Pr.

S. ABDENNOUR BIOTRANSFORMATION 2022/2023

BIOTRANSFORMATION

I. Introduction
La plupart des xénobiotiques subissent une biotransformation avant leur élimination ;
cette biotransformation a généralement pour but de rendre hydrosolubles, donc faciles à
éliminer, des substances qui souvent ne le sont pas.

Le site principal de ces réactions est le foie, puis les poumons, l'estomac, l'intestin, la peau et
les reins.
Williams (1959) a divisé les réactions de biotransformation en deux types principaux:
• Les réactions de phase I: oxydation, réduction et hydrolyse.
• Les réactions de phase II supposant la production d'un composé (un conjugué)
biosynthétisé à partir du toxique ou d'un métabolite et d'un produit métabolique
endogène.

II. Enzymes du métabolisme des xénobiotiques

- Organisées en superfamilles
- Nombreux substrats exogènes et endogènes
- Variabilité d’expression très importante

III. Phase I
- Enzymes de fonctionnalisation
- +++ superfamille des cytochrome P450 (CYP) : Chez l’Homme 57 isoformes

- NADPH/H+ + RH + O2 ROH + NADP+ + H2O

CYP

1
Pr. S. ABDENNOUR BIOTRANSFORMATION 2022/2023

- Exemples de réactions de phase I :

2
Pr. S. ABDENNOUR BIOTRANSFORMATION 2022/2023

IV. Phase II
- Les réactions de phase II impliquent plusieurs types de transférases qui catalysent la réaction
entre une fonction nucléophile présente sur le métabolite de phase I (alcool, acide, amine ou
thiol) et un substrat hydrosoluble électrophile.
- Ces conjugués sont généralement plus hydrosolubles et plus facilement excrétables.

A) Glucuronoconjugaison:
L'enzyme catalysant cette réaction est l'UDP-glucuronyltransférase et le coenzyme est
l'UDPGA (l’acide uridine-5-diphospho- α-D-glucuronique)
• L'enzyme est localisée dans le réticulum endoplasmique.
• Quatre classes de produits chimiques sont capables de former des conjugués avec
l'acide glucuronique :
- les alcools aliphatiques ou aromatiques.
- les acides carboxyliques.
- les composés soufrés.
- les amines.

B) Sulfoconjugaison:
• Catalysée par des sulfotransférases.
• Ces enzymes se trouvent dans la fraction cytosolique du foie, du rein et de l'intestin.
• Le coenzyme est le PAPS (3-phosphoadénosine 5-phosphosulfate)

C) Méthylation:
• Catalysée par des méthyltransférases.
• Le coenzyme est la S-adénosylméthionine(SAM).
• La méthylation n'est pas la voie majoritaire de biotransformation des toxiques, en
raison de la plus grande disponibilité en UDPGA pour former des glucuronides, et, de
plus, les produits méthylés ne sont pas nécessairement plus hydrosolubles.

D) Acétylation:
• Transfert de groupements acétyles sur des amines aromatiques primaires, des
hydrazines, des hydrazides, des sulfonamides et certaines amines aliphatiques
primaires.
• L'enzyme: le N-acétyltransférase cytosolique.
• Le coenzyme: l'acétylcoenzyme A .
• Polymorphisme: acétyleurs lents et acétyleurs rapides.
• Métabolite acétylé subit une excrétion rénale.

3
Pr. S. ABDENNOUR BIOTRANSFORMATION 2022/2023

E) Conjugaison à des acides aminés :

• Catalysée par des acides aminés déjà conjugués et le coenzyme A.
• Le groupement carboxylique d’un xénobiotique peut se conjuguer avec le groupement
aminé d’un aminoacide (glycine, glutamine) pour former un amide.

F) Conjugaison au glutathion:
• Catalysée par des glutathion S-transférases.
• Cofacteur : le glutathion .
• GSH est un très bon nucléophile et sert à piéger les électrophiles formés au cours du
métabolisme.
• Les conjugués subissent une coupure enzymatique et une acétylation pour former des
dérivés N-acétylcystéine (acides mercapturiques) du toxique, facilement excrétés.

- Exemple :

V. Phase III : les transporteurs

- Superfamille ABC : famille de protéines assurant le transport de nombreux :
> Substrats endogènes
> Substrats exogènes

- Utilisent l’énergie procurée par l’hydrolyse de l’ATP

- La P-Glycoprotéine +++ :
§ Première protéine identifiée
§ Exclusivement impliquée dans l’efflux
§ Fortement exprimée dans :

4
Pr. S. ABDENNOUR BIOTRANSFORMATION 2022/2023

- Tissus avec fonction de « barrière »

- Cellules cancéreuses
- Cellules présentant un phénotype « multidrug resistance »

VI. Polymorphisme génétique

- Définition :
Existence d’au moins deux allèles pour un gène donné, présent à une fréquence d’au moins
1% dans une population, associés à une différence dans la réponse à un xénobiotique.

VII. Induction / inhibition

5
Pr. S. ABDENNOUR BIOTRANSFORMATION 2022/2023

• Induction :
L’induction s’accompagne d’une vitesse de biotransformation augmentée et une diminution
de la disponibilité de la molécule mère.
• Inhibition :
C’est la diminution de la vitesse de biotransformation.
Elle s’accompagne d’une élévation du taux de la molécule mère.

- Exemple : effet du jus de pamplemousse

> Inhibition du CYT P450 3A4 (intestin grêle)
> Augmentation des taux plasmatiques de : dihydropyridines, ciclosporine, vérapamil,
simvastatine, carbamazépine, buspirone…
> Effet non décrit avec le jus d’orange