1

UNIVERSITÉ DE MONASTIR
FACULTÉ DE PHARMACIE DE MONASTIR

UV DE PHARMACOLOGIE:

Métabolisme des médicaments

Dr. Mohamed BEJAOUI, PharmD, MSc, PhD
Maître Assistant en Pharmacologie

2023/2024
 Plan du cours
2

I. LES REACTIONS DE BIOTRANSFORMATIONS

II. RESULTATS DE BIOTRANSFORMATION DES MEDICAMENTS

III. LES CYTOCHROMES P450

IV. INDUCTION ET INHIBITION MÉTABOLIQUE

V. FACTEURS MODIFIANT LA BIOTRANSFORMATION DES MÉDICAMENTS

VI. LE MÉTABOLISME DES MÉDICAMENTS DANS LE DÉVELOPPEMENT DES

MÉDICAMENTS

VII. EXPLOITATION DU MÉTABOLISME: PROMÉDICAMENTS

 INTRODUCTION
3

Xénobiotiques
Substances étrangères à l'organisme
de faible poids moléculaire

Médicaments

polluants

aliments

Exposition inévitable
 INTRODUCTION
4

Certains médicaments peuvent

entrer directement à la phase II

Oxidation,
réduction Métabolite
Xénobiotique Phase I Phase II
et/ou conjugué
hydrolyse

Les métabolites
Après la phase I, le médicament peut être
conjugués sont
activé, inchangé ou, le plus souvent, inactivé.
généralement inactifs
 INTRODUCTION
5
 Plan du cours
6

I. LES REACTIONS DE BIOTRANSFORMATIONS

II. RESULTATS DE BIOTRANSFORMATION DES MEDICAMENTS

III. LES CYTOCHROMES P450

IV. INDUCTION ET INHIBITION MÉTABOLIQUE

V. FACTEURS MODIFIANT LA BIOTRANSFORMATION DES MÉDICAMENTS

VI. LE MÉTABOLISME DES MÉDICAMENTS DANS LE DÉVELOPPEMENT DES

MÉDICAMENTS

VII. EXPLOITATION DU MÉTABOLISME: PROMÉDICAMENTS

 Les réaction d’oxydation
7

Oxydation des carbones hybrides sp3: Déméthylation

On observe souvent des oxydations de carbones hybrides sp3 sous forme de
désalkylations, en particulier de déméthylations d'amines et d'éthers
 Les réaction d’oxydation
8

Oxydation des carbones hybrides sp3: Oxydation d’alcool

• Les alcools primaires sont initialement oxydés en aldéhydes et puis rapidement

en acides carboxyliques.

• Dans l’exemple du losartan, l’acide est considéré comme le seul métabolite car
l’aldéhyde a une durée de vie courte et il est immédiatement converti en acide.
 Les réaction d’oxydation
9

Oxydation des carbones hybrides sp3: ω-oxydation

• Oxydation sur une chaine alkyle simple.
• Moins fréquente
• Moins rapide car elle n’est pas activée par un atome d'oxygène ou d'azote
adjacent.
 Les réaction d’oxydation
10

Oxydation des carbones hybrides en sp2

• Les oxydations de carbones hybrides sp2 impliquent normalement des

cycles aromatiques.
• Le cycle aromatique est initialement oxydé en époxyde qui se réorganise
pour restaurer l’aromaticité et former un phénol.
• Le réarrangement est souvent non régiosélectif et des métabolites
isomères peuvent être observés.

oxydation

ropivacaine 3-hydroxy métabolite 4-hydroxy métabolite

 Les réaction d’oxydation
11

Oxydation d’un hétéroatome

Les oxydations d’hétéroatomes se produisent sur les atomes de soufre et
d’azote, en particulier d’azotes hybrides sp2.
 Les réaction d’oxydation
12

O-dealkylation

N-dealkylation

Mepyramine

N-oxydation
 Les réaction de réduction
13

• Les réactions de réduction peuvent avoir lieu :

• Soit sur un atome d’azote
• Nitro-réduction : NO2 → NH2
• Azo-réduction : N=N → NH2
• Soit sur un atome d’oxygène : céto-réduction :
Kétone → Alcool

• Tandis que les réactions d’oxydations sont principalement

associées aux enzymes du foie (CYP450), les enzymes
réductrices et hydrolytiques se trouvent plus largement dans
tout le corps.
 Les réaction de réduction
14

Azo-réduction du sulfamidochrysoidine (antibiotique)

 Les réaction de réduction
15

Nitro-réduction du chloramphénicol (antibiotique)

 Les réaction de réduction
16

Céto-réduction de la warfarine (anticoagulant)

Kétone
 Les réactions d’hydrolyse
17

Les réactions d’hydrolyse impliquent normalement des esters et des

amides.

Les esters sont hydrolysés par les estérases présentes dans le foie
et le plasma.

