LES SUPPORTS NEURO-ANATOMIQUES FONCTIONNELS DE LANXIETE

1 A PROPOS DE LANXIETE.
Lanxit est un symptme frquent, dont lintensit peut tre trs variable, pouvant tre modre et constante, ou bien intense et aigu. Sa forme pathologique la plus frquente, lattaque de panique (ou crise dangoisse aigu), qui touche environ 5% de la population gnrale, est prsente dans de nombreux troubles psychiatriques (trouble panique, attaque de panique, anxit gnralise, troubles phobiques, troubles obsessionnels compulsifs, troubles somatoformes et dissociatifs, bouffe dlirante aigu, schizophrnie,) ainsi que lors dintoxications aigus ou chroniques (alcool, cannabis, cocane,) ou de pathologies organiques (angor, infarctus du myocarde, embolie pulmonaire, asthme, AVC, hypoglycmie, etc). Lattaque de panique se traduit par une peur intense et sans objet, accompagne de symptmes variables par leur nature : on retrouve des signes psychiques (sensation de malaise, sentiment dinscurit, de dpersonnalisation, de dralisation, des troubles sensoriels), des signes physiques (tachycardie, palpitations, douleur thoracique, dyspne, oppression thoracique, nauses, bouffes de chaleur, sueurs, frissons, tremblements, paresthsies, cphales, douleurs abdominales, diarrhes, vomissements), ainsi que des signes comportementaux (agitation, fuite, sidration stuporeuse, actes auto- ou htro agressifs). Si lattaque de panique permet une description exhaustive des symptmes prsents dans lanxit, certaines pathologies sont regroupes dans ce que lon appelle les troubles de lanxit : lanxit gnralise, les phobies, les troubles paniques, les troubles du stress post traumatique (PTSD) et les troubles obsessionnels compulsifs. Toutes ces pathologies ont en commun une peur intense et sans objet, associe au cortge se signes possibles prcdemment dcrits. Une question se pose alors : existe-t-il un support anatomique et biologique au niveau neurologique qui rendrait compte des symptmes communs toutes ces pathologies ? Un circuit de lanxit dont lactivation serait susceptible de provoquer les ractions de peur, et dont laltration un niveau donn provoquerait des pathologies aussi varies que les phobies et les TOCS ? Cest ce que de nombreux chercheurs ont tent dlucider, en partant tout dabord dexprimentations ralises sur des animaux, quils ont ensuite tent de rapporter lhomme. Le sujet le plus intressant de ces recherches tait lapprentissage de la peur. En effet peur et anxit ont des liens trs troits : la peur est classiquement une raction un stimulus spcifique et immdiatement prsent, tandis que lanxit est une inquitude sur ce qui pourrait arriver, mais toutes deux ont en commun lapparition de signes spcifiques, tels que limmobilisation, la tachycardie, la sudation, etc De plus, ltude de lapprentissage de la peur est, comme nous le verrons plus loin, souple, et peut tre applique de faon comparable lhomme comme lanimal, permettant dtudier le cerveau de lanimal pour comprendre la peur de lhomme.

2 SUPPORTS.

2.1 Supports neuro-anatomiques.

Les structures crbrales manifestement en action dans le circuit de lanxit sont multiples, et leur rle encore sujet discussion. Dans la classique trilogie mentale qui regroupe les fonctions du cerveau en cognition, motion (affects) et motivation (capacit de dcision), le sige de nos motions tait, selon une thorie dveloppe initialement par Paul Mc Lean, localis au niveau du systme limbique. Ce terme dsignait les structures circonscrivant le hile des hmisphres crbraux. Dans sa thorie, Mc Lean regroupait dans ce systme le cortex ancien et les rgions sous-corticales qui sy rattachent, dfinissant ainsi une zone o devait soprer le traitement de nos motions, les aspects les plus anciens du point de vue volutif de la vie mentale et du comportement, par rapport au nocortex, cens tre lapanage des mammifres, notamment des tres humains et des primates, permettant de penser, raisonner, rsoudre des problmes. Les structures constituant ce systme nont jamais t bien dfinies. Schmatiquement il regroupait le tlencphale (hippocampe, amygdale, aire septale, msocortex et palocortex), le diencphale (thalamus, hypothalamus, pithalamus et zona incerta) et le msencphale. Mais cette thorie a rapidement pos problme. Ds 1950, on dcouvrit quune atteinte de lhippocampe conduisait un dficit majeur dune importante fonction cognitive : la mmoire long terme. A la fin des annes 1960, un nocortex rudimentaire fut dcouvert chez des vertbrs non mammaliens, remettant en cause la distinction entre cortex ancien et rcent. Malgr tout, la notion que les motions impliquent des circuits relativement primitifs conservs au cours de lvolution semblait juste. Daprs J. Ledoux, si cette thorie a chou, cest en partie parce quelle essayait de prendre en considration toutes les motions simultanment, et ce faisant ne rendait compte daucune de faon adquate. Cest pourquoi il a dcid, la fin des annes 1970 de ntudier quune motion : la peur. On la vu, peur et anxit sont trs proches, utilisant probablement les mmes circuits, du moins en partie. Il a ainsi pu mettre en vidence diffrentes structures crbrales impliques dans ces circuits, certaines entrant dans la conception du systme limbique, dautres appartenant au nocortex.

