)
Discuter une mesure de pathologie amyloïde (LCS,
β-amyloïde inconnu et tau positif Possible
TEP)
Discuter une autre mesure de pathologie amyloïde
β-amyloïde négatif et tau positif Possible
(LCS, TEP)
Discuter une mesure de pathologie tau (LCS, TEP)
β-amyloïde négatif et tau inconnu Peu probable
et un bilan étiologique complet*
Discuter une mesure de pathologie amyloïde (LCS,
β-amyloïde inconnu et tau négatif Peu probable
TEP) et un bilan étiologique complet*
Hautement
β-amyloïde négatif et tau négatif Bilan étiologique complet*†
improbable / Exclue
Discuter une mesure de pathologie amyloïde et tau
β-amyloïde inconnu et tau inconnu Non évaluable
(LCS, TEP)
Phénotypes peu communs de la maladie d’Alzheimer (variante comportementale ou dysexécutive, syndrome cortico-
basal, aphasies progressives primaires variantes non fluente et sémantique)
Aucun requis ; suivi attentif nécessaire : une
évolution clinique et une neurodégénérescence
β-amyloïde positif et tau positif Probable
atypiques doivent faire déclencher un nouveau
bilan étiologique*
β-amyloïde positif et tau inconnu Possible Discuter une mesure de pathologie tau (LCS, TEP)
Discuter une autre mesure de pathologie tau (LCS,
β-amyloïde positif et tau négatif Possible
TEP)
Discuter une mesure de pathologie amyloïde (LCS,
β-amyloïde inconnu et tau positif Peu probable
TEP) et un bilan étiologique complet*
β-amyloïde négatif et tau positif Peu probable Bilan étiologique complet*
Hautement
β-amyloïde négatif et tau inconnu Bilan étiologique complet*†
improbable/ Exclue
Hautement
β-amyloïde inconnu et tau négatif Bilan étiologique complet*†
improbable/ Exclue
Hautement
β-amyloïde négatif et tau négatif Bilan étiologique complet*†
improbable/ Exclue
Discuter une mesure de pathologie amyloïde et tau
β-amyloïde inconnu et tau inconnu Non évaluable
(LCS, TEP) et un bilan étiologique complet*

Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243 379

 Dossier

Autres phénotypes (par exemple démence à corps de Lewy, syndrome de Richardson, maladie de Huntington, sclérose
latérale amyotrophique…)
β-amyloïde positif et/ou tau positif Peu probable Bilan étiologique complet*
Hautement
β-amyloïde négatif et tau inconnu Bilan étiologique complet*
improbable / Exclue
Hautement
β-amyloïde inconnu et tau négatif Bilan étiologique complet*
improbable / Exclue
Hautement
β-amyloïde négatif et tau négatif Bilan étiologique complet*
improbable / Exclue
Hautement
β-amyloïde inconnu et tau inconnu Bilan étiologique complet*
improbable / Exclue
* Le bilan étiologique complet dépend du phénotype clinique spécifique et peut comporter, par exemple, la TEP au ¹8F-fluorodésoxyglucose,
l’imagerie de la dopamine, le dosage sérique de la progranuline, l’analyse génétique, les enregistrements des mouvements oculomoteurs ou
l’électroneuromyographie.
† N’envisager une nouvelle recherche de biomarqueurs de pathologie Alzheimer que s’il existe un doute raisonnable sur la validité des résultats du
biomarqueur.

disponibilité, le coût et la prise en Conclusion clinique reste lié à la présentation

charge des biomarqueurs dans les
différents pays, centres et situa-
tions cliniques.
13. Si les biomarqueurs de pathologie
Alzheimer ne sont pas disponibles,
les patients devraient recevoir un dia-
gnostic syndromique clinique - par
exemple, un syndrome amnésique de
type hippocampique ou une aphasie
progressive primaire variante logo-
pénique (c’est-à-dire un phénotype
positif avec un statut inconnu de
pathologie β-amyloïde et tau), et la
stadification (trouble cognitif léger
ou démence) peut toujours être ap-
pliquée. Dans ces situations, il faut
s’attacher à écarter les causes non
dégénératives [81]. Si un biomarqueur
de neurodégénérescence est posi-
tif (par exemple, hypométabolisme
postérieur en TEP au 18
F-fluorodé-
soxyglucose, atrophie hippocampique
en IRM pondérée en T1, élévation des
chaînes légères des neurofilaments
dans le LCS) et est associé à un phéno-
type commun de la maladie d’Alzhei-
mer, on propose d’utiliser le terme de
maladie neurodégénérative de type
Alzheimer (Tab. 2).
