Dr.

Boudemagh K

Antidépresseurs
Introduction
Selon l’OMS, la dépression est une des affections psychiatriques la plus fréquente, touchant
environ 280 millions de personnes dans le monde.
 Dépression = trouble mental courant, un état de souffrance psychique. C’est
une modification profonde de l’humeur dans le sens de la tristesse, de la
souffrance morale et du ralentissement psychomoteur avec un sentiment de
culpabilité, de fatalité et d’impuissance pouvant conduire à des tentatives de
suicide.
Le mécanisme physiopathologique de la dépression est expliqué par un hypofonctionnement
des voies monoaminergiques (sérotonine, noradrénaline et dopamine) .
 Antidépresseurs :
Selon la classification de Delay et Deniker :
Ce sont des psychotropes – psychoanaleptiques - thymoanaleptiques : Substances qui
améliorent l’humeur dépressive et soulage la souffrance morale, stimulants psychiques. Ils sont
classés en :
▪ AD Tricycliques ou imipraminiques (dérivés de l’imipramine)
▪ AD atypiques (apparentés aux tricycliques)
▪ Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine :ISRS
▪ Antidépresseurs inhibiteurs de la Mono amine oxydase : IMAO.
▪ Sels de lithium
I-Antidépresseurs tricycliques :
a) Structure chimique :
▪ 3 cycles dont le cycle central est constitué de 7 atomes =Tricyclique.
▪ La chaîne latérale, porteuse de fonction amine II aire ou III aire.
Il s’agit d’un groupe homogène sur le plan structural, pharmacologique et thérapeutique
b) Classification : Selon la structure chimique :
Classe Thérapeutique Molécule Structure chimique
Dibenzoazepines : Chef de fil:
Imipraminiques Imipramine =
TOFRANIL®
Dibenzocycloheptadiénes Amitryptiline =
LAROXYL®
Dibenzoxépines= Doxepine =
SINEQUAM®

Dehydrobenzoazepine : Opipramol =
INSIDON®

Dibenzodiazepines : Dibenzepine =
NOVERIL®

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c) Indication :
▪ Etats dépressifs de toutes natures.
▪ TOC ,Trouble panique (clomipramine).
▪ Antalgique dans les algies rebelles (amitriptyline, clomipramine et imipramine).
▪ Énurésie de l'enfant (amitriptyline et imipramine).
▪ Troubles du comportement (imipramine,maprotiline, doxépine)
▪ Hyperactivité.
d) Mécanisme d’action :
 Thérapeutique : Inhibition de la recapture pré synaptique des monoamines
(effets prépondérants sur la sérotonine et la noradrénaline, dans une moindre
mesure sur la dopamine) dans le SNC. Effet thérapeutique retardé dans un
délai de 4 à 6 semaines. En chronique , une down régulation (rétrocontrôle
négatif) des récepteurs
 Toxique :
▪ Inhibition de recapture de certains NT centraux
▪ Effets Anticholinerique Antihistaminique
▪ Effet stabilisant de membrane
▪ Blocage a adrénergique
▪ Inhibition centrale de certains reflexes sympathiques
e) Toxicocinétiques :
 Absorption :
Dose thérapeutique : absorption rapide par le tractus gastro-intestinal
En cas de surdosage : absorption lente et prolongée pour 2 causes:
▪ Médicament à caractère alcalin (pKa = 9,5)= S/F ionisée à pH gastrique acide.
▪ Propriétés anticholinergique = Ralentissement péristaltisme= retard de la
vidange gastrique.
PP : 2-8h
 Distribution :
Bases: Forte liaison aux protéines plasmatiques plasmatiques (alb +++) (80 – 95%)
Lipophiles: Forte fixation tissulaire : Foie, cœur, cerveau, rate, poumons, reins.
Vd important= 10 -30 L/kg
Demi-vie plasmatique :très variable (10 – 80h)/T1/2 imipramine= 10-20H.
Traversent la BHE et la BFP/ Imipramine : traverse barrière placentaire , ne diffuse pas
dans le lait
 Métabolisme :
Essentiellement hépatique quantitativement important du fait du Premier Passage
Hépatique.
❑ N- déméthylation CYT P450 1A2, 2D6, 3A4: métabolites actifs
imipramine / désipramine Amitriptyline / nortriptyline
❑ Hydroxylation : 2-OH imipramine……. cardiodépressif
❑ Glucurono-Conjugaisons

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 Elimination :
❑ Rénale: 95-99%S/F de glucuronides inactifs.
Lente jusqu’à 10 jours :
▪ Cycle entéro – hépatique.
▪ Forte fixation tissulaire. ⇒ Surveillance prolongée des intoxiqués
❑ Biliaire : lente CEH

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f) Toxicité :

Doses thérapeutiques Doses toxiques Dose mortelle

ADT Adulte : 25-250mg/jour Adulte:500mg/jour; Adulte : 1 -2,5g/Kg

Enfant : 1,5mg/kg/jour. Enfant : 5mg/kg/jour. Enfant : 10-20mg/Kg.