Les estérases impliquées dans les réactions d’hydrolyse ne sont pas

spécifiques. Les enzymes qui clivent les amides incluent les
protéases et les amidases.
 Les réactions d’hydrolyse
18

Hydrolyse de l'aspirine: Hydrolyse du gpt ester

acide
aspirine salicylique

Hydrolyse de la prilocaïne (anesthésique local): Hydrolyse du gpt amide

 Les réactions de la phase II
19

Les réactions de phase II impliquent un processus appelé conjugaison.

En conjugaison, une molécule est combinée à une autre structure,
généralement plus polaire.

Les composés conjugués ont tendance à être considérablement plus

polaires et ont un Vd plus petit que la molécule d'origine.

Les groupes fonctionnels formés par le métabolisme de phase I

(acides, amines et alcools) sont souvent très réactifs vis-à-vis des
réactions de conjugaison de phase II.

Plusieurs types de conjugaison sont connus :

Glucuroconjugaison
Sulfoconjugaison
Acétylation
Conjugaison au glutathion
20
 1. Glucuronoconjugaison
21

La glucuronoconjugaison constitue le mécanisme principal de

conjugaison.

Elle est catalysée par les UDP-glucuronyltransférases (UGT),

enzymes de la membrane du RE, principalement localisées dans
le foie.

Ces enzymes catalysent le transfert de l’acide UDP-

glucuronique sur différents substrats ayant des structures variées
pour former des O-, N-, et C-glucuronides.

Les groupes fonctionnels qui servent le plus souvent de site de

glucuronidation comprennent les alcools, les phénols et les acides
carboxyliques.
 1. Glucuronoconjugaison
22

Glucuronoconjugaison de la morphine (analgésique)

 2. Sulfoconjugaison
23

• Les réactions de sulfoconjugaison sont catalysées dans le

cytosol par les sulfotransférases.

• Ces enzymes transfèrent un groupement sulfate à partir

d’un donneur, le 3’-phosphoadénosin 5’-phosphosulfate
(PAPS), sur des phénols, amines ou hydroxylamines.

• La sulfoconjugaison affecte généralement les phénols. Les

sulfates résultants sont très polaires en raison de la charge
négative sur le sulfate.
 2. Sulfoconjugaison
24

Sulfoconjugaison de l'acétaminophène
 3. Acétylation
25

• Ces réactions sont catalysés par les N-acétyltransférases

qui transfert un groupement acétyl généralement sur les
anilines et autres amines aromatiques.

• Contrairement à la plupart des réactions métaboliques,

l'acétylation n'augmente pas la polarité du métabolite
conjugué par rapport au produit de départ.

• L'acétylation diminue toutefois la toxicité des amines

aromatiques.
 3. Acétylation
26

Acétylation du sulfanilamide (antibiotique)

 4. Conjugaison au glutathion
27

• Le glutathion (GSH) est un tripeptide (Glu-cys-gly) en

très forte concentration dans les cellules hépatiques. Il
se lie de façon spontanée par sa fonction SH du résidu
cystéine avec de nombreux produits réactifs ou
toxiques.

• Les enzymes catalysant ces réactions sont les

glutathion S-transférases. Ces derniers sont localisés
dans le cytosol des cellules hépatiques, rénales et
intestinales.
 4. Conjugaison au glutathion
28

Conjugaison au glutathion du métabolite de l'acétaminophène (analgésique)

29
 Sites du métabolisme des médicaments
30

 Métabolisme au niveau digestif, pulmonaire, hépatique…

 Lorsqu’un médicament est métabolisé, il l’est rarement de façon
unique et plusieurs voies métaboliques sont possibles.
 L’organe le plus impliqué dans le métabolisme des
médicaments est le foie
 Localisation des enzymes de
biotransformations
31

Phénomène localisé au niveau de l ’unité fonctionnelle

du foie : l’hépatocyte.

Réticulum endoplasmique :
Système d’oxydation à CYT P450
Système de conjugaison

Cytosol :
estérases, sulfotransfèrase

Certains ont les deux

localisations :
Epoxyde hydrolases et
Glutathion-s-transférase
 En général :

les molécules
liposolubles sont
métabolisées dans le
Réticulum
endoplasmique

Les molécules
hydrosolubles sont
métabolisée dans le
cytosol
32
 Elimination des métabolites
33

Enfin, pour être éliminés hors de la cellule, ces métabolites conjugués

doivent être transportés à travers la membrane par des protéines de
phase III, qui appartiennent à la même famille que la P-gp : les
protéines ABC (ATPbinding cassette : par exemple ABCC1 ou MRP1,
ABCC2).
 Plan du cours
34