Bien que la définition de la maladie
d’Alzheimer fondée exclusivement
sur des marqueurs biologiques ait
gagné en popularité dans le milieu
de la recherche, de nouvelles études
suggèrent que cette définition n’est
pas prête à être appliquée dans un
contexte clinique et pour le diagnos-
tic des personnes sans trouble cogni-
tif. Les données actuelles concernant
l’histoire naturelle des personnes
asymptomatiques à risque avec des
biomarqueurs de pathologie Alzhei-
mer positifs sont insuffisantes pour
prédire le déclin cognitif et la surve-
nue de démence ultérieurs. À la lu-
mière de ces résultats, nous fournis-
sons des recommandations pour le
diagnostic dans un contexte clinique
qui évitent d’étiqueter la maladie
d’Alzheimer chez les personnes sans
trouble cognitif qui présentent des
biomarqueurs positifs de pathologie
Alzheimer et qui sont à risque d’évo-
luer vers une maladie d’Alzheimer
prodromique ou une démence de la
maladie d’Alzheimer. Nous recom-
mandons que le diagnostic de la ma-
ladie d’Alzheimer dans un contexte
phénotypique clinique.
L’utilisation de biomarqueurs pour
prédire la progression vers les stades
cliniques de la maladie d’Alzheimer
comporte plusieurs exigences cru-
ciales. La première condition est la
relation entre la charge patholo-
gique, les seuils des biomarqueurs,
et l’effet et le poids respectifs des
facteurs modulateurs par rapport au
risque futur de progression clinique.
La seconde concerne la physiopa-
thologie de la maladie d’Alzheimer
elle-même. Les données suggèrent
que la maladie d’Alzheimer peut
résulter non seulement des patho-
logies tau et β-amyloïde, mais aussi
de la synergie et des interactions
entre ces pathologies qui conduisent
aux stades les plus élevés d’accu-
mulation de protéines (stades de
Braak 5 ou 6 de la pathologie tau),
et aux taux les plus élevés de déclin
cognitif. L’étude de ces synergies
et la compréhension des facteurs
de protection chez les personnes
asymptomatiques présentant des
biomarqueurs de pathologie Alzhei-
mer offrent des possibilités à la fois

380 Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243

 Diagnostic clinique de la maladie d’Alzheimer
de mieux définir la maladie et de la Mots-clés  :
prévenir à l’avenir. n Maladie d’Alzheimer,
Diagnostic clinique, Troubles
cognitifs, Démences,
Correspondance :
Biomarqueurs, Pathologie
Dr Nicolas Villain
ß-amyloïde, Pathologie tau
Département de neurologie
Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière ✖✖Nicolas Villain déclare avoir les liens d’inté-
47-83 boulevard de l’Hôpital rêt suivants. Financement recherches : Fonda-
tion Bettencourt-Schueller, Fondation Servier,
75651 PARIS Cedex 13 Union nationale pour les intérêts de la méde-
nicolas.villain@aphp.fr cine (UNIM), Fondation pour la recherche sur
Bibliographie
1. Jack CR, Bennett DA, Blennow K et al. NIA-AA Research Framework: Toward a bio-
logical definition of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s and Dementia 2018 ; 14 : 535–62.
2. McKhann G, Drachman D, Folstein M et al. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease:
Report of the NINCDS-ADRDA Work Group* under the auspices of Department of
Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984 ; 34 :
939.
3. Dubois B, Feldman HH, Jacova C et al. Research criteria for the diagnosis of Alzhei-
mer’s disease: revising the NINCDS-ADRDA criteria. Lancet Neurology 2007 ; 6 :
734–46.
4. Dubois B, Feldman HH, Jacova C et al. Revising the definition of Alzheimer’s disease:
a new lexicon. Lancet Neurology 2010 ; 9 : 1118–27.
5. Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA et al. Toward defining the preclinical stages of
Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzhei-
mer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease.
Alzheimers Dement 2011 ; 7 : 280–92.
6. Hardy JA, Higgins GA. Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis.
Science 1992 ; 256 : 184–5.
7. Dubois B, Hampel H, Feldman HH et al. Preclinical Alzheimer’s disease: Definition,
natural history, and diagnostic criteria. Alzheimers Dement 2016 ; 12 : 292–323.
8. Jack CR, Bennett DA, Blennow K et al. A/T/N: An unbiased descriptive classification
scheme for Alzheimer disease biomarkers. Neurology 2016 ; 87 : 539–47.
9. Frisoni GB, Ritchie C, Carrera E et al. Re-aligning scientific and lay narratives of
Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2019 ; 18 : 918–9.
10. Rabinovici GD, Carrillo MC. Biomarker-Informed Treatment Decisions in Cognitively
Impaired Patients Do Not Apply to Preclinical Alzheimer Disease. JAMA Internal Medi-
cine 2019 ; 179 : 1736–7.
11. Hyman BT, Phelps CH, Beach TG et al. National Institute on Aging-Alzheimer’s Asso-
ciation guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer’s disease. Alzhei-
mers Dement 2012 ; 8 : 1–13.
12. Robinson JL, Lee EB, Xie SX et al. Neurodegenerative disease concomitant protei-
nopathies are prevalent, age-related and APOE4-associated. Brain 2018 ; 141 : 2181–93.
13. McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW et al. Diagnosis and management of dementia
with Lewy bodies. Neurology 2017 ; 89 : 88–100.
14. Spina S, la Joie R, Petersen C et al. Comorbid neuropathological diagnoses in early
versus late-onset Alzheimer’s disease. Brain 2021 ;144 : 2186–98.
15. Karanth S, Karanth S, Nelson PT et al. Prevalence and Clinical Phenotype of Qua-
druple Misfolded Proteins in Older Adults. JAMA Neurology 2020 ; 40536 : 1–9.
16. Yokota O, Miki T, Ikeda C et al. Neuropathological comorbidity associated with argy-
rophilic grain disease. Neuropathology 2018 ; 38 : 82–97.
17. Nelson PT, Dickson DW, Trojanowski JQ et al. Limbic-predominant age-related
TDP-43 encephalopathy (LATE): Consensus working group report. Brain 2019 ; 142 :
1503–27.
18. Boyle PA, Yu L, Leurgans SE et al. Attributable risk of Alzheimer’s dementia attribu-
ted to age-related neuropathologies. Ann Neurol 2019 ; 85 : 114–24.
19. Selkoe DJ. Resolving controversies on the path to Alzheimer’s therapeutics. Nat
Med 2011 ; 17 : 1060–5.
20. Frisoni GB, Altomare D, Thal DR et al. The probabilistic model of Alzheimer disease:
the amyloid hypothesis revised. Nat Rev Neurosci 2022 ; 23.
21. Braak H, Thal DR, Ghebremedhin E, del Tredici K. Stages of the pathologic process
in Alzheimer disease: age categories from 1 to 100 years. J Neuropathol Exp Neurol
Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243
l’Alzheimer. Financement transport/héber-
gement : Movement Disorders Society, Merz-
Pharma, GE Healthcare SAS. Participation bé-
névole à des conférences organisées par Eisai.
Participation aux essais cliniques (sous-in-
vestigateur – non rémunéré) : NCT04241068
(aducanumab, Biogen), NCT04437511 (dona-
nemab, Eli-Lilly), NCT04592341 (gantene-
rumab, Roche), NCT03887455 (lecanemab,
Eisai), NCT03352557 (gosuranemab, Biogen),
NCT03828747 and NCT03289143 (semorine-
mab, Roche), NCT04619420 (JNJ-63733657,
Janssen – Johnson & Johnson), NCT04374136
(AL001, Alector), NCT04592874 (AL002,
Alector)
2011 ; 70 : 960–9.
22. Jessen F, Amariglio RE, Buckley RF et al. The characterisation of subjective cogni-
tive decline. Lancet Neurol 2020 ; 4422 : 1–8.
23. Whitehouse PJ, George D (Daniel R). The myth of Alzheimer’s : what you aren’t being
told about today’s most dreaded diagnosis. St. Martin’s Press ; 2008.
24. saint Jean O, Favereau E. Alzheimer, le grand leurre. Paris, Michalon ; 2018.
25. Small SA, Petsko GA. Endosomal recycling reconciles the Alzheimer’s disease para-
dox. Sci Transl Med 2020 ; 12 : eabb1717.
26. van der Kant R, Goldstein LSB, Ossenkoppele R. Amyloid-β-independent regulators
of tau pathology in Alzheimer disease. Nat Rev Neurosci 2020 ; 21 : 21–35.
27. Reitz C, Mayeux R. Alzheimer disease: Epidemiology, diagnostic criteria, risk fac-
tors and biomarkers. Biochem Pharmacol 2014 ; 88 : 640–51.
28. Brookmeyer R, Abdalla N. Estimation of lifetime risks of Alzheimer’s disease de-
mentia using biomarkers for preclinical disease. Alzheimers Dement 2018 ; 14 : 981–8.
29. Arenaza-Urquijo EM, Vemuri P. Resistance vs resilience to Alzheimer disease. Neu-
rology 2018 ; 90 : 695–703.
30. Kunkle BW, Grenier-Boley B, Sims R et al. Genetic meta-analysis of diagnosed
Alzheimer’s disease identifies new risk loci and implicates Aβ, tau, immunity and lipid
processing. Nat Genet 2019 ; 51 : 414–30.
31. Jansen IE, Savage JE, Watanabe K et al. Genome-wide meta-analysis identifies
new loci and functional pathways influencing Alzheimer’s disease risk. Nat Genet
2019 ; 51 : 404–13.
32. Hamelin L, Lagarde J, Dorothée G et al. Distinct dynamic profiles of microglial
activation are associated with progression of Alzheimer’s disease. Brain 2018 ; 141 :
1855–70.
33. Monsell SE, Mock C, Fardo DW et al. Genetic Comparison of Symptomatic and
Asymptomatic Persons With Alzheimer Disease Neuropathology. Alzheimer Dis Assoc
Disord 2017 ; 31 : 232–8.
