UNIVERSITÉ DE MONASTIR

FACULTÉ DE PHARMACIE DE MONASTIR

COURS DE PHARMACOLOGIE GÉNÉRALE

3ÈME ANNÉE PHARMACIE

Métabolisme des médicaments

Dr. Mohamed BEJAOUI, PharmD, MSc, PhD
Maître Assistant en Pharmacologie

2023/2024
 Plan du cours
2

I. LES REACTIONS DE BIOTRANSFORMATIONS

A. Les réactions de Phase I
1. Les réactions d’oxydations
2. Les réactions de réduction
3. Les réactions d’hydrolyse
B. Les réactions de la phase II
1. Glucuronoconjugaison
2. Sulfoconjugaison
3. Acétylation
4. Conjugaison au glutathion
II. RESULTATS DE BIOTRANSFORMATION DES
MEDICAMENTS
 INTRODUCTION
3

Xénobiotiques
Substances étrangères à l'organisme
de faible poids moléculaire

Médicaments

polluants

aliments

Exposition inévitable
 INTRODUCTION
4

 L’élimination des médicaments de l’organisme

résulte de l’addition de plusieurs processus.

 Elle comprend la capacité métabolique de

différents organes et l’excrétion sous toutes ses
formes.
 INTRODUCTION
5

 Elimination directe par excrétion.

 Rénale

 Biliaire

 Elimination indirecte après bio-transformation.

 Métabolisme
 INTRODUCTION
6

Certains médicaments peuvent

entrer directement à la phase II

Oxidation,
réduction Métabolite
Xénobiotique Phase I Phase II
et/ou conjugué
hydrolyse

Les métabolites
Après la phase I, le médicament peut être
conjugués sont
activé, inchangé ou, le plus souvent, inactivé.
généralement inactifs
 INTRODUCTION
7
 Plan du cours
8

I. LES REACTIONS DE BIOTRANSFORMATIONS

A. Les réactions de Phase I
1. Les réactions d’oxydations
2. Les réactions de réduction
3. Les réactions d’hydrolyse
B. Les réactions de la phase II
1. Glucuronoconjugaison
2. Sulfoconjugaison
3. Acétylation
4. Conjugaison au glutathion
II. RESULTATS DE BIOTRANSFORMATION DES
MEDICAMENTS
 Les réaction d’oxydation
9

Oxydation des carbones hybrides sp3: Déméthylation

On observe souvent des oxydations de carbones hybrides sp3 sous forme de
désalkylations, en particulier de déméthylations d'amines et d'éthers
 Les réaction d’oxydation
10

Oxydation des carbones hybrides sp3: Oxydation d’alcool

• Les alcools primaires sont initialement oxydés en aldéhydes et puis rapidement

en acides carboxyliques.

• Dans l’exemple du losartan, l’acide est considéré comme le seul métabolite car
l’aldéhyde a une durée de vie courte et il est immédiatement converti en acide.
 Les réaction d’oxydation
11

Oxydation des carbones hybrides sp3: ω-oxydation

• Oxydation sur une chaine alkyle simple.

• Moins fréquente
• Moins rapide car elle n’est pas activée par un atome d'oxygène ou d'azote
adjacent.
 Les réaction d’oxydation
12

Oxydation des carbones hybrides en sp2

• Les oxydations de carbones hybrides sp2 impliquent normalement des

cycles aromatiques.
• Le cycle aromatique est initialement oxydé en époxyde qui se réorganise
pour restaurer l’aromaticité et former un phénol.
• Le réarrangement est souvent non régiosélectif et des métabolites
isomères peuvent être observés.

oxydation

ropivacaine 3-hydroxy métabolite 4-hydroxy métabolite

 Les réaction d’oxydation
13

Oxydation d’un hétéroatome

Les oxydations d’hétéroatomes se produisent sur les atomes de soufre et
d’azote, en particulier d’azotes hybrides sp2.
 Les réaction d’oxydation
14

O-dealkylation

N-dealkylation

Mepyramine

N-oxydation
 Les réaction de réduction
15

• Les réactions de réduction peuvent avoir lieu :

• Soit sur un atome d’azote
• Nitro-réduction : NO2  NH2
• Azo-réduction : N=N  NH2
• Soit sur un atome d’oxygène : céto-réduction :
Kétone  Alcool

• Tandis que les réactions d’oxydations sont principalement

associées aux enzymes du foie (CYP450), les enzymes
réductrices et hydrolytiques se trouvent plus largement dans
tout le corps.
 Les réaction de réduction
16

Azo-réduction du sulfamidochrysoidine (antibiotique)

 Les réaction de réduction
17

Nitro-réduction du chloramphénicol (antibiotique)

 Les réaction de réduction
18

Céto-réduction de la warfarine (anticoagulant)

 Les réactions d’hydrolyse
19

Les réactions d’hydrolyse impliquent normalement des esters et des

amides.