I. LES REACTIONS DE BIOTRANSFORMATIONS

II. RESULTATS DE BIOTRANSFORMATION DES MEDICAMENTS

III. LES CYTOCHROMES P450

IV. INDUCTION ET INHIBITION MÉTABOLIQUE

V. FACTEURS MODIFIANT LA BIOTRANSFORMATION DES MÉDICAMENTS

VI. LE MÉTABOLISME DES MÉDICAMENTS DANS LE DÉVELOPPEMENT DES

MÉDICAMENTS

VII. EXPLOITATION DU MÉTABOLISME: PROMÉDICAMENTS

 A. Chimiquement stables et
35
pharmacologiquement inactifs

C’est le cas de la majorité des formes conjuguées des métabolites:

Aspirine → métabolites glucuronoconjugués inactifs

métabolites conjugués à la glycine inactif

Paracétamol → métabolite glucuronoconjugué inactif

métabolite conjugué au glutathion inactif
 B. Chimiquement stables et
36
pharmacologiquement actifs

Molécule active Métabolite actif

Aspirine Acide salicylique
Codéine Morphine

Caféine Théophylline
Molécule inactive Métabolite actif
Cortisone Hydrocortisone
Prednisone Prednisolone
 ➢ Biotransformation conduit parfois à des métabolites porteur d ’une
activité thérapeutique différente de celle du produit-parent !

Ex : caféine

Caféine théophylline

stimulant central
Antiasthmatique

37
 C. Chimiquement instables,
38
biochimiquement actifs

Ces métabolites instables sont capables de former des liaisons

avec des macromolécules cellulaires provoquant ainsi, soit des
lésions hépatique, soit un effet mutagène ou tératogène.

• Paracétamol → N-acétyl-p-benzo quinone imine (NAPQI)

• Erythromycine → nitroso alcane

• Phénytoine → époxyde
 D. Autres conséquences de la
39
biotransformation

Outre les métabolites inactifs, actifs ou toxiques,

les réactions de biotransformation peuvent aussi
modifier les paramètres pharmacocinétiques
d’un médicament :

• Modification de l’absorption
• Modification de la distribution tissulaire
• Modification de la t1/2
 D. Autres conséquences de la
40
biotransformation
Ex: Mycophenolate Mofetil (Cellcept®) : le 2-morpholinoéthyl ester du MPA

➔ Immunosupresseur

MMF
Acide mycophénolique
Biodisponibilité nulle

T1/2: 12 h

Actifs!
 Plan du cours
41

I. LES REACTIONS DE BIOTRANSFORMATIONS

II. RESULTATS DE BIOTRANSFORMATION DES MEDICAMENTS

III. LES CYTOCHROMES P450

IV. INDUCTION ET INHIBITION MÉTABOLIQUE

V. FACTEURS MODIFIANT LA BIOTRANSFORMATION DES MÉDICAMENTS

VI. LE MÉTABOLISME DES MÉDICAMENTS DANS LE DÉVELOPPEMENT DES

MÉDICAMENTS

VII. EXPLOITATION DU MÉTABOLISME: PROMÉDICAMENTS

 LES CYTOCHROMES P450
42

 Une superfamille multigénique de protéines

enzymatiques dites «hemo-thiolate» à propriétés redox

 Système enzymatique majeur impliqué dans les

réactions de biotransformation des médicaments

 Catalyse une multitude de réaction de monooxgénation,

dont l’hydroxylation est la plus répandue.

 Ils réalisent également des réactions d’époxydation, de

déshydratation, d’isomérisation ou de réductions
 SYSTÈME OXYDATIF CYTOCHROMES P450
43

Système oxydatif
Cytochromes P450

Cytochrome P450 NADPH-cytochrome P450

(hémoprotéine) réductase (flavoprotéine)

- Site de liaison Transporteur

- Site d’oxydation d’électron
 SYSTÈME OXYDATIF CYTOCHROMES P450
44

Les cytochromes P450 sont localisés au niveau de la membrane du réticulum endoplasmique

et associés à une NADPH-P450 réductase qui transfère les électrons du NADPH sur les P450
 LES CYTOCHROMES P450
45

 Les cytochromes P450 sont des hémoprotéines, contenant une molécule

d’hème par molécule d’apoprotéine
 Le fer de l’hème est toujours lié à une cystéine proche de l’extremité
C-terminal
 Cycle catalytique du cytochrome P450
46

1. Fixation du substrat sur le site

catalytique 7 1
2. Réduction des 2 flavines de la NADPH
cytochrome P450 réductase par le
NADPH, H+ et transfert d’un électron au
cytochrome P450
3. Fixation d’une molécule d’oxygène pour
donner un complexe cytochrome P450 6 2
dioxygéné ferreux
4. Transfert d’un second électron par la
NADPH cytochrome P450 réductase, au
complexe dioxygéné
5 3
5. Rupture de la liaison oxygène-oxygène
avec incorporation d’un atome
d’oxygène dans une molécule d’eau et
formation d’un composé fer-oxo
hautement oxydant 4
6. Activation du substrat et transfert du
second atome d’oxygène au substrat
7. Dissociation et libération du produit
 Cycle catalytique du cytochrome P450
47