34. Medina M, Khachaturian ZS, Rossor M et al. Toward common mechanisms for risk
factors in Alzheimer’s syndrome. Alzheimers Dement 2017 ; 3 : 571–8.
35. Zhang P, Kishimoto Y, Grammatikakis I et al. Senolytic therapy alleviates Aβ-
associated oligodendrocyte progenitor cell senescence and cognitive deficits in an
Alzheimer’s disease model. Nature Neuroscience 2019 ; 22 : 719–28.
36. Perk J, de Backer G, Gohlke H et al. European Guidelines on cardiovascular disease
prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the Euro-
pean Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention
in Clinical Practice. Eur Heart J 2012 ; 33 : 1635–701.
37. Desikan RS, Fan CC, Wang Y et al. Genetic assessment of age-associated Alzheimer
disease risk: Development and validation of a polygenic hazard score. PLOS Medicine
2017 ; 14 : e1002258.
38. van Maurik IS, Slot RER, Verfaillie SCJ et al. Personalized risk for clinical progres-
sion in cognitively normal subjects - The ABIDE project. Alzheimers Res Ther 2019 ;
11 : 1–9.
39. Villeneuve S, Rabinovici GD, Cohn-Sheehy BI et al. Existing Pittsburgh Compound-B
positron emission tomography thresholds are too high: Statistical and pathological
evaluation. Brain 2015 ; 138 : 2020–33.
40. Klunk WE, Koeppe RA, Price JC et al. The Centiloid project: Standardizing quantita-
tive amyloid plaque estimation by PET. Alzheimers Dementia 2015 ; 11 : 1-15.e4.
41. Villain N, Chételat G, Grassiot B et al. Regional dynamics of amyloid-β deposition in
healthy elderly, mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: a voxelwise PiB-
381

Bibliographie
PET longitudinal study. Brain 2012 ; 135 : 2126–39.
42. la Joie R, Ayakta N, Seeley WW et al. Multisite study of the relationships between
antemortem [ 11 C]PIB-PET Centiloid values and postmortem measures of Alzhei-
mer’s disease neuropathology. Alzheimers Dement 2019 ; 15 : 205–16.
43. Liebsch F, Kulic L, Teunissen C et al. Aβ34 is a BACE1-derived degradation interme-
diate associated with amyloid clearance and Alzheimer’s disease progression. Nature
Communications 2019 ; 10.
44. Palmqvist S, Mattsson N, Hansson O. Cerebrospinal fluid analysis detects cerebral
amyloid-β accumulation earlier than positron emission tomography. Brain 2016 ; 139 :
1226–36.
45. Duyckaerts C, Hauw JJ. Prevalence, incidence and duration of Braak’s stages in the
general population: Can we know? Neurobiol Aging 1997 ; 18 : 362–9.
46. Jack CR, Wiste HJ, Therneau TM et al. Associations of Amyloid, Tau, and Neuro-
degeneration Biomarker Profiles with Rates of Memory Decline among Individuals
Without Dementia. JAMA 2019 ; 55905 : 2316–25.
47. Fleisher AS, Pontecorvo MJ, Devous MD et al. Positron Emission Tomography Ima-
ging with [18F]flortaucipir and Postmortem Assessment of Alzheimer Disease Neuro-
pathologic Changes. JAMA Neurol 2020 : 1–11.
48. Mattsson-Carlgren N, Andersson E, Janelidze S et al. Aβ deposition is associated
with increases in soluble and phosphorylated tau that precede a positive Tau PET in
Alzheimer’s disease. Sci Adv 2020 ; 6.
49. Palmqvist S, Janelidze S, Quiroz YT et al. Discriminative Accuracy of Plasma Phos-
pho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders. JAMA
2020 ; 324 : 772–81.
50. Chipi E, Salvadori N, Farotti L, Parnetti L. Biomarker-based signature of alzheimer’s
disease in pre-MCI individuals. Brain Sciences 2019 ; 9 : 1–22.
51. Zhang S, Smailagic N, Hyde C et al. 11C-PIB-PET for the early diagnosis of Alzhei-
mers disease dementia and other dementias in people with mild cognitive impairment
(MCI). Cochrane Database of Systematic Reviews 2013 ; 2013.
52. Ritchie C, Smailagic N, Noel-Storr AH et al. Plasma and cerebrospinal fluid amyloid
beta for the diagnosis of Alzheimer’s disease dementia and other dementias in people
with mild cognitive impairment (MCI). Cochrane 2014 ; 2014.
53. Martínez G, Vernooij RW, Fuentes Padilla P et al. 18F PET with florbetaben for the
early diagnosis of Alzheimer’s disease dementia and other dementias in people with
mild cognitive impairment (MCI). Cochrane 2017 ; 2017.
54. Martínez G, Vernooij RW, Fuentes Padilla P et al. 18F PET with florbetapir for the
early diagnosis of Alzheimer’s disease dementia and other dementias in people with
mild cognitive impairment (MCI). Cochrane 2017 ; 11 : CD012216.