2.1.1 Amygdale.
Lamygdale est une structure grise assez volumineuse situe dans la partie antro mdiane du lobe temporale (figure 1), o elle forme la paroi antro-suprieure de la corne infrieure du ventricule latral, en dessous du noyau lenticulaire. Elle doit son nom sa forme en amande. Sa structure est htrogne, comportant une douzaine de noyaux spars par des faisceaux fibreux constitus par les fibres des connexions intra- et extra-amygdaliennes. Ses connexions sont trs nombreuses. On peut notamment citer, dans le cadre qui nous intresse, des connexions lhippocampe, au thalamus, aux neurones monoamines et au nuclus accumbens. Son rle est dterminant dans les comportements motionnels, affectifs, sociaux et motivationnels.

2.1.2 Hippocampe.
Lhippocampe se situe la face interne du lobe temporal (figure 1). Dans le plan sagittal, il forme un anneau enroul autour de la corne temporale du ventricule latral dont il constitue pour une grande partie le plancher. Cest sa forme qui lui a valu son nom, voquant pour les premiers anatomistes lanimal marin dont le nom (hippokampus) signifie en grec cheval recourb . Stricto sensu, lhippocampe comporte trois parties : les deux premires forment lhippocampe dorsal, rduit ltat de vestige par le dveloppement du corps calleux, la seule partie dveloppe dans le cerveau mature tant lhippocampe ventral. Initialement partie du rhinencphale, qui fait rfrence lodeur ou lolfaction, il apparut plus tard comme appartenant au systme limbique, et Paul Mc Lean le concevait comme le sige du a freudien, pensant que son architecture primitive pouvait mler les choses dune faon surrelle, comme dans un rve, et ne pouvait intervenir dans des fonctions plus complexes comme la cognition. Il apparut pourtant que lhippocampe tenait un rle crucial dans une fonction cognitive importante : la mmoire. Cette fonction a pu tre mise en vidence grce la LTP (potentialisation synaptique long terme), phnomne exprimental de plasticit synaptique tenu pour tre un modle cellulaire de mmoire. En effet la formation hippocampique est lendroit du systme nerveux central o il est le plus facile dinduire une LTP. Mais lhippocampe ne prend en charge quune partie de la mmoire : la mmoire explicite ou dclarative, c'est--dire les souvenirs dont nous avons t au moins une fois conscients.

2.1.3 Cortex prfrontal.

Les lobes frontaux, dont la masse reprsente le tiers du cerveau humain, a comme fonctions cognitives la mmoire court terme (ou mmoire de travail) et les fonctions excutives (prvision, rsolution dun problme, contrle du comportement). Le cortex prfrontal est une zone particulirement dveloppe chez lhomme et les primates, situe en avant des rgions de contrle du mouvement (figure 2). Il a un rle majeur dans le passage de la perception laction, et ces capacits fonctionnelles ont conduit Goldmann-Rakic en 1990 au concept de mmoire du cortex prfrontal laquelle cet auteur rserve le nom de mmoire de travail . Cette mmoire prsente trois caractristiques : elle est prospective (maintien de linformation sensorielle qui doit tre utilise pour une rponse comportementale prcise), rtrospective (slection de la rponse comportementale sur la base dune information passe) et transitoire (maintien de linformation pendant le seul temps ncessaire son utilisation). Cest aussi une zone de convergence synaptique : il a des connexions des systmes spcialiss (oue, vue,), la mmoire long terme (explicite), et aux aires qui contrlent le mouvement.

2.1.4 Nuclus accumbens.

Le nuclus accumbens est situ dans la rgion septale, immdiatement en dedans du striatum dorsal, au niveau de la limite entre le noyau caud et le putamen (figure 3). Il est particulirement en rapport avec la gratification et la motivation. Reli diffrentes structures impliques dans le traitement motionnel comme lamygdale, et des structures contrlant le mouvement comme le pallidum (constituant la capsule interne avec le putamen), le nuclus accumbens place le cerveau dans un tat de motivation en prsence dun stimulus suscitant lmotion, permettant de fournir vigueur et direction au comportement orient vers des buts positifs et loin de ceux viter. 3

2.2 Supports neurobiologiques.

La synapse est le point de rencontre entre les parties mettrices (axones) et rceptrices (dendrites) des neurones. La comprhension de quelques mcanismes lorigine des transferts dinformation est ncessaire la comprhension plus globale du circuit de lanxit. Nous verrons ici tout dabord les deux principaux neurotransmetteurs, glutamate et GABA, puis des neuromodulateurs trs impliqus dans lanxit, regroups dans le systme monoamines : srotonine, dopamine, adrnaline et noradrnaline.