+
 Différents cytochromes P450 et leurs
48
substrats

Cytochrome P450 CYP 3 A 4 Isoforme

Famille Sous famille

 3A4/5

2D6

2C9

1A2

2C19
Répartition des médicaments métabolisés par les différentes
isoenzymes de CYP

49
Cytochromes Substrats Cytochromes Substrats
Clozapine, olanzapine
Théophylline
Clomipramine, imipramine
CYP1A2 Caféine
Lidocaine Antidépresseurs
Zulmatriptan Antispychotiques : aripiprazole,
Antivitamines K
CYP2D6 halopéridol, rispéridone...
β-bloquants
AINS : ibuprofène, diclofénac, Codeine
meloxicam
phénytoïne...
Cyclophosphamide
Fluoxétine
CYP2C9 Fluvastatine
Hypoglycémiants : glibencamide,
gliclazide, glimépiride
Antagonistes des récepteurs de Benzodiazépines
l'angiotensine II (sartans) Antidépresseurs tricycliques
THC Dihydropyridines
Antifongiques imidazolés
Omeprazole CYP3A4/5 Antalgiques morphiniques
Diazepam Antiprotéases
Imipramine Immunosuppresseurs
CYP2C19 Citalopram Statines...
50 Gliclazide
Proguanil
 Plan du cours
51

I. LES REACTIONS DE BIOTRANSFORMATIONS

II. RESULTATS DE BIOTRANSFORMATION DES MEDICAMENTS

III. LES CYTOCHROMES P450

IV. INDUCTION ET INHIBITION MÉTABOLIQUE

V. FACTEURS MODIFIANT LA BIOTRANSFORMATION DES MÉDICAMENTS

VI. LE MÉTABOLISME DES MÉDICAMENTS DANS LE DÉVELOPPEMENT DES

MÉDICAMENTS

VII. EXPLOITATION DU MÉTABOLISME: PROMÉDICAMENTS

 INDUCTION METABOLIQUE
52

• Augmentation de la quantité d’enzymes

Processus
• Augmentation de l’activité de l’enzyme

• Augmentation de la transcription
Mécanisme
• Stabilisation des protéines

Période de latence Processus lent (1-3 semaines)

• CYP
Enzymes induites
• Transférases (UGT, GST)
 INDUCTION METABOLIQUE
53

 L’effet inducteur est peu spécifique. Un inducteur

peut augmenter la synthèse et l’activité
enzymatique de une ou plusieurs isoformes des CYP,
par exemple le phénobarbital induit la synthèse
des CYP3A et CYP2B6, la rifampicine est un
inducteur des CYP3A et 2C9
 A l’arrêt du traitement inducteur, la diminution de
l’effet inducteur est progressive : l’effet persiste
quelques jours après l’arrêt de l’inducteur.
 INHIBITION METABOLIQUE
54

• Diminution du métabolisme d’un substrat par un

Processus composé chimique
• Diminution de la quantité d’enzyme
Réactions d’oxydation cytochrome P450
Principales réactions
dépendantes

Inhibition commence Dés le premier contact avec l’inhibiteur

A l’arrêt de l’inhibiteur : l’effet inhibiteur disparaît lorsque l’inhibiteur est

éliminé de l’organisme ce qui dépend de la demi-vie de l’inhibiteur, après 7
demi-vie la quantité est inférieure à 1 %
55
 Inhibition réversible

• Implique la première étape du cycle catalytique → Liaison du

médicaments à l’enzyme sous son état ferrique (Fe 3+)

• Inhibiteurs puissants: Les médicaments qui possèdent un atome

d’azote dans leurs structure (les imidazoles)

• Puissance:
• Liposolubilité
• Force de lien (N—hème)
• Valeur de la constante d’inhibition Ki (plus Ki est faible
plus l’affinité est importante)

• L’inhibition réversible est :

56
• Dose dépendante
• Transitoire
 Il y a compétition entre le substrat et l’inhibiteur pour le site actif de l’enzyme

L’inhibiteur se lie à un site autre que le site actif qu’on appelle allostérique
57
 Inhibition quasi-irréversible

• Implique la troisième étape du cycle catalytique → Liaison du

médicaments à l’enzyme sous son état ferreux (Fe 2+)

• Métabolite réactif:
• Complexe stable avec l’hème
• Liaison non covalente

• Exemples:
• Antibiotiques macrolides (érythromycine, clarithromycine)
• Antidépresseurs (imipramine, désimipramine, fluoxétine)
• Divers: Diltiazem, tamoxifène, lidocaïne …

58
 Inhibition irréversible

• Implique la troisième étape du cycle catalytique → Liaison du

métabolite à l’enzyme sous son état ferreux (Fe 2+) →
Substrat suicide

• Métabolite réactif:
• Liaison covalente
• Altération de l’hème et/ou de la protéine