55. Martínez G, Vernooij RWM, Fuentes Padilla P et al. 18F PET with flutemetamol for the
early diagnosis of Alzheimer’s disease dementia and other dementias in people with
mild cognitive impairment (MCI). Cochrane 2017 ; 2017.
56. Ritchie C, Smailagic N, Noel-Storr AH et al. CSF tau and the CSF tau/ABeta ratio for
the diagnosis of Alzheimer’s disease dementia and other dementias in people with
mild cognitive impairment (MCI). Cochrane 2017 ; 2017.
57. Jang H, Park J, Woo S et al. Prediction of fast decline in amyloid positive mild cogni-
tive impairment patients using multimodal biomarkers. Neuroimage Clin 2019 ; 24 :
101941.
58. Zhang S, Smailagic N, Hyde C et al. 11C-PIB-PET for the early diagnosis of Alzhei-
mer’s disease dementia and other dementias in people with mild cognitive impair-
ment (MCI). Cochrane 2014 ; 2014.
59. Insel PS, Weiner M, Scott MacKin R et al. Determining clinically meaningful decline
in preclinical Alzheimer disease. Neurology 2019 ; 93 : E322–33.
60. Ebenau JL, Timmers T, Wesselman LMP et al. ATN classification and clinical pro-
gression in subjective cognitive decline: The SCIENCe project. Neurology 2020 ; 95 :
46–58.
61. Slot RER, Sikkes SAM, Berkhof J et al. Subjective cognitive decline and rates of
incident Alzheimer’s disease and non–Alzheimer’s disease dementia. Alzheimers
Dement 2019 ; 15 : 465–76.
62. Balash Y, Mordechovich M, Shabtai H et al. Subjective memory complaints in elders:
depression, anxiety, or cognitive decline? Acta Neurol Scand 2013 ; 127 : 344–50.
63. Jansen WJ, Ossenkoppele R, Knol DL et al. Prevalence of cerebral amyloid patho-
logy in persons without dementia: A meta-analysis. JAMA 2015 ; 313 : 1924–38.
64. Verity R, Kirk A, O’Connell ME et al. The Worried Well? Characteristics of Cognitively
Normal Patients Presenting to a Rural and Remote Memory Clinic. Can J Neurol Sci
2018 ; 45 : 158–67.
65. van der Flier WM, Pijnenburg YAL et al. Optimizing patient care and research: The
Amsterdam dementia cohort. J Alz Dis 2014 ; 41 : 313–27.
66. Hejl A, Høgh P, Waldemar G. Potentially reversible conditions in 1000 consecutive
382
Dossier
memory clinic patients. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 2002 ; 73 :
390–4.
67. Mozersky J, Sankar P, Harkins K et al. Comprehension of an elevated amyloid posi-
tron emission tomography biomarker result by cognitively normal older adults. JAMA
Neurol 2018 ; 75 : 44–50.
68. Epelbaum S, Paquet C, Hugon J et al. How many patients are eligible for disease-
modifying treatment in Alzheimer’s disease? A French national observational study
over 5 years. BMJ Open 2019 ; 9 : 1–11.
69. Schermer MHN, Richard E. On the reconceptualization of Alzheimer’s disease.
Bioethics 2019 ; 33 : 138–45.
70. MetLife Foundation. What America Thinks MetLife Foundation Alzheimer’s Survey.
2011.
71. Dubois B, Albert ML. Amnestic MCI or prodromal Alzheimer’s disease? Lancet Neu-
rol 2004 ; 3 : 246–8.
72. Crutch SJ, Schott JM, Rabinovici GD et al. Consensus classification of posterior
cortical atrophy. Alzheimers Dement 2017 ; 13 : 870–84.
73. Gorno-Tempini ML, Hillis AE, Weintraub S et al. Classification of primary progres-
sive aphasia and its variants. Neurology 2011 ; 76 : 1006–14.
74. Bergeron D, Gorno-Tempini ML, Rabinovici GD et al. Prevalence of amyloid-β patho-
logy in distinct variants of primary progressive aphasia. Ann Neurol 2018 ; 84 : 729–40.
75. Townley RA, Graff-Radford J, Mantyh WG et al. Progressive dysexecutive syndrome
due to Alzheimer’s disease: a description of 55 cases and comparison to other pheno-
types. Brain Communications 2020 ; 2 : 1–19.
76. Ossenkoppele R, Singleton EH, Groot C et al. Research Criteria for the Behavioral
Variant of Alzheimer Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Neurol
2021.
77. Armstrong MJ, Litvan I, Lang AE et al. Criteria for the diagnosis of corticobasal
degeneration. Neurology 2013 ; 80 : 496–503.
78. Lee SE, Rabinovici GD, Mayo MC et al. Clinicopathological correlations in corticoba-
sal degeneration. Ann Neurology 2011 ; 70 : 327–40.