Les esters sont hydrolysés par les estérases présentes dans le foie
et le plasma.

Les estérases impliquées dans les réactions d’hydrolyse ne sont pas

spécifiques. Les enzymes qui clivent les amides incluent les
protéases et les amidases.
 Les réactions d’hydrolyse
20

Hydrolyse de l'aspirine: Hydrolyse du gpt ester

acide
aspirine salicylique

Hydrolyse de la prilocaïne (anesthésique local): Hydrolyse du gpt amide

 Plan du cours
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I. LES REACTIONS DE BIOTRANSFORMATIONS

A. Les réactions de Phase I
1. Les réactions d’oxydations
2. Les réactions de réduction
3. Les réactions d’hydrolyse
B. Les réactions de la phase II
1. Glucuronoconjugaison
2. Sulfoconjugaison
3. Acétylation
4. Conjugaison au glutathion
II. RESULTATS DE BIOTRANSFORMATION DES
MEDICAMENTS
 Les réactions de la phase II
22

Les réactions de phase II impliquent un processus appelé conjugaison.

En conjugaison, une molécule est combinée à une autre structure,
généralement plus polaire.

Les composés conjugués ont tendance à être considérablement plus

polaires et ont un Vd plus petit que la molécule d'origine.

Les groupes fonctionnels formés par le métabolisme de phase I

(acides, amines et alcools) sont souvent très réactifs vis-à-vis des
réactions de conjugaison de phase II.

Plusieurs types de conjugaison sont connus :

Glucuroconjugaison
Sulfoconjugaison
Acétylation
Conjugaison au glutathion
23
 1. Glucuronoconjugaison
24

La glucuronoconjugaison constitue le mécanisme principal de

conjugaison.

Elle est catalysée par les UDP-glucuronyltransférases (UGT),

enzymes de la membrane du RE, principalement localisées dans
le foie.

Ces enzymes catalysent le transfert de l’acide UDP-

glucuronique sur différents substrats ayant des structures variées
pour former des O-, N-, et C-glucuronides.

Les groupes fonctionnels qui servent le plus souvent de site de

glucuronidation comprennent les alcools, les phénols et les acides
carboxyliques.
 1. Glucuronoconjugaison
25

Glucuronoconjugaison de la morphine (analgésique)

 2. Sulfoconjugaison
26

• Les réactions de sulfoconjugaison sont catalysées dans le

cytosol par les sulfotransférases.

• Ces enzymes transfèrent un groupement sulfate à partir

d’un donneur, le 3’-phosphoadénosin 5’-phosphosulfate
(PAPS), sur des phénols, amines ou hydroxylamines.

• La sulfoconjugaison affecte généralement les phénols. Les

sulfates résultants sont très polaires en raison de la charge
négative sur le sulfate.
 2. Sulfoconjugaison
27

Sulfoconjugaison de l'acétaminophène
 3. Acétylation
28

• Ces réactions sont catalysés par les N-acétyltransférases

qui transfert un groupement acétyl généralement sur les
anilines et autres amines aromatiques.

• Contrairement à la plupart des réactions métaboliques,

l'acétylation n'augmente pas la polarité du métabolite
conjugué par rapport au produit de départ.

• L'acétylation diminue toutefois la toxicité des amines

aromatiques.
 3. Acétylation
29

Acétylation du sulfanilamide (antibiotique)

 4. Conjugaison au glutathion
30

• Le glutathion (GSH) est un tripeptide (Glu-cys-gly) en

très forte concentration dans les cellules hépatiques. Il
se lie de façon spontanée par sa fonction SH du résidu
cystéine avec de nombreux produits réactifs ou
toxiques.