2.2.1 Glutamate et GABA.

Le glutamate et le GABA (pour Gamma-Amino-Butirique-Acide) sont les deux principaux neurotransmetteurs assurant le fonctionnement synaptique. Le glutamate intervient lorsquun neurone de projection (pr-synaptique) active le suivant. Les potentiels daction traversant laxone activent au niveau de la synapse une libration de glutamate : ce neurotransmetteur va permettre rapidement de changer ltat lectrique de la cellule post-synaptique par passage dions extra-cellulaires chargs positivement lintrieur de la cellule travers le rcepteur au glutamate, rendant ainsi la production dun potentiel daction plus probable. Il sagit dun neurotransmetteur excitateur ubiquitaire dans le cerveau. Le GABA, lui, est relch par les terminaisons des courts axones des neurones inhibiteurs (notamment les interneurones). En envoyant leurs axones vers les neurones de projection environnants, ils modulent le trafic travers une zone donne en diminuant la probabilit quun potentiel daction soit engendr par la cellule post-synaptique. En effet, quand les rcepteurs GABA sont occups, lintrieur de la cellule devient encore plus ngatif en raison du passage dions chargs ngativement, en particuliers le chlore, travers ces rcepteurs. La production dun potentiel daction dpend donc de la relation entre le glutamate excitateur et le GABA inhibiteur, le glutamate devant, pour dclencher un potentiel daction, franchir la garde exerce par le GABA. (Figure 4)

2.2.2 Le systme monoamines.

Les neuromodulateurs comprennent les neuropeptides, les monoamines et les hormones. Chacun peut avoir des effets excitateurs ou inhibiteurs suivant les conditions spcifiques o il intervient dans les circuits fonctionnels. La classe de neuromodulateurs qui nous intresse, les monoamines, regroupe des substances comme la srotonine, la dopamine, ladrnaline et la noradrnaline. Leur action est de faciliter ou dinhiber les actions du glutamate et du GABA. Il est intressant de noter que les neurones produisant les monoamines se trouvent seulement dans quelques endroits, surtout au niveau du tronc crbral, mais leurs axones stendent travers tout le cerveau. Ainsi leur fonction nentre pas dans les circuits spcifiques de la reprsentation prcise des stimuli, mais plutt dans des changements globaux et simultans dtats dans plusieurs rgions crbrales, comme par exemple le haut degr dalerte se produisant dans tout le cerveau quand on rencontre un danger, ou le faible niveau dactivit requis au moment de sendormir. Malgr tout, les neuromodulateurs nagissent pas galement au niveau de toutes les synapses quils atteignent. Ils sont surtout efficaces pour moduler la transmission au niveau des synapses dj actives quand ils arrivent : comme les systmes neuromodulateurs sont activs lors dexpriences porteuses dune signification, les neuromodulateurs peuvent faciliter slectivement la transmission au niveau des synapses traitant linformation de telles expriences dans des systmes neuronaux largement rpartis dans le cerveau.

3 HISTORIQUE.
Dans la comprhension de la nature de lanxit, les travaux de Jeffrey Gray sur lanxit gnralise et les circuits crbraux qui lengendrent permirent de poser de premires bases solides. Les mthodes employes lors de ses recherches furent un vritable tour de force de logique neuropsychologique. Partant du fait que alcool, barbituriques et benzodiazpines, produits diffrents par leurs proprits et leurs formules chimiques, pouvaient tous soulager lanxit, Gray se proposa dtudier les effets de ces trois substances sur diverses tches comportementales chez le rat, et ainsi de dresser un portrait comportemental de lanxit. De plus il rechercha des rgions crbrales dont les lsions produiraient des effets comparables aux anxiolytiques sur la ralisation de ces tches afin disoler les structures anatomiques en action. Ce projet a conduit en 1982 ce qui fut appel la thorie neuronale de lanxit . Cette thorie a permis de mettre en avant certains mcanismes. Tout dabord le rle central du GABA dans lanxit. En effet alcool, barbituriques et benzodiazpines ont un effet direct sur le GABA, facilitant son action inhibitrice, et ainsi rendant difficile lexcitation du neurone post-synaptique par le glutamate. Lalcool augmente linhibition en agissant directement sur le rcepteur du GABA, gardant le canal chlore ouvert plus longtemps, rendant lintrieur de la cellule plus ngatif. Les barbituriques agissent de la mme faon, mais sur des rcepteurs GABA diffrents de ceux de lalcool. Quant aux benzodiazpines, elles ont leurs propres rcepteurs relis ceux du GABA qui, lorsquils sont occups, facilitent la liaison du GABA avec son rcepteur. Les benzodiazpines agissent donc uniquement l o le GABA est relch de faon naturelle, c'est--dire par exemple face un stimulus menaant, au niveau des synapses traitant la menace. Deux structures anatomiques ont aussi t mises en avant : le septum et lhippocampe, formant le systme septohippocampique ou systme dinhibition du comportement. Quand ce systme est activ, le comportement en cours est inhib (immobilisation par exemple) et lorganisme devient veill, attentif et vigilant, les anxiolytiques empchant lactivation de ce systme. Mais le lien entre lactivation GABA par les anxiolytiques et linactivation du systme dinhibition du comportement ntait pas direct, comme le prouvait linefficacit de linjection de ces mdicaments directement dans lhippocampe. Lintermdiaire voqu par Gray fut le systme monoamines du tronc crbral, et spcifiquement ceux de la srotonine et de la noradrnaline, se basant sur le fait que leur activation induisait des comportements de type anxieux chez le rat et le singe. Gray avana donc lide que les anxiolytiques augmentaient la transmission GABA au niveau des synapses actives des neurones monoamines du tronc crbral, rduisant ainsi la libration de srotonine et de noradrnaline dans le cerveau antrieur, et liminant lactivation du systme septohippocampique, ce qui empchait lapparition de lanxit. Malgr tout, cette thorie prsentait deux lacunes : tout dabord elle mettait au centre du systme la transmission GABA comme mcanisme exclusif de rduction de lanxit, proprit rfute par lapparition de mdicaments traitant lanxit sans affecter la transmission GABA. De plus, elle ne donne aucun rle lamygdale qui, comme nous le verrons plus tard, a pourtant un rle cl dans le circuit de lanxit. La solution viendra par une autre approche exprimentale, mene notamment par Joseph Ledoux : lapprentissage de la peur.