→ Perte de l’activité enzymatique

• Exemples:
• Antibiotiques macrolides (érythromycine, clarithromycine)
• Antidépresseurs (imipramine, désimipramine, fluoxétine)
59
• Divers: Diltiazem, tamoxifène, lidocaïne …
Cytochromes Substrats Inhibiteurs Inducteurs
Clozapine, olanzapine
Théophylline
Ciprofloxacine,
Clomipramine, imipramine Légumes (brocolis, choux)
CYP1A2 Caféine
norfloxacine
Tabac (goudrons)
Fluvoxamine
Lidocaine
Zulmatriptan

Antivitamines K
AINS : ibuprofène, diclofénac,
meloxicam
phénytoïne... Antituberculeux : rifampicine
Acide valproïque
Cyclophosphamide +++
Antigongiques
Fluoxétine Antiépileptiques :
CYP2C9 Fluvastatine
imidazolés
phénobarbital, carbamazepin
Amiodarone
Hypoglycémiants : glibencamide, e, phénytoïne
Fluvastatine
gliclazide, glimépiride Bosentan
Antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine II (sartans)
THC

Omeprazole
Inhibiteurs de la pompe
Diazepam Rifampicine
à protons :
Imipramine Anitépileptiques :
CYP2C19 Citalopram
omeprazole...
phenobarbital, phenytoïne
Clobazam
60 Gliclazide Ritonavir
Fluconazole
Proguanil
Cytochromes Substrats Inhibiteurs Inducteurs

Bupropion
Chloroquine
Chlorpromazine,
Antidépresseurs halopéridol
Antispychotiques : aripiprazole, Clomipramine
CYP2D6 halopéridol, rispéridone... Ectasy -
β-bloquants Ritonavir
Codeine Antidépresseurs :
fluoxetine, paroxetine,
sertraline...
Amiodarone

Antituberculeux : rifampicine
Benzodiazépines Jus de pamplemousse
+++, rifabutine
Antidépresseurs tricycliques Antigongiques imidazolés
Antirétroviraux
Dihydropyridines Macrolides
: efavirenz, nevirapine
Antigongiques imidazolés Antiprotéases
CYP3A4/5 Antalgiques morphiniques Amiodarone
Antiépileptiques :
phénobarbital, carbamazepine,
Antiprotéases Diltiazem, verapamil
phénytoïne, oxcarbazépine
Immunosuppresseurs Cobisistat
Millepertuis
Statines...
61 Modafinil
 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES DUE À
L’INDUCTION OU INHIBITION ENZYMATIQUE
62

INTERACTIONS CAUSÉES PAR L'INDUCTION D'ENZYMES

 L’effet inducteur se manifeste :
 sur le propre métabolisme de l’inducteur : on parle
d’autoinduction, le métabolisme de l’inducteur est augmenté,
la posologie devra être secondairement ajustée (exemple
du phénobarbital)
 sur d’autres médicaments en cas de co-administration : le
métabolisme d’autres médicaments métabolisés par le ou les
CYP induits est augmenté, ce qui se traduit le plus souvent
par une diminution de la concentration plasmatique du
produit actif et une diminution de sa demie-vie, d’où une
diminution d’activité du médicament.
 Auto-induction

Stimulation du métabolisme hépatique du benzpyrène.

Les rats ont reçu du benzpyrène (par voie intrapéritonéale) aux doses indiquées
63 et l'activité métabolisant le benzpyrène des homogénats hépatiques a été
mesurée jusqu'à 6 jours. (De Conney AH et al. 1957 J Biol Chem 228, 753.)
 Induction du métabolisme d’un autre médicament

[A] La concentration plasmatique de

warfarine (échelle logarithmique) en
fonction du temps après une dose orale
unique de 5 µmol / kg de poids corporel.
Après l'administration de rifampicine au
sujet (600 mg par jour pendant 3 jours),
la demi-vie plasmatique de la warfarine
a diminué de 47 h (courbe rouge) à 18 h
(courbe verte).

[B] Effet d'une dose unique de warfarine

sur le temps de prothrombine dans des
conditions normales (courbe rouge) et
après l'administration de rifampicine
(courbe verte).

