CHAPITRE : Toxicologie des médicaments

BARBITURIQUES

Présenté par :
Dr. N. CHEFIRAT née BELABBACI
Maitre-assistante en Toxicologie

Année universitaire
2018 – 2019
Toxicologie des médicaments Barbituriques

INTRODUCTION
Les barbituriques (BB), dérivés de substitution de l’acide barbiturique, sont des
dépresseurs du SNC dont le spectre d’activité s’étend de l’effet sédatif à l’anesthésie. Ils
ont des propriétés anti-convulsivantes, myorelaxantes et hypnotiques. Leur usage dans
le traitement de l’insomnie, l’anxiété et le stress a été largement remplacé par celui des
benzodiazépines du fait :
— D’un index thérapeutique étroit.
— De nombreuses interactions médicamenteuses (inducteurs enzymatiques).
— D’une toxicité élevée en cas de prise massive.
— D’un risque d’abus en raison de leurs effets toxicomanogènes (forte tolérance,
dépendance physique et psychique majeure, syndrome de sevrage si arrêt brutal).

I. TOXICOCINETIQUE
A. ABSORPTION

— Les BB sont globalement bien résorbés au niveau digestif (mécanisme de transport

passif).
— Leur résorption est d’autant plus rapide qu’ils sont plus lipophiles, que l’estomac est
vide ou qu’il y a ingestion associée d’alcool. Elle est par contre lente en cas d’ingestion
massive du fait du ralentissement du transit intestinal.
— Le Tmax est atteint rapidement : 4 heures chez l’enfant pour le phénobarbital.

B. DISTRIBUTION

— Dans le sang, les BB sont partiellement liés aux protéines plasmatiques.

— Ils diffusent dans tout l’organisme avec une tendance à se stocker dans les tissus
nerveux et adipeux en raison de leur liposolubilité.
— On distingue 4 classes de BB, soit, par ordre de lipophilie décroissante :

CLASSE DELAI D’ACTION EXEMPLE

BB ultra-rapides Quelques secondes (uniquement en IV) Thiopental
BB rapides ½h-1h Sécobarbital, Pentobarbital
BB intermédiaires 1h-2h Amobarbital, Aprobarbital
BB lents 2h-3h Phénobarbital

— Les BB traversent la barrière placentaire et passent dans le lait maternel.

C. METABOLISME

— Le métabolisme, essentiellement hépatique, est pour la plupart des réactions un

processus de détoxification conditionné par la liposolubilité du BB :
• Les BB les plus liposolubles sont fortement métabolisés (jusqu’à 99% des BB
ultrarapide) et ont donc une action rapide mais brève.
• Les moins liposolubles sont peu transformés (jusqu’à 75% des BB lents) et ont une
action lente mais prolongée.

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— Les principales réactions sont :

• Une oxydation des chaînes latérales en position 5, donnant des composés plus
polaires et inactifs avec une possible glucuroconjugaison et sulfoconjugaison.
• Une désulfuration des thiobarbituriques avec formation de leurs homologues
oxygénés, qui suivent ultérieurement leur propre métabolisme.
• Une N-désalkylation des BB N-méthylés.
• Une scission de la molécule, donnant l’urée et d’autres substances dont des acides
organiques.
— Les BB sont de puissants inducteurs enzymatiques intensifiant la biotransformation
de nombreuses substances dont le BB inducteur lui-même.

D. ELIMINATION

— L’élimination est essentiellement rénale par sécrétion tubulaire active.

— Elle est plus ou moins lente en raison de l’action antidiurétique développée des BB et
d’une réabsorption tubulaire possible des formes non ionisées.
— Elle peut être accélérée par alcalinisation des urines.
— Une petite fraction s’élimine par les fèces.
— Les BB passent dans la salive et le lait maternel.

II. MECANISME D’ACTION TOXIQUE

— Les BB exercent leur action par le biais d’un renforcement GABAergique, c'est-à-dire
une augmentation de l’inhibition médiée par le GABA au niveau du SNC.
— Le GABA (acide δ-aminobutyrique) est le principal neurotransmetteur inhibiteur.
— Les récepteurs GABA de type GABAA interviennent dans les effets des hypnotiques
anxiolytiques. Leur activation déclenche une ouverture du canal ionique suite à un
changement de conformation et augmente ainsi la perméabilité de la membrane
neuronale aux ions chlorures conduisant à une hyperpolarisation.
— Les BB, par leur action sur ces récepteurs inhibiteurs, diminueraient l’excitabilité des
neurones en augmentant la durée moyenne d’ouverture du canal au chlore. A fortes
doses, ils ouvrent ce canal même en l’absence de GABA.

III. INTOXICATION AUX BARBITURIQUES

A. INTOXICATION AIGUE

— Le tableau de l’intoxication barbiturique aiguë associe principalement :

• Des troubles de la vigilance : depuis l’ivresse barbiturique comparable à l’ivresse
éthylique jusqu’au coma profond, calme, hypotonique, hyporéflexique.
• Une dépression respiratoire centrale : bradypnée souvent aggravée par un
encombrement trachéobronchique et une pneumopathie de déglutition.
• Des signes cardiovasculaires en cas d’intoxication massive : hypotension
artérielle avec tachycardie réactionnelle.
• Une hypothermie : conséquence d’un trouble central de la thermorégulation, de
l’hypotonie musculaire et de la vasoplégie.