4 APPRENTISSAGE DE LA PEUR.

4.1 Conditionnement de la peur.

Une grande partie des dcouvertes sur les bases neuronales de la peur a t rendue possible ces vingt dernires annes par lapplication du conditionnement de la peur, longtemps utilis en psychologie du comportement, ltude du cerveau. Joseph Ledoux et plusieurs autres chercheurs lont utilis comme moyen dtudier les circuits dapprentissage de lmotion. Son principe est simple : il tient ses origines dans le rflexe pavlovien. Pavlov tudiait la digestion des chiens quand il remarqua quils salivaient quand la personne charge de les nourrir entrait dans la salle. En associant une sonnerie larrive de la nourriture, il dmontra quil tait possible par la suite de dclencher une salivation rflexe en faisant retentir la sonnerie seule. Dans ltude des circuits de lanxit, cest le conditionnement pavlovien de dfense ou de peur qui est utilis. Les tudes sur les bases neuronales de lapprentissage utilisant le conditionnement de la peur ont t effectues sur un grand nombre despces diffrentes (abeille, criquet, crevisse, limace, mouches et mollusques). Une tude particulirement pousse, ralise par Eric Kaudel de lUniversit Columbia, qui lui a dans une large mesure valu le prix Nobel en 2000, concernait un mollusque : Aplysia Californica, et utilisait un conditionnement trs simple. Ce mollusque respire par des branchies recouvertes dun tissu cellulaire appel le manteau. Si on le touche lgrement, la branchie se rtracte, restant ainsi protge. Le conditionnement classique de la peur est une forme associative dapprentissage. Cela signifie quon associe au toucher du manteau un choc, tel quun choc lectrique, au niveau de la queue du mollusque. Par la suite, le fait de toucher le manteau entranera un retrait plus important de la branchie quavant le conditionnement. Il est intressant de noter que la nature associative de cet apprentissage est dmontre par la relation dterminante entre les deux stimuli : la rponse conditionne est moins forte si le contact du manteau et le choc lectrique ne se produisent pas en mme temps. Ceci est distinguer des mthodes dapprentissage non associatives comme la sensibilisation. Dans ce cas, un stimulus fort dclench au niveau de la queue aura aussi pour effet un retrait plus fort lorsque le manteau sera touch, mais lapprentissage nest alors pas spcifique du test contact : beaucoup de stimuli aprs le choc verront aussi lintensit de leur rponse augmenter. Les tudes de conditionnement classiques utilisent souvent ces stimuli non coupls comme contrle pour sassurer que la rponse est bien induite par le conditionnement, et non due aux effets non associatifs dun stimulus fort. Chez cette forme de mollusque, le petit nombre de neurones impliqus dans les rflexes tudis en faisait un matriel dtude trs intressant. Mais dans les laboratoires de J. Ledoux, cest le rat qui a permis dapporter de nouvelles connaissances sur le conditionnement de la peur. Les circuits tudis peuvent tre retracs depuis le systme dentre qui recevra le stimulus conditionn (par exemple un bip sonore initialement associ une dcharge lectrique) jusquau systme de sortie qui conditionne les ractions de peur. La simplicit du procd de conditionnement lui confre une ralisation pratique et rapide, ainsi quune reproductibilit fiable. La transformation dun stimulus dpourvu de signification comme un bip sonore en un motif de peur ne ncessite que quelques rptitions du son en mme temps quun stimulus daversion comme un lger choc lectrique la patte. De plus, cette procdure est souple, car nimporte quel stimulus qui prdit le choc ou dautres types de stimuli dangereux peut servir conditionner la peur. Le conditionnement ralis est alors durable, parfois permanent, et les rponses dfinies sont automatiques : les consquences de la peur

telles que limmobilisation, laugmentation de la pression artrielle, ne sont pas dues un apprentissage, le cerveau tant programm par lvolution pour faire ces choses. Enfin ce conditionnement peut tre appliqu lhomme comme au rat, permettant dtudier le cerveau du rat pour comprendre la peur chez lhomme.