79. Mesulam MM, Weintraub S, Rogalski EJ et al. Asymmetry and heterogeneity of
Alzheimer’s and frontotemporal pathology in primary progressive aphasia. Brain
2014 ; 137 : 1176–92.
80. Robinson JL, Lee EB, Xie SX et al. Neurodegenerative disease concomitant protei-
nopathies are prevalent, age-related and APOE4-associated. Brain 2018 ; 141 : 2181–93.
81. Villain N, Dubois B. Alzheimer’s Disease Including Focal Presentations. Seminars in
Neurology 2019 ; 39 : 213–26.
82. Jang KT, Choe GY, Suh YL, Chi JG. Cerebral Amyloid Angiopathy: A report of two
cases. Korean J Patho 1999 ; 33 : 741–4.
83. Arvanitakis Z, Leurgans SE, Wang Z et al. Cerebral amyloid angiopathy pathology
and cognitive domains in older persons. Ann Neurol 2011 ; 69 : 320–7.
84. Toledo JB, Zetterberg H, van Harten AC et al. Alzheimer’s disease cerebrospinal
fluid biomarker in cognitively normal subjects. Brain 2015 ; 138 : 2701–15.
85. Bell WR, An Y, Kageyama Y et al. Neuropathologic, genetic, and longitudinal cogni-
tive profiles in primary age-related tauopathy (PART) and Alzheimer’s disease. Alzhei-
mers Dement 2019 ; 15 : 8–16.
86. Janelidze S, Mattsson N, Palmqvist S et al. Plasma P-tau181 in Alzheimer’s disease:
relationship to other biomarkers, differential diagnosis, neuropathology and longitu-
dinal progression to Alzheimer’s dementia. Nature Medicine 2020.
87. Hansson O, Lehmann S, Otto M et al. Advantages and disadvantages of the use of
the CSF Amyloid β (Aβ) 42/40 ratio in the diagnosis of Alzheimer’s Disease. Alzheimers
Res Ther 2019 ; 11 : 1–15.
88. Antonell A, Tort-Merino A, Ríos J et al. Synaptic, axonal damage and inflammatory
cerebrospinal fluid biomarkers in neurodegenerative dementias. Alzheimers Dement
2020 ; 16 : 262–72.
89. Teunissen CE, Verberk IMW, Thijssen EH et al. Blood-based biomarkers for Alzhei-
mer’s disease: towards clinical implementation. Lancet Neurol 2021.
90. Dai MH, Zheng H, Zeng LD, Zhang Y. The genes associated with early-onset Alzhei-
mer’s disease. Oncotarget 2017 ; 9 : 15132–43.
91. Yu JT, Li JQ, Suckling J et al. Frequency and longitudinal clinical outcomes of
Alzheimer’s AT(N) biomarker profiles: A longitudinal study. Alzheimers Dement 2019 ;
15 : 1208–17.
92. Younes L, Albert M, Moghekar A, Soldan A, Pettigrew C, Miller MI. Identifying chan-
gepoints in biomarkers during the preclinical phase of Alzheimer’s disease. Frontiers
in Aging Neuroscience 2019 ; 11 : 1–11.
93. Jessen F, Kleineidam L, Wolfsgruber S et al. Prediction of dementia of Alzheimer
type by different types of subjective cognitive decline. Alzheimers Dement 2020 ; 16 :
1745–9.
Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243
 Diagnostic clinique de la maladie d’Alzheimer
Bibliographie
94. Caselli RJ, Chen K, Locke DEC et al. Subjective cognitive decline: Self and infor-
mant comparisons. Alzheimers Dement 2014 ; 10 : 93–8.
95. Ossenkoppele R, Lyoo CH, Jester-Broms J et al. Assessment of Demographic,
Genetic, and Imaging Variables Associated with Brain Resilience and Cognitive Resi-
lience to Pathological Tau in Patients with Alzheimer Disease. JAMA Neurology 2020 ;
77 : 632–42.
96. Perry DC, Brown JA, Possin KL et al. Clinicopathological correlations in behavioural
variant frontotemporal dementia. Brain 2017 ; 140 : 3329–45.
97. Reimand J, Boon BDC, Collij LE et al. Amyloid-β PET and CSF in an autopsy-confir-
med cohort. Annals of Clinical and Translational Neurology 2020 ; 7 : 2150–60.
98. Ghirelli A, Tosakulwong N, Weigand SD et al. Sensitivity–Specificity of Tau and
Amyloid β Positron Emission Tomography in Frontotemporal Lobar Degeneration.
Ann Neurol 2020 ; 88 : 1009–22.
99. Kantarci K, Lowe VJ, Chen Q et al. β-Amyloid PET and neuropathology in dementia
with Lewy bodies. Neurology 2020 ; 94 : e282–91.