Symptomatologie de l’intoxication aigue :

❑ Phase de latence : 4 H ou - pour l’apparition des premiers signes.
❑ Signes neuropsychiques :
Troubles nerveux : Agitation, Délire, Tremblements extrémités, difficultés d’Elocution …
Syndrome pyramidal : hypertonie, hyperréflexie tendineuse, réflexe cutanéo-planctaire bilatéral
Convulsions : crise unique (le + svt) état de mal convulsif.
Coma: peu profond, courte durée (< 24h) « piège clinique » (60% des cas)
❑ Syndrome anti cholinergique « Atropine like » : oriente le diagnostic.
Mydriase bilatérale peu réactive : Apparition rapide.
Sécheresse cutanéo-muqueuse : Bouche.
Tachycardie sinusale : signe le plus constant.
Rétention urinaire et Constipation : Persiste plusieurs jours après la phase aigue.
❑ Troubles cardio-vasculaires : Les ATC sont des cardiotoxiques directs.
Modification de l’ECG :
Tachycardie sinusale accentué.
Stabilisants de membrane (« quinidine-like ») : ðArythmies ð Arrêt cardiaque.
Modifications hémodynamiques :
Hypotension. + Arrêt cardiocirculatoire.
g) Traitement :
❑ Evacuateur :
LG même tardivement car l’action anti cholinergique ralentit le péristaltisme.
Charbon activé par administration répétée. pour interrompre CEH.
❑ Symptomatique :
❖ Coma : Ventilation assistée + apport calorique + hydroélectrolytique.
❖ Syndrome anti-cholinergique : sédation par BZD. Si nécessaire antidote (physostigmine :
inhibiteur irréversible de la cholinestérase).
❖ Troubles cardiaque : Sel de sodium (lactate ou bicarbonate) en perfusion veineuse.
❑ Epurateur :Inutile(forte liaison au PP)
❑ Antidotal:(fragments Fab anti-ATC)Usage limité par leur coût et toxicité rénale

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II-Antidépresseurs apparentes aux tricycliques
❑ Apparition plus récente
❑ Même action sur les monoamines
❑ Moins de toxicité que les imipraminiques ( moins d’effets anticholinergiques /
cardiaques)
❑ Efficacité comparable à celle des tricycliques de référence
a) Classification : Selon la structure chimique :
Structure Hétérogènes au niveau structural : bi, tri ou tétracycliques ;

Structure Molécule Structure

chimique chimique
Bicyclique : Viloxazine
(Vivalan®),

Tianeptine
(Stablon®).
Tétracyclique Miansérine
: (Athymil®)

Maprotiline

b) Toxicocinétiques :

Maprotilline =Métabolisée en desméthylmaprotiline, métabolite pharmacologiquement actif.

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III-Inhibiteurs de la monoamine oxydase=IMAO
❑ MAO (Mono Amine Oxydase) : Enzyme intracellulaire, fixée sur la mb des
mitochondries, retrouvée au niveau du :
▪ système nerveux
▪ Foie
▪ Autres (épithélium intestinal, poumon, rein, placenta, glandes
endocrines…)
On distingue deux types de MAO intracellulaire :
▪ MAO A : dont les substrats préférentiels sont la NA et la 5HT ;
▪ MAO B : dont le substrat préférentiel est la dopamine.
a) Classification IMAO et Mode d’action:
 Non-Sélectifs : Iproniazide: MARSILID®
▪ Bloquent l’action des deux types de MAO =bloquent à la fois MAO-A et MAO-B
▪ Liaison irréversible aux MAO =Activité inhibitrice irréversible non compétitive
inhibe la dégradation des monoamines cérébrales :
❑ Indolamines (tryptamine et sérotonine),
❑ Catécholamines (dopamine, noradrénaline, adrénaline).
▪ Durable= Arrêt préconisé de 15 jours avant un nouveau traitement antidépresseur.
 Sélectifs :
▪ Spécifiques
▪ Sélectifs
▪ Réversibles compétitive = effet s’épuise en quelques heures= 14 à 16 heures
▪ Risque d’interactions réduit.
 IMAOA : Meclobémide: MOCLAMINE ®
 IMAOB : Selegiline DEPRENYL ® antiparkinsoniens. renforce l'action de
la lévodopa en augmentant et surtout en prolongeant les taux plasmatiques
utiles de dopamine

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b) Toxicocinétique
▪ Résorption rapide
▪ Pic plasmatique 2h suivant l’ingestion
▪ La fixation aux protéines plasmatiques est 50%
▪ VD faible
▪ Effet de 1er passage hépatique +++
▪ Métabolisme hépatique
▪ Excrétion urinaire
▪ ½ vie d’élimination faible
T max T1/2 d’élimination métabolisme Elimination