4.2 Amygdale et conditionnement de la peur.

Un quivalent du conditionnement de la peur cr en laboratoire se retrouve dans la nature. Il sagit par exemple pour un rat qui a survcu lattaque dun prdateur de ragir de faon automatique lorsque le son, la vue ou lodeur de ce mme prdateur se prsente lui. Ces stimuli qui avaient prcd la premire rencontre retiennent son attention pour augmenter ses chances de rester en vie. Ce genre de processus a pu stablir grce un systme rpondant dune part aux dangers propres lespce (de faon inne ou gntiquement programme) et dautre part mmorisant les nouveaux dangers expriments : lamygdale. Ainsi ce dispositif mis en place par lvolution pour dtecter le danger est aussi modifiable par lexprience. Il en rsulte que le cerveau peut traiter de nouveaux dangers en profitant des moyens de rponse ajusts au cours de lvolution. Comme nous lavons vu, lamygdale est compose dune douzaine de noyaux distincts, mais seulement peu dentre eux sont important pour le conditionnement de la peur. Le noyau latral sert de zone dentre. Il reoit des informations provenant de diffrents sens, et permet dtre lcoute des informations menaantes venant du monde extrieur. Ce noyau est connect la plupart des autres rgions de lamygdale, mais seules les connexions avec le noyau central sont essentielles pour le conditionnement de la peur. Le noyau central est la zone de sortie, et comporte des connexions avec les rseaux du tronc crbral qui contrlent le comportement et les changements physiologiques associs la peur. Ainsi quand le noyau latral dtecte un stimulus menaant, linformation est transmise au noyau central qui dclenche lexpression des comportements de dfense (comme limmobilisation par activation de la structure grise priaqueducale) et des changements physiologiques associs (augmentation de la pression artrielle par lintermdiaire de lhypothalamus latral par exemple). (Figure 5) Selon ce schma dentre des signaux au niveau de lamygdale latrale, on peut prciser le caractre associatif du conditionnement : cet apprentissage rsulterait de la convergence du signal issu dun faible stimulus conditionnel (le bip sonore) lamygdale latrale se chevauchant avec larrive du signal dun fort stimulus inconditionnel (choc lectrique), le traitement du stimulus conditionnel tant modifi de telle sorte quil parvient aux circuits contrlant les rponses de la peur. Larrive des signaux lamygdale latrale peut se faire par deux voies diffrentes (figure 6) : aprs que linformation ait atteint le thalamus sensoriel, elle peut atteindre lamygdale directement par une voie rapide, dite basse, permettant lapprciation de quelques caractres du stimulus, principalement son intensit. Ainsi, si lapprciation du stimulus est grossire, connatre rapidement lintensit dun bruit peut nanmoins permettre dvaluer la distance du danger. La deuxime voie, appele voie haute, est relaye du thalamus sensoriel lamygdale via le cortex sensoriel. Ce cheminement comporte beaucoup plus de connexions synaptiques, chaque tape prenant du temps dans le processus de la transmission. Cette voie est donc moins rapide, mais elle permet des informations complexes sur les objets et les expriences de dclencher des ractions de peur. Si les informations en provenance des deux voies arrivent lamygdale avec des dlais diffrents, elles nen atteignent pas moins les mmes neurones. Ainsi, si linformation thalamique permet dactiver le systme pour provoquer une rponse

instantane, elle permet aussi de prparer les neurones de lamygdale latrale recevoir des informations plus prcises : ces cellules sont alors plus efficaces si le danger est confirm, ou bien capables darrter le processus si aucun danger nest dtect. Il est intressant de noter que ces rsultats obtenus par lexprimentation sur le rat mettant en avant le rle primordial de lamygdale dans le conditionnement de la peur ont pu tre confirms chez lhomme, notamment par ltude du conditionnement chez des patients prsentant des lsions crbrales au niveau temporal, et plus rcemment grce lapport de limagerie fonctionnelle (IRM fonctionnelle) qui a pu montrer une activation de lamygdale au cours de lapprentissage de la peur chez lhomme.

4.3 Hippocampe et conditionnement par le contexte.

Si lamygdale a un rle central dans le conditionnement de la peur induit par des sons ou des stimuli visuels, lhippocampe intervient aussi dans le conditionnement, mais dune faon diffrente. Lorsquun rat est conditionn dans un laboratoire pour manifester de la peur face un stimulus donn, il pourra prsenter les mmes symptmes simplement en se retrouvant dans la pice o ont lieu les exprimentations, en labsence de stimulus : cest le rsultat du conditionnement par le contexte. En effet, dans une situation motionnellement charge, il y a souvent un stimulus qui ressort et dautres moins saillants bien quimportants. Suite une agression par exemple, on se souviendra de lagresseur, mais lenvironnement seul pourra par la suite provoquer de lanxit si on se retrouve sur les lieux de lagression. Comme le conditionnement par le son, le conditionnement par le contexte fait intervenir lamygdale. Mais si dans le premier cas les informations sont transmises par le systme auditif via le thalamus sensoriel, les informations sur le contexte proviennent de lhippocampe. Nous avons dj vu que lhippocampe est responsable de la mmoire dclarative, qui est la partie consciente de la mmoire. Plus gnralement, il intervient dans le traitement de ce qui est relation/configuration/espace. Laspect relationnel de la mmoire dclarative tient en ce que lactivation dun souvenir dclaratif mne lactivation dautres souvenirs auxquels ils sont lis. Il en rsulte que les souvenirs dclaratifs peuvent tre activs indpendamment du contexte dans lequel ils ont t tablis, et par dautres stimuli que ceux initialement impliqus dans leur mmorisation. Laspect configurationnel suppose que les objets individuels sont configurs de telle faon quils peuvent rendre compte de plusieurs objets dans une seule reprsentation. Enfin la mmoire dclarative a aussi une composante spatiale, c'est--dire la mmorisation et la reconnaissance de lespace environnant. Ainsi dans le conditionnement par le contexte, cest lhippocampe qui fournit les informations contextuelles de lapprentissage motionnel lamygdale. De mme que lassociation son-choc se produit dans lamygdale au cours du conditionnement, celle contexte-choc sy produit galement. Mais le noyau amygdalien recevant les informations est diffrent : dans le conditionnement par le contexte, cest le noyau basal qui reoit les connexions de lhippocampe. Ce noyau communique avec le noyau central dans le contrle des ractions de peur lies au contexte. Cest par le biais de ces circuits hippocampeamygdale que les ractions de peur peuvent tre adaptes suivant les particularits de la situation. Ainsi un lion pourra nous terroriser dans la savane, et nous fasciner dans un zoo.