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— Des complications peuvent survenir : rhabdomyolyse, embolie pulmonaire,

surinfection pulmonaire.
— L’évolution est variable : la mort peut survenir par arrêt respiratoire, défaillance
cardio-circulatoire, défaillance rénale ou broncho-pneumopathie. Dans les cas
favorables, le sujet sort progressivement du coma et généralement sans séquelles.

B. INTOXICATION CHRONIQUE

Malgré la tolérance qui se développe, l’intoxication chronique peut donner lieu à des
troubles de nature diverse : obnubilation, troubles du caractère, de la vue et de la parole,
maladresse des mouvements, troubles cutanéo-muqueux, digestifs, urinaires et
circulatoires.

IV. TRAITEMENT
A. TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE

B. TRAITEMENT EVACUATEUR

— Lavage gastrique dans l’heure qui suit et même 12 heures après l’ingestion de
phénobarbital. En cas de contre-indication, il peut être substitué par une simple
aspiration du contenu gastrique.
— Décontamination gastro-intestinale par administration de charbon activé.

C. TRAITEMENT EPURATEUR

— Diurèse forcée alcaline (sérum bicarbonaté avec glucosé, mannitol et potassium)

accélérant l’élimination des BB lents sous forme inchangée.
— Epuration extrarénale (dialyse péritonéale, hémodialyse…) si :
• Contre-indication de la diurèse forcée.
• Intoxication massive (barbitémie > 400 µmol/L) et symptomatique.

V. ANALYSE TOXICOLOGIQUE
A. ISOLEMENT
L’isolement des BB se fait par une extraction directe par des solvants en milieu acide à
partir du liquide gastrique, du sang, des urines ou de prélèvements autopsiques.
B. IDENTIFICATION

1. Identification générale

a. Réactions générales dues à la fonction acide

Les BB sont considérés théoriquement comme des diacides du fait de la présence de 2 H
des groupements NH d’origine uréique. La labilité de ces H est nulle en milieu acide mais
se manifeste en milieu alcalin d’où 2 conséquences pratiques :

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— Influence sur la solubilité : utilisation de solvants organiques en milieu acide fort

pour l’extraction des BB des milieux biologiques.
— Influence sur l'absorption en UV : l'absorption des BB en UV en milieu aqueux est
caractérisée par 2 pics :
• A 238 nm, à pH 10 (ionisation totale de l'H du premier groupement NH).
• A 260 nm, à pH 14 (ionisation totale de l’H du deuxième NH).

b. Réactions générales de coloration ou d’insolubilisation dues au

groupement CO—NH—CO
— Réaction de PARRI : le groupement CO-NH-CO a la propriété de donner avec certains
ions métalliques (Cu, Hg, Co), en milieu rigoureusement anhydre et alcalin, des
complexes aminés fortement colorés. Cette réaction a une faible sensibilité et sa
spécificité n'est pas absolue (hydantoïnes, phtalimide…).
— Formation de complexes insolubles : avec les ions de métaux lourds, surtout ceux
d'Ag, de Hg et de Cu. Cette réaction est sensible mais peu spécifique (acides
organiques d'origine médicamenteuse, acides gras…).

2. Techniques différentielles
— Chromatographie sur couche mince :
— Chromatographie en phase gazeuse après dérivatisation.
— Chromatographie liquide à haute performance.
— Spectrophotométrie dans l’UV et dans l’IR.
— Immunoessais.

C. DOSAGE
— Spectrophotométrie dans l’UV : mesure comparative à une gamme étalon de la
différence de densité optique de l’extractum, soit entre le maximum (240 nm) et le
minimum (260 nm) d’absorption, soit à une même longueur d’onde (260 nm) entre
les deux pH d’ionisation de la molécule (14 et 10).
— Chromatographie en phase gazeuse couplée éventuellement à la spectrométrie de
masse après dérivatisation et avec étalonnage interne.
— Chromatographie liquide à haute performance.
— Les immunoessais (test EMIT, radioimmunoessai, polarisation de fluorescence).

D. INTERPRETATION
— Elle concerne essentiellement les dosages de phénobarbital dans le sang pouvant se
pratiquer en urgence ou dans le cadre d’un suivi thérapeutique par immunodosage :
• 10-40 mg/L : taux thérapeutiques.
• 40-70 mg/L : coma modéré chez un patient non traité.
• 70-100 mg/L : coma profond.
• 120 mg/L : intoxication majeure.
— A gravité égale, les taux peuvent être 2 fois plus importants chez un patient traité ou
toxicomane.
— Les BB d’action courte engendrent des intoxications plus marquées pour des taux
plus faibles.
— Dans le cadre d’un suivi thérapeutique, l'efficacité du médicament ne peut être jugée
qu'après 15 jours de traitement. Il en sera de même pour toute modification de la
posologie.

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