Moclobemide 1h 1-2h >80% Rénale

c) Toxicité
Intoxication aigue :
❑ Par un IMAO seul =bénigne
❑ Par IMAO+ADT = dramatique (convulsion, hyperthermie,hypertension paroxystique,
trouble de la conduction = mort)
▪ IMAO non sélectif :Intoxication indirecte par la tyramine
céphalées, la symptomatologie peut s’aggraver jusqu’à une crise hypertensive mortelle
= « Effet fromage »
❑ Syndrome adrénergique et/ou sérotoninergique
▪ IMAO sélectif A :
❑ Syndrome sérotoninergique :
L'intoxication aiguë isolée est le plus souvent sans gravité pour des doses ingérées inférieures
à 2 - 3 g.Au-delà, peuvent apparaître une somnolence, plus rarement un coma, des myoclonies,
un syndrome pyramidal, une tachycardie sinusale, plus rarement une bradycardie
d) Traitement
❑ Evacuation digestive
❑ Traitement symptomatique: assistance respiratoire

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IV-Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine=ISRS

a) Toxicocinétique

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b) Mode d’action :

c) Toxicité :
Dose toxique
Paroxétine 850 mg
DEROXAT®
Fluvoxamine 1,5 g
FLOXYFRAL® 2,5 g
Fluoxétine 20 – 1500 mg
PROZAC®
Sertraline 50 – 8000 mg
ZOLOFT®
Citalopram 600 mg
SEROPRAM®

❑ Intoxication bénigne: asymptomatique ou avec des signes peu marqués :

❖ Paroxetine ,Fluvoxamine : Troubles digestifs ,somnolence ,signes
anticholinergiques.
❖ Fluvoxamine, Fluoxetine Et Citalopram: dépression du SNC ou des
convulsions et troubles du rythme ou de la conduction .
❑ Intoxication grave survient toujours dans le cadre d’une interaction synergique
(avec d’autres molécules ayant pour mécanisme(IMAO, ADT, dextromorphane,
fentanyl, pentazocine, lithium....) = augmentation des taux de 5HT
=> syndrome sérotoninergique.
agitation, tremblements, myoclonies, hypertonie, hyperthermie, tachycardie
,tachypnée ... parfois mortel, survenant dans les 6 a 12 heures.

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d) Traitement :
❑ Traitement symptomatique : BZD (myoclonie), paracétamol (fièvre),
réhydratation en cas de diarrhée et de sudation intense.
❑ Evolue favorablement après 24-72H après arrêt du traitement responsable de la
toxicité.
V-Sels de lithium :
Traitement thymorégulateur indiqué dans les psychoses maniaco-dépressives et les troubles
bipolaires
a) Toxicocinétique

b) Toxicité
Dans le cas d’une intoxication grave:
 Signes précoces : digestifs (nausées, vomissements, douleurs abdominales et
diarrhées).
 Neurotoxicité au premier plan : tremor, apathie, somnolence.
 Néphrotoxicité : polyurie (perte du pouvoir de concentration des urines), IRA
(nécrose tubulaire).
 Cardiotoxicité : anomalie de l’ECG.
❑ Intervalle thérapeutique étroit : 0,6-1,2 mmol/l.
❑ Tératogène.

c) Traitement
❑ Epurateur : Augmentation de l’excrétion du lithium par alcalinisation
des urines, diurèse osmotique (mannitol) et adjonction de chlorure de
sodium, épuration extra rénale
❑ Traitement symptomatique assistance respiratoire, hyperthermie
maligne et spasticité musculaire : dantrolène

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VI-Toxicologie analytique :
a) Prélèvement :
▪ Sang (sérum, plasma ou sang total) +++
▪ Lavage gastrique rarement
▪ Urines
▪ Prélèvement du cœur : Sur le plan médico-légal, est évidemment intéressant ; des
concentrations postmortem très élevées de tricycliques y sont retrouvées.
b) Dépistage :
❑ Réactions colorées :
▪ Urine +Forrest=Bleu…………. Imipramine
▪ Urine + H2SO4 = Orange……….Amitryptiline
▪ Urine + Phosphocerique=Bleu……imipramine
▪ Urine + Phosphocerique=Jaune verdâtre…..opipramol
❑ Méthodes immunochimiques : Unitest ou multitest urinaires
▪ FPIA (fluorescence polarization immunoassay)
▪ EMIT (enzyme multiplied immunoassay).
NB : Faux positif avec carbamazépine, phénothiazéniques et antihistaminiques
▪ Extraction:Extraction liquide/ liquide: Milieu biologique/Solvants: Diclorométhane/
Chloroforme à pH alcalin
c) Identification et dosage : urgence et suivie thérapeutique
▪ CCM
▪ HPLC (UV -DAD, SM)
▪ CPG (FID, NPD, SM)
▪ Méthodes immunochimiques : FPIA, EMIT.

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