Effet de la rifampicine sur le métabolisme et

64
l'action anticoagulante de la warfarine. (Redrawn from O’Reilly 1974 Ann Intern Med 81, 337.)
 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES DUE À
L’INDUCTION OU INHIBITION ENZYMATIQUE
65

INTERACTIONS CAUSÉES PAR L'INDUCTION D'ENZYMES

 Les conséquences cliniques de l’induction du

métabolisme d’un médicament peuvent être
variables :
 Si la formation de métabolites inactifs est accélérée, la
durée de l’effet thérapeutique sera raccourcie ;
 Si l’induction conduit à une augmentation de
métabolites actifs, l’effet thérapeutique sera accru ;
 Si la formation de métabolites toxiques est augmentée,
des effets indésirables graves peuvent survenir.
 INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES DUE À
L’INDUCTION OU INHIBITION ENZYMATIQUE
66

INTERACTIONS CAUSÉES PAR L'INHIBITION D'ENZYMES

 Les conséquences cliniques de l’inhibition du

métabolisme d’un médicament peuvent être variables :

 Une augmentation de la concentration de produit actif et

une augmentation de la durée de l’effet thérapeutique avec
un risque de toxicité (surdosage) si la formation de
métabolites inactifs est ralentie par l’inhibition enzymatique.
C’est le cas le plus fréquent.

 Une diminution de l’effet thérapeutique si l’inhibition conduit

à une diminution de la formation de métabolites actifs.
 ANALYSE D’ARTICLE
67

https://pharmactuel.com/index.php/pharmactuel/article/view/1012/711
 Résumé
Objectifs : Décrire un cas clinique d’interactions médicamenteuses en transplantation
d’organe solide ayant conduit au rejet aigu. Discuter des modalités thérapeutiques
disponibles pour prévenir et traiter le rejet aigu en transplantation pulmonaire.

Résumé du cas : Le cas présenté concerne un homme âgé de 61 ans, traité avec une
association rifampicine-isoniazide, bénéficiant d’une transplantation pulmonaire. Un rejet
aigu a été mis en évidence quelques jours après l’intervention et a été traité par
majoration de l’immunosuppression induite, avec une réponse partielle au traitement.

Discussion : Le rejet aigu constitue une des complications majeures de la transplantation

pulmonaire. La prévention du rejet aigu repose essentiellement sur l’immunosuppression,
par l’association d’un traitement d’induction et d’une trithérapie de maintenance. Dans le
cas présenté, aucune étiologie non iatrogène n’a pu être mise en évidence, et la causalité
des interactions médicamenteuses entre la rifampicine, puissant inducteur enzymatique, et
les médicaments immunosuppresseurs (tacrolimus, mofétil mycophénolate, prednisone) a
rapidement été établie dans la survenue du rejet.

Conclusion : La polymédication des patients transplantés conduit à de nombreuses

interactions médicamenteuses potentielles qu’il est important de déceler et de prendre en
charge afin de maintenir l’efficacité clinique des traitements immunosuppresseurs.
68
 Le suivi thérapeutique a mis en évidence une concentration résiduelle sanguine
en tacrolimus infra-thérapeutique, persistante depuis le début de la
69 transplantation pulmonaire, malgré une adhésion thérapeutique optimale
 • Dans le cas clinique présenté, les éléments cliniques et
biologiques recueillis ont conduit à attribuer la survenue du
rejet aigu à une étiologie iatrogène générée par une
interaction pharmacocinétique entre les médicaments
immunosuppresseurs, substrats des cytochromes P450
3A4/5, et la rifampicine, puissant inducteur enzymatique
de ces isoenzymes.

• Parmi les médicaments potentiellement impliqués dans cette

interaction, bien que la prednisone soit responsable d’une
diminution des concentrations plasmatiques de tacrolimus par
induction enzymatique du cytochrome P450 3A4, une
interaction médicamenteuse entre la rifampicine et les
médicaments immunosuppresseurs a été évoquée en raison
de la chronologie des événements (augmentation des
concentrations sanguines de tacrolimus à l’arrêt de
70
l’antibiothérapie).
 Plan du cours
71

I. LES REACTIONS DE BIOTRANSFORMATIONS

II. RESULTATS DE BIOTRANSFORMATION DES MEDICAMENTS

III. LES CYTOCHROMES P450

IV. INDUCTION ET INHIBITION MÉTABOLIQUE

V. FACTEURS MODIFIANT LA BIOTRANSFORMATION DES MÉDICAMENTS

VI. LE MÉTABOLISME DES MÉDICAMENTS DANS LE DÉVELOPPEMENT DES

MÉDICAMENTS

VII. EXPLOITATION DU MÉTABOLISME: PROMÉDICAMENTS

72
FACTEURS INTRINSÈQUES

Théophylline
(anti-asthmatique)

Age Half-life (h)

infants (1-2 days) 25.7

infants (3-30 weeks) 11.0

children (1-4 years) 3.4

children (6-17 years) 3.7

adults (18-60 years) 8.7

73 elderly (>60 years) 9.8

 condition half-life (h)
liver cirrhosis 32.0

hepatitis 19.2

pregnancy (1st trimester) 8.5

pregnancy (2nd trimester) 8.8

pregnancy (3rd trimester) 13.0

sepsis 18.8

hypothyroid 11.6

hyperthyroid 4.5

74
FACTEURS EXTRINSÈQUES

• La dose administré
L’augmentation de la dose administrée peut conduire d’une
part à une saturation des principales réactions métaboliques
et d’autres part à la mise en place d’autres voies de
biotransformation