5 CIRCUITS DE LANXIETE.
Si une grosse partie des dcouvertes sur les bases neuronales de la peur vient dtudes de son conditionnement, cette technique exprimentale pourrait en fin de compte ne pas rvler tout ce que nous aimerions savoir sur la peur, particulirement chez lhomme. Par exemple, les circuits neuronaux de la rponse des stimuli de conditionnement pour la peur pourraient prendre part, sans probablement les expliquer entirement, des aspects plus complexes du comportement ayant un rapport avec la peur, en particulier les rponses qui dpendent non de stimuli spcifiques mais de concepts abstraits et de penses comme la peur dchouer, dtre effray ou de tomber amoureux. Malgr tout, le conditionnement de la peur a permis de commencer comprendre certains faits de base sur la peur, notamment comment les rponses de peur sont couples des stimuli spcifiques rencontrs par les gens ou les animaux dans leur vie quotidienne. Ainsi on peut faire le parallle avec lanxit qui est, nous lavons vu, une peur sans objet. On peut donc supposer que, mme en labsence de stimuli spcifiques comme ceux employs dans le conditionnement, les circuits de la peur et ceux de lanxit sont les mmes, avec tout de mme des rserves que nous verrons plus tard. Nous parlerons ici des circuits de la peur initis par un stimulus menaant, en gardant lesprit que dans le cadre de lanxit, cette menace est subjective.

5.1 Dtection du danger par lamygdale.

Lamygdale dtecte le danger en vertu de sa position dans un systme de connexions synaptiques. Les neurones de lamygdale reoivent en permanence des signaux sensoriels du monde extrieur, mais ne transmettent pas la majorit dentre eux. Ils ont tendance tre le plus souvent au repos, et nentrent en action que lorsque le stimulus est le bon, celui qui indiquera un danger par exemple. Cette difficult tre activs tient une inhibition tonique par le GABA. Comme on la vu, le GABA augmente la concentration intracellulaire en ions chargs ngativement. Ainsi, au repos, certains neurones de lamygdale peuvent avoir un potentiel membranaire de lordre de -80 mV, ce potentiel tant denviron -60 mV dans la plupart des rgions crbrales. Il en rsulte que le stimulus qui pourra activer lamygdale devra avoir des proprits bien spciales lui permettant de vaincre linhibition tonique produite par le GABA. Cest le cas des stimuli intrinsquement lis un danger, comme la vue ou lodeur dun prdateur chez lanimal, ou ceux provoquant une douleur ou une stimulation trop forte, ainsi que ceux ayant une rsonance motionnelle acquise au cours dun apprentissage antrieur. Mais mme une fois linhibition GABA vaincue, les signaux restent sous le contrle du GABA : si les signaux activent les neurones de projection, ils activent aussi les neurones GABA avec pour consquence une inhibition croissante qui son tour peut rduire lactivit des neurones de lamygdale. On voit ce niveau un possible dysfonctionnement pouvant entraner des troubles de lanxit : si la capacit des neurones GABA filtrer les stimuli anodins est compromise, soit parce quils sont moins actifs, soit parce que les neurones de projection dchargent plus facilement leurs potentiels daction, ces stimuli seront alors pris pour des signaux de danger.