100. Iacono D, Resnick SM, Brien RO et al. Mild Cognitive Impairment and Asympto-
matic Alzheimer Disease Subjects : Equivalent ABeta-Amyloid and Tau Loads With
Divergent Cognitive Outcomes. J Neuropathol Exp Neurol 2014 ; 73 : 295–304.
101. Perez-Nievas BG, Stein TD, Tai HC et al. Dissecting phenotypic traits linked to
human resilience to Alzheimer’s pathology. Brain 2013 ; 136 : 2510–26.
102. Knopman DS, Gottesman RF, Sharrett AR et al. Mild cognitive impairment and de-
mentia prevalence: The Atherosclerosis Risk in Communities Neurocognitive Study.
Alzheimers Dement 2016 ; 2 : 1–11.
103. Timmers T, Ossenkoppele R, Wolters EE et al. Associations between quantita-
tive [18F]flortaucipir tau PET and atrophy across the Alzheimer’s disease spectrum.
Alzheimers Res Ther 2019 ; 11 : 1–12.
104. Maass A, Landau S, Horng A et al. Comparison of multiple tau-PET measures as
biomarkers in aging and Alzheimer’s disease. Neuroimage 2017 ; 157 : 448–63.
105. Lowe VJ, Bruinsma TJ, Min HK et al. Elevated medial temporal lobe and pervasive
brain tau-PET signal in normal participants. Alzheimers Dement 2018 ; 10 : 210–6.
106. Burnham SC, Bourgeat P, Doré V et al. Clinical and cognitive trajectories in cogni-
tively healthy elderly individuals with suspected non-Alzheimer’s disease pathophy-
siology (SNAP) or Alzheimer’s disease pathology: a longitudinal study. Lancet Neurol
2016 ; 15 : 1044–53.
107. Albert M, Zhu Y, Moghekar A et al. Predicting progression from normal cognition to
mild cognitive impairment for individuals at 5 years. Brain 2018 ; 141 : 877–87.
108. Dubois B, Epelbaum S, Nyasse F et al. Cognitive and neuroimaging features and
brain β-amyloidosis in individuals at risk of Alzheimer’s disease (INSIGHT-preAD): a
longitudinal observational study. Lancet Neurol 2018 ; 17 : 335–46.
109. Sperling RA, Mormino EC, Schultz AP et al. The impact of amyloid-beta and tau on
prospective cognitive decline in older individuals. Ann Neurol 2019 ; 85 : 181–93.
110. Parnetti L, Chipi E, Salvadori N et al. Prevalence and risk of progression of precli-
nical Alzheimer’s disease stages: A systematic review and meta-analysis. Alzheimers
Res Ther 2019 ; 11 : 1–13.
111. Vogel JW, Doležalová MV, la Joie R et al. Subjective cognitive decline and β-amyloid
burden predict cognitive change in healthy elderly. Neurology 2017 ; 89 : 2002–9.
112. Hanseeuw BJ, Betensky RA, Jacobs HIL et al. Association of Amyloid and Tau with
Cognition in Preclinical Alzheimer Disease: A Longitudinal Study. JAMA Neurol 2019 ;
76 : 915–24.
113. Jack CR, Wiste HJ, Schwarz CG et al. Longitudinal tau PET in ageing and Alzhei-
mer’s disease. Brain 2018 ; 141 : 1517–28.
114. Crary JF, Trojanowski JQ, Schneider JA et al. Primary age-related tauopathy
(PART): a common pathology associated with human aging. Acta Neuropathol 2014 ;
128 : 755–66.
115. Teylan M, Mock C, Gauthreaux K et al. Cognitive trajectory in mild cognitive impair-
ment due to primary age-related tauopathy. Brain 2020 : 611–21.
116. Raj A, LoCastro E, Kuceyeski A et al. Network Diffusion Model of Progression Pre-
dicts Longitudinal Patterns of Atrophy and Metabolism in Alzheimer’s Disease. Cell
Reports 2015 ; 10 : 359–69.
117. Leonenko G, Shoai M, Bellou E et al. Genetic risk for alzheimer disease is distinct
from genetic risk for amyloid deposition. Ann Neurol 2019 ; 86 : 427–35.
118. Porter T, Burnham SC, Milicic L et al. Utility of an Alzheimer’s Disease Risk-
Weighted Polygenic Risk Score for Predicting Rates of Cognitive Decline in Preclinical
Alzheimer’s Disease: A Prospective Longitudinal Study. J Alz Dis 2018 ; 66 : 1193–211.
119. Carvalho DZ, St Louis EK, Knopman DS et al. Association of excessive daytime
sleepiness with longitudinal β-Amyloid accumulation in elderly persons without de-
Neurologies • décembre 2021 • vol. 24 • numéro 243
mentia. JAMA Neurology 2018 ; 75 : 672–80.
120. Gatchel JR, Rabin JS, Buckley RF et al. Longitudinal Association of Depression
Symptoms with Cognition and Cortical Amyloid among Community-Dwelling Older
Adults. JAMA Network Open 2019 ; 2 : 1–13.