• Les facteurs nutritionnels

• Induction: CYP (viande cuite sur feu du bois); hydrolases
hépatiques (choux-fleur)
• Inhibition: Jus de pamplemousse

• Les polluants de l’environnements

75
 Plan du cours
76

I. LES REACTIONS DE BIOTRANSFORMATIONS

II. RESULTATS DE BIOTRANSFORMATION DES MEDICAMENTS

III. LES CYTOCHROMES P450

IV. INDUCTION ET INHIBITION MÉTABOLIQUE

V. FACTEURS MODIFIANT LA BIOTRANSFORMATION DES MÉDICAMENTS

VI. LE MÉTABOLISME DES MÉDICAMENTS DANS LE DÉVELOPPEMENT DES

MÉDICAMENTS

VII. EXPLOITATION DU MÉTABOLISME: PROMÉDICAMENTS

 Le processus de découverte
1 et de développement des
médicaments

Le rôle du métabolisme
dans ce processus 2

77
 01

C’est un processus
capital, chronophage et
couteux, qui conduit à la
formation et à la mise
sur le marché d’un
médicament puissant et
sécurisé.
Il existe 2 types: la TDD
et la PDD

78
 02

L’IDENTIFICATION
DES « HITS»
2 LE CIBLAGE
1
 L’IDENTIFICATION DES
«HITS»
« Hit»
L’identification des
Un composé molécules qui ont
qui possède l’activité souhaitée et
l’activité leur regroupement en
souhaitée. des listes en fonction de
leur similarité
structurelle.
 02

LA SÉLECTION DES “LEADS

3
L’IDENTIFICATION
DES ”HITS”
2 LE CIBLAGE
1
 LA SÉLECTION DES
« LEADS »
«Lead»
Un analogue « Hit » to « lead » phase
de « Hit » avec
- L’exploration, l’étude et
une structure et
l’analyse de la RSA.
une activité
confirmées - Obtenir un « Lead ».
 02

L’OPTIMISATION DES “LEADS”

4 LA SÉLECTION DES “LEADS

3
L’IDENTIFICATION
DES ”HITS”
2 LE CIBLAGE
1
 L’OPTIMISATION DES
«LEADS»

- Des études plus approfondies dans

divers modèles pharmacologiques afin
Étudesl’efficacité
de prédire de chez l’homme.
Les études
solubilité et
- Obtenir de
un médicament pharmacoci-
candidat.
nétiques
perméabilité
- Objectif: maintenir les propriétés
favorables des « Leads » et d’améliorer
ceux qui sont défavorables.
Les études
d’évaluation de la
toxicité
 02

LES ESSAIS CLINIQUES

5
L’OPTIMISATION DES “LEADS”
4 LA SÉLECTION DES “LEADS

3
L’IDENTIFICATION
DES ”HITS”
2 LE CIBLAGE
1
 LES ESSAIS CLINIQUES

- Des enquêtes de recherche.

- Des volontaires
- Quatre phases
 Le processus de découverte
1 et de développement des
médicaments

Le rôle du métabolisme
dans ce processus 2

87
 LE RÔLE DU DANS LE
PROCESSUS DE DÉCOUVERTE ET DE
DÉVELOPPEMENT DES MÉDICAMENTS

88
 01

Les
La stabilité métabolites
métabolique et les « soft-
spots »

La corrélation in
vitro et in vivo
 01

La stabilité métabolique: La susceptibilité des

composés à la biotransformation

La stabilité L’étude de la stabilité métabolique

métabolique permet d’estimer la durée d’activité d’un
médicament dans un système étudié et d’évaluer
la dose thérapeutique.
 01

L’identification correcte des métabolites

est essentielle pour comprendre le Les
comportement des médicaments. métabolites
et les « soft-
spots »
Les «soft-spots»: les sites du métabolisme sur la
molécule

L’analyse des « soft-spot »: détermination de la relation

structure métabolisme
Atténuation de l’instabilité métabolique
 01

Raccourcir la période du développement des

médicaments.

La corrélation in
vitro et in vivo
 LE RÔLE DU DANS LE
PROCESSUS DE DÉCOUVERTE ET DE 02
DÉVELOPPEMENT DES MÉDICAMENTS

93
 • Blocage des « soft-spots »
métaboliques

• L'incorporation d’un deutérium au

« soft-spot » métabolique.