5.2 Circuits activs par lamygdale.

Les informations sur un stimulus motionnel sont transmises lamygdale par le thalamus via deux voies : une voie basse, directe et rapide, mais grossire, qui nous alerte de tout ce qui peut prsenter un danger, et une voie haute, plus lente, car relaye par le cortex sensoriel qui peut, par son pouvoir de discrimination, corriger en apaisant les rponses qui savrent inappropries. Le cortex sensoriel transmet aussi des informations lhippocampe, et ce dernier peut, grce ses connexions au cortex prfrontal, fournir la mmoire de travail des informations sur des relations en rapport avec le stimulus peru dans le contexte environnemental en cours, et sur les relations passes stockes en mmoire explicite. Ainsi, par ses relations avec lamygdale basale, il peut rguler les ractions de peur. (Figure 7) Quand les informations sensorielles sur un stimulus menaant sont dtectes par lamygdale latrale, elles sont transmises lamygdale centrale qui, par ses connexions aux aires du tronc crbral qui contrlent les ractions de peur, dclenche lexpression des rponses de dfense et les changements physiologiques qui les sous-tendent. Une fois que les signaux mis par lamygdale ont suscit ces ractions, le cerveau commence recevoir les rponses corporelles. Cette rtroaction corporelle peut se faire sous forme de messages sensoriels des organes internes (sensations des viscres), ou des muscles (sensations proprioceptives), ou par lintermdiaire de neuromodulateurs comme les hormones ou les peptides relchs par les organes et qui peuvent, via la circulation sanguine, pntrer dans le cerveau et influencer lactivit neuronale. Cette rtroaction est plus lente que celle qui a lieu dans le cerveau par voie synaptique, mais ajoute de lintensit et de la dure, et pourrait aider prciser linterprtation des motions prouves une fois lpisode motionnel dclench. Lactivit neuronale peut aussi tre influence par dautres neuromodulateurs : les monoamines. En effet, des connexions directes relient lamygdale aux neurones monoamines du tronc crbral. Ainsi, lors de menaces, srotonine, noradrnaline et dopamine sont libres dans de larges aires du cerveau antrieur incluant le cortex prfrontal, lhippocampe et lamygdale. Ces neuromodulateurs seront surtout actifs au niveau des circuits en action, et pourront moduler le fonctionnement synaptique, et donc lactivit de ces structures crbrales. Comme on la vu le cortex prfrontal est le sige de la mmoire de travail. Cette mmoire peut aussi tre influence par dautres mcanismes, notamment les hormones de stress libres lors de la rtroaction corporelle. Une zone dimportance dont nous avons peu parl pour linstant permet lorganisme dviter la source de menace : le nuclus accumbens. Cette rgion du striatum situe devant lamygdale, prs de la base du cerveau antrieur, est directement relie lamygdale dont il reoit des signaux lors des traitements motionnels, et envoie des signaux vers des aires en jeu dans le mouvement comme le pallidum. Le circuit est le suivant (Figure 8) : comme dcrit prcdemment, le noyau latral de lamygdale traite les proprits sensorielles du stimulus menaant. Linformation sur la menace est ensuite envoye, par le biais de connexions au noyau basal, au nuclus accumbens. Linformation atteint aussi le noyau central. Ce dernier active les neurones dopamine qui librent leur neurotransmetteur dans le nuclus accumbens. La dopamine facilite la capacit des cellules du nuclus accumbens traiter linformation envoye par lamygdale. Il en rsulte quun signal amplifi parvient au pallidum qui active les systmes contrlant le comportement motiv, permettant lorganisme de ragir de faon viter la source de la menace.

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5.3 Consquences sur la mmoire de travail.

Lamygdale interagit avec le cortex prfrontal mdian. Cette rgion inclut les rgions du cingulaire antrieur et orbitofrontal, ainsi que les aires de transition entre elles. Ces aires sont connectes plusieurs rgions de lamygdale, noyau central compris, et des projections du noyau central vers le tronc crbral, ce qui permet aux fonctions cognitives des rgions prfrontales de rguler lactivit de lamygdale et ses ractions lies la peur. En fait, les relations entre amygdale et cortex prfrontal sont rciproques : pour permettre lamygdale de rpondre des ractions de peur, la rgion prfrontale doit tre inactive. De mme, lorsque cette dernire intervient, lamygdale serait inhibe, limitant son expression de la peur. On voit ici aussi un possible dysfonctionnement pouvant expliquer certains troubles de lanxit : la peur pathologique pourrait survenir quand lamygdale chappe linfluence du cortex prfrontal. Mais si le cortex prfrontal rgule lactivit de lamygdale, il apparat clair que le traitement motionnel de lamygdale peut influencer la prise de dcision et dautres fonctions cognitives du cortex prfrontal. Le cortex prfrontal est le sige de la mmoire de travail. Si lon admet que la mmoire de travail reprsente notre contenu de pense immdiat, on peut alors penser que le sentiment (en tant quexprience consciente dune motion) est la reprsentation dans la mmoire de travail dlments varis dun tat motionnel intermdiaire. Ainsi le sentiment dtre effray serait un tat de conscience dans lequel la mmoire de travail intgrerait un stimulus immdiatement prsent, des souvenirs long terme en rapport avec ce stimulus, et lmotion souleve par lamygdale. Seule cette dernire information est spcifique dune exprience motionnelle, les deux autres intervenant chaque fois que lon identifie un stimulus. En dautres termes, lactivation de lamygdale transforme une simple exprience de la perception en une exprience charge de crainte. Lmotion en vient monopoliser la conscience dans le cas de la peur, quand lamygdale domine la mmoire de travail. Cette domination de lamygdale sur la mmoire de travail se fait de faons multiples. On peut en citer quelques unes. Par exemple, par le biais des connexions aux aires corticales du traitement sensoriel, lamygdale peut modifier les informations que la mmoire de travail reoit du monde extrieur. De plus, le cortex sensoriel intervient de faon cruciale dans lactivation du systme de la mmoire du lobe temporal mdian (mmoire long terme). Par son influence sur les aires corticales sensorielles, lamygdale peut ainsi avoir un impact sur les souvenirs long terme qui sont actifs et disponibles en mmoire de travail. On notera aussi que lamygdale interfre avec un aspect important de lattention (attention et mmoire de travail tant trs proches) : lattention slective. Normalement, si nous sommes vigilants un stimulus, nous ngligeons les autres. Mais si un second stimulus a une signification motionnelle, il peut dborder le processus de slection et se glisser en mmoire de travail. Une lsion de lamygdale empchera cela darriver. Ainsi lamygdale permet des stimuli motionnels traits de faon implicite de parvenir la mmoire de travail et la conscience. En rapportant ces faits lanxit, on peut dfinir cette dernire comme un tat cognitif dans lequel la mmoire de travail est monopolise par des penses sources dinquitude et de souci. La diffrence entre un tat desprit normal et un tat anxieux est que dans ce dernier cas les systmes en jeu dans le traitement motionnel comme lamygdale ont dtect une situation menaante et influencent la mmoire de travail dans ce quelle suit et traite. Cela affectera son tour la manire dont les fonctions excutives slectionneront linformation des autres rseaux corticaux et des systmes de mmoire, et prendront des dcisions sur le cours des actions mener.