121. Biddle KD, d’Oleire Uquillas F, Jacobs HIL et al. Social Engagement and Amyloid-β-
Related Cognitive Decline in Cognitively Normal Older Adults. Am J Geriatr Psychiatry
2019 ; 27 : 1247–56.
122. Rabin JS, Klein H, Kirn DR et al. Associations of Physical Activity and β-Amyloid
with Longitudinal Cognition and Neurodegeneration in Clinically Normal Older Adults.
JAMA Neurology 2019 ; 76 : 1203–10.
123. Lim YY, Kalinowski P, Pietrzak RH et al. Association of ß-Amyloid and apolipopro-
tein e e4 with memory decline in preclinical Alzheimer disease. JAMA Neurol 2018 ;
75 : 488–94.
124. Dubois B, Epelbaum S, Nyasse F et al. Cognitive and neuroimaging features and
brain β-amyloidosis in individuals at risk of Alzheimer’s disease (INSIGHT-preAD): a
longitudinal observational study. Lancet Neurol 2018 ; 17 : 335–46.
125. Monsell SE, Mock C, Roe CM et al. Comparison of symptomatic and asymptomatic
persons with Alzheimer disease neuropathology. Neurology 2013 ; 80 : 2121–9.
126. Nelson PT, Dickson DW, Trojanowski JQ et al. Limbic-predominant age-related TDP-
43 encephalopathy (LATE): Consensus working group report. Brain 2019 ; 142 : 1503–27.
127. Buckley RF, Mormino EC, Amariglio RE et al. Sex, amyloid, and APOE ε4 and risk of
cognitive decline in preclinical Alzheimer’s disease: Findings from three well-charac-
terized cohorts. Alzheimers Dement 2018 ; 14 : 1193–203.
128. Amariglio RE, Buckley RF, Mormino EC et al. Amyloid-associated increases in lon-
gitudinal report of subjective cognitive complaints. Alzheimers Dement Interventions
2018 ; 4 : 444–9.
129. Wallace LMK, Theou O, Godin J et al. Investigation of frailty as a moderator of the
relationship between neuropathology and dementia in Alzheimer’s disease: a cross-
sectional analysis of data from the Rush Memory and Aging Project. Lancet Neurol
2019 ; 18 : 177–84.
130. Liu CC, Murray ME, Li X et al. APOE3-Jacksonville (V236E) variant reduces self-
aggregation and risk of dementia. Sci Transl Med 2021 ; 13.
131. Arboleda-Velasquez JF, Lopera F et al. Resistance to autosomal dominant Alzhei-
mer’s disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nature Medicine
2019 ; 25 : 1680–3.
132. Jonsson T, Atwal JK, Steinberg S et al. A mutation in APP protects against Alzhei-
mer‘s disease and age-related cognitive decline. Nature 2012 ; 488 : 96.
133. Stern Y. Cognitive reserve in ageing and Alzheimer’s disease. Lancet Neurol 2012 ;
11 : 1006–12.
134. Serrano-Pozo A, Qian J, Monsell SE et al. APOE ε2 is associated with milder clinical
and pathological Alzheimer disease. Ann Neurol 2015 ; 77 : 917–29.
135. Reiman EM, Arboleda-Velasquez JF, Quiroz YT et al. Exceptionally low likelihood of
Alzheimer’s dementia in APOE2 homozygotes from a 5,000-person neuropathological
study. Nature Communications 2020 ; 11 : 667.
136. van der Kall LM, Truong T, Burnham SC et al. Association of β-Amyloid Level, Clini-
cal Progression, and Longitudinal Cognitive Change in Normal Older Individuals. Neu-
rology 2021 ; 96 : e662–70.
137. Veitch DP, Weiner MW, Aisen PS et al. Understanding disease progression and
improving Alzheimer’s disease clinical trials: Recent highlights from the Alzheimer’s
Disease Neuroimaging Initiative. Alzheimers Dement 2019 ; 15 : 106–52.
138. Saddiki H, Fayosse A, Cognat E et al. Age and the association between apolipo-
protein E genotype and Alzheimer disease: a cerebrospinal fluid biomarker–based
case–control study. PLoS Medicine 2020 ; 17 : 1–20.
139. van der Kant R, Goldstein LSB, Ossenkoppele R. Amyloid-β-independent regula-
tors of tau pathology in Alzheimer disease. Nature Reviews Neuroscience 2020 ; 21 :
21–35
140. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D et al. The diagnosis of mild cognitive impairment
due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-
Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease.
Alzheimers Dement 2011 ; 7 : 270–9.
141. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H et al. The diagnosis of dementia due to
Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute on Aging-Alzhei-
mer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease.
Alzheimers Dement 2011 ; 7 : 263–9.
142. Dubois B, Feldman HH, Jacova C et al. Advancing research diagnostic criteria for
Alzheimer’s disease: The IWG-2 criteria. Lancet Neurol 2014 ; 13 : 614–29.
383