• La diminution de la lipophilie du
médicament qui réduit la liaison
avec les enzymes CYP et par
conséquent réduit le métabolisme

• L’augmentation de la polarité de
la molécule en incorporant
l'hétéroatome dans le cycle
benzénique

• La cyclisation

• la diminution de la taille

• la commutation chirale
94
 02

95
 02

96
 02

• Déterminer si le médicament
analysé modifie la
pharmacocinétique d’autres
médicaments.
• Déterminer si d’autres In vitro In vivo
médicaments modifient la
pharmacocinétique du médicament
analysé.
• Déterminer l’ampleur des
changements dans les paramètres
pharmacocinétiques.
• Déterminer la signification clinique In silico
des DDI observés ou attendus.
• Etablir les stratégies de gestion et
de prévention appropriées pour
les DDI significatifs .
 02

In vitro - Le guide de la FDA en Janvier 2020:

1) Les réactions de phénotypage

2) Les études d’induction et d’inhibition

Estimer la variabilité pharmacocinétique

 02

Phénotypage: Il faut évaluer systématiquement

les enzymes CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19,
2D6 et 3A4 à l’aide d’expériences de
phénotypage in vitro afin de déterminer quelles
enzymes métabolisent le médicament analysé.
Puis, si le métabolisme est assuré par d’autres
enzymes, il faut les identifier.
In vitro

DDI: Selon les guides de la FDA publiés en

janvier 2020, il faut évaluer le pouvoir d'un
médicament à inhiber le CYP 1A2, 2B6, 2C8,
2C9, 2C19, 2D6 et 3A à la fois de manière
réversible et de manière dépendante du temps
 02

Démonstration des conséquences de

l’inhibition et/ou de l’induction In vivo
enzymatique.

vérifier la sécurité des DDI

 02

Approches de modélisation.

Prédiction des DDI

In silico
 LE RÔLE DU DANS LE
PROCESSUS DE DÉCOUVERTE ET DE
DÉVELOPPEMENT DES MÉDICAMENTS

102
 03

Garantir la sécurité des métabolites

103
 Plan du cours
104

I. LES REACTIONS DE BIOTRANSFORMATIONS

II. RESULTATS DE BIOTRANSFORMATION DES MEDICAMENTS

III. LES CYTOCHROMES P450

IV. INDUCTION ET INHIBITION MÉTABOLIQUE

V. FACTEURS MODIFIANT LA BIOTRANSFORMATION DES MÉDICAMENTS

VI. LE MÉTABOLISME DES MÉDICAMENTS DANS LE DÉVELOPPEMENT DES

MÉDICAMENTS

VII. EXPLOITATION DU MÉTABOLISME: PROMÉDICAMENTS

 01

Les promédicaments (ou

prodrogues): des dérivés ou
des précurseurs de
molécules actives, qui
subissent une bioconversion
en leur forma active à
l’intérieur de l’organisme
 02

106
 03

01 02 03 04 05 06

Amélioration de la Augmentation de la Modification du

01 02 perméabilité 03 passage membranaire
solubilité
membranaire médié par des
transporteurs

Amélioration de Prolongation de la Les thérapies

04 la stabilité 05 06 médicamenteuses
durée d’action
métabolique enzymatiques dirigées
 03

Amprénavir Fosamprénavir
108
 03

01 02 03 04 05 06

Amélioration de la Augmentation de la
01 02 perméabilité
solubilité
membranaire
 03

110
 03

01 02 03 04 05 06

Augmentation de la Modification du
01 Amélioration de la 02 03 passage membranaire
solubilité perméabilité
membranaire médié par les
transporteurs

Lévodopa
 03

112
 03

01 02 03 04 05 06

Modification du
Amélioration de la Augmentation de la
01 02 03 passage membranaire
solubilité perméabilité
médié par des
membranaire
transporteurs
Amélioration de
04 la stabilité
métabolique
 03

01 02 03 04 05 06

Augmentation de la Modification du
01 Amélioration de la 02 perméabilité 03 passage membranaire
solubilité membranaire médié par des
transporteurs
Amélioration de Prolongation de la
04 la stabilité 05
durée d’action
métabolique
 03

115
 03

01 02 03 04 05 06

Augmentation de la Modification du
01 Amélioration de la 02 perméabilité 03 passage membranaire
solubilité membranaire médié par des
transporteurs

Amélioration de Les thérapies

04 05 Prolongation de la 06
la stabilité médicamenteuses
durée d’action
métabolique enzymatiques dirigées
 03

117
 Transport des médicaments
118
(Classe inversée)
 Introduction au transport des médicaments
 Ressources: Diapositives expliquant le transport actif vs. passif, vidéos
introductives.

 Principaux transporteurs
 P-gp, transporteurs d'anions organiques, transporteurs de cations
organiques.
 Ressources: Tableaux et figures montrant les différents transporteurs et
leurs substrats/lieux d'action.

 Implications cliniques du transport des médicaments

 Interactions médicamenteuses liées aux transporteurs, effets sur
l'absorption et l'excrétion.
 Ressources: Articles de revue, études de cas cliniques.
 119

MERCI POUR VOTRE

ATTENTION

Email: bjaouiph@hotmail.fr