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5.4 Peur et anxit.

Le rle fondamental de lamygdale dans les circuits de lanxit a donc pu tre mis jour grce aux recherches menes sur le conditionnement de la peur. Ainsi la thorie mettant au centre des circuits de lanxit le systme septohippocampique pourrait tre en accord avec celle de lamygdale si les rseaux de cette dernire prenaient en charge la peur tandis que ceux de lhippocampe soccuperaient de lanxit. Mais le rle de lamygdale est confirm par de nombreuses autres expriences, notamment dans les recherches sur les mcanismes daction des benzodiazpines. Injectes dans lamygdale, ces dernires peuvent soulager lanxit. Ceci est en accord avec le fait que les rcepteurs des benzodiazpines sont concentrs dans les rgions dentre de lamygdale. Des travaux mens rcemment par Michael Davis ouvrent une autre voie dans la comprhension de ces circuits. Ils suggrent que lanxit pourrait tre prise en charge par une rgion du cerveau considre comme une extension de lamygdale et dont les voies de sortie des informations seraient identiques : le noyau du lit de la strie terminale. Ce dernier pourrait en effet activer les mmes rgions du cerveau que lamygdale. Mais les voies dentre des signaux de ces deux structures tant diffrentes, elles pourraient tre actives par des circuits distincts. Si la distinction entre ces deux circuits pourrait expliquer pourquoi des patients sous anxiolytiques peuvent tre moins anxieux, et pourtant conserver la capacit de ragir face un danger, des travaux sont encore ncessaires pour prciser les circuits en jeu et leur fonctionnement.

6 CONCLUSION.
La comprhension des circuits de lanxit a bien sr pour but dapprofondir les connaissances sur certaines pathologies psychiatriques, mais aussi damliorer la pratique mdicale en permettant de trouver des thrapeutiques (mdicaments ou psychothrapies) plus efficaces et mieux tolres. Mais si les progrs accomplis permettent de mieux cibler les problmes, comme le fait que lactivit du cortex prfrontal, de lhippocampe ou de lamygdale doit tre altre un niveau dans les troubles de lanxit, ils ne permettent pas de comprendre certaines diffrences entre les pathologies, par exemple entre le trouble panique et le stress post traumatique. Dans le trouble panique, la peur surgit sans un stimulus comportemental vident, et se traduit par une crise danxit menant une anxit anticipatoire avec manifestations dvitement. En revanche le stress post traumatique associe une sensibilit accrue aux stimuli rappelant un vnement traumatique pass avec rsurgence de souvenirs sous forme de flash-backs. Laltration des circuits neuronaux doit donc se situer des niveaux diffrents. Malgr tout, les avances permises par les tudes sur le conditionnement de la peur laissent entrevoir de grandes capacits dexprimentation. Ce conditionnement peut permettre de juger si les configurations dactivit neuronale dans et entre hippocampe, amygdale et cortex prfrontal diffrent chez les patients atteints de troubles de lanxit par rapport des sujets sains. De plus, leffet de mdicaments (comme les inhibiteurs spcifiques de la recapture de la srotonine) ou de la thrapie comportementale et cognitive sur le fonctionnement de ces circuits pourra tre valu, et compar au fonctionnement chez les personnes normales. Par la suite, une fois que sera lucid en quoi les cerveaux des patients atteints de troubles de

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lanxit diffrent entre eux et de ceux des personnes saines, il sera possible de rechercher chez lanimal quel type dexprience peut induire les mmes changements, par exemple modifier le fonctionnement de lhippocampe ou du cortex prfrontal sans changer celui de lamygdale, puis en reproduisant ces modifications, il sera possible dexplorer les changements molculaires se produisant au niveau des synapses et de trouver de nouveaux mdicaments plus spcifiques. Les quipes de J. Ledoux ont commenc un tel programme de recherche sur des patients atteints de troubles paniques et de stress post traumatique, et sil est trop tt pour prvoir les rsultats, il amnera forcment isoler des diffrences entre les cerveaux tudis. Et si les rsultats obtenus ne sont pas ceux attendus, ils forceront au moins penser les problmes dune autre manire.

7 BIBLIOGRAPHIE.
J. LEDOUX, Neurobiologie de la personnalit, d. Odile Jacob, 2003. P. CESARO, Y. KERAVEL, H. OLLAT, M. PESCHANSKI, M. SINDOU, Neuroanatomie fonctionnelle De la cellule aux comportements, vol 2. F. FERRERI, C. AGBOKOU, Psychiatrie et dveloppement Maturation et vulnrabilit, d. Med-Line, 2002. Annexes : figures 1, 2 et 3 : site Internet www.lecerveau.mcgill.ca/flash/index_d.html.

8 ANNEXES.

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