• Les enzymes catalysant ces réactions sont les

glutathion S-transférases. Ces derniers sont localisés
dans le cytosol des cellules hépatiques, rénales et
intestinales.
 4. Conjugaison au glutathion
31

Conjugaison au glutathion du métabolite de l'acétaminophène (analgésique)

32
 Sites du métabolisme des médicaments
33

 Métabolisme au niveau digestif, pulmonaire, hépatique…

 Lorsqu’un médicament est métabolisé, il l’est rarement de façon
unique et plusieurs voies métaboliques sont possibles.
 L’organe le plus impliqué dans le métabolisme des
médicaments est le foie
 • L’effet de premier passage : perte de médicament par
métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale, dès
son premier contact avec l ’organe responsable de la
biotransformation (intestinal, hépatique, pulmonaire,…)»

• Exemple : Un médicament hydrolysé à 25% dans le liquide

intestinal et hydroxylé dans la paroi intestinale et le foie,
respectivement à 12 et 37%

100%
66%
75%
F=fxf’

42%
34
25% 12% 37%
  Le plus important : métabolisme hépatique

 Débit sanguin: 1.5 L/min

(majoritairement: via veine porte : 1,2 L par la
veine porte et 0,3 L par l’artère hépatique)

 Équipement enzymatique riche et varié

35
  Notion de :
 Clairance hépatique.
 Clairance intrinsèque du foie

 Clairance hépatique = Volume de sang hépatique

totalement débarrassé d’un médicament par unité de
temps.

 Deux processus sont mis en jeux :

 METABOLISATION: Capacité métabolique du foie
 EXCRETION BILIAIRE: Par le biais du système biliaire

36
 Système biliaire
37

• Ce système élimine principalement les molécules de

forte masse moléculaire ayant des groupements
ionisables favorisant la sécrétion biliaire

• La sécrétion biliaire est le plus souvent active par

le biais de transporteurs (saturable)

• Après excrétion dans la bile, le médicament se

retrouve dans la lumière intestinale où il peut être
réabsorbé : Possibilité de cycle entéro-hépatique.
 Excrétion biliaire : cycle entéro-hépatique
38
Duodénum Foie
Excrétion biliaire

Métabolisme

Hydrolyse
Ingestion
Cycle entéro-
Distribution
hépatique

Circulation
Médicament générale

Veine porte
Résorption hépatique

Excrétion
 Clairance intrinsèque du foie: C’est la
capacité du ou des systèmes enzymatiques
hépatiques à métaboliser le médicament
indépendamment des autres facteurs (débit
sanguin par exemple)
Elle traduit la fonction brute du foie

39
  La clairance intrinsèque dépend :

 du coefficient de partage de la substance entre les

hépatocytes et le sang.

 de la taille du foie, du nombre d’hépatocytes

 de l’ activité enzymatique

40
 Localisation des enzymes de
biotransformations

Phénomène localisé au niveau de l ’unité fonctionnelle

du foie : l’hépatocyte.

Réticulum endoplasmique :
Système d’oxydation à CYT P450
Système de conjugaison

Cytosol :
estérases, sulfotransfèrase

Certains ont les deux

localisations :
Epoxyde hydrolases et
Glutathion-s-transférase
41
 En général :

les molécules
liposolubles sont
métabolisées dans le
Réticulum
endoplasmique

Les molécules
hydrosolubles sont
métabolisée dans le
cytosol
42
 Elimination des métabolites

Enfin, pour être éliminés hors de la cellule, ces métabolites conjugués

doivent être transportés à travers la membrane par des protéines de
phase III, qui appartiennent à la même famille que la P-gp : les
protéines ABC (ATPbinding cassette : par exemple ABCC1 ou MRP1,
ABCC2).
43
 Plan du cours
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I. LES REACTIONS DE BIOTRANSFORMATIONS

A. Les réactions de Phase I
1. Les réactions d’oxydations
2. Les réactions de réduction
3. Les réactions d’hydrolyse
B. Les réactions de la phase II
1. Glucuronoconjugaison
2. Sulfoconjugaison
3. Acétylation
4. Conjugaison au glutathion
II. RESULTATS DE BIOTRANSFORMATION DES
MEDICAMENTS
 A. Chimiquement stables et
45
pharmacologiquement inactifs

C’est le cas de la majorité des formes conjuguées des métabolites:

Aspirine  métabolites glucuronoconjugués inactifs

métabolites conjugués à la glycine inactif

Paracétamol  métabolite glucuronoconjugué inactif

métabolite conjugué au glutathion inactif
 B. Chimiquement stables et
46
pharmacologiquement actifs

Molécule active Métabolite actif

Aspirine Acide salicylique
Codéine Morphine

Caféine Théophylline
Molécule inactive Métabolite actif
Cortisone Hydrocortisone
Prednisone Prednisolone
  Biotransformation conduit parfois à des métabolites porteur d ’une
activité thérapeutique différente de celle du produit-parent !

Ex : caféine

Caféine théophylline

stimulant central
Antiasthmatique

47
 C. Chimiquement instables,
48
biochimiquement actifs

Ces métabolites instables sont capables de former des liaisons

avec des macromolécules cellulaires provoquant ainsi, soit des
lésions hépatique, soit un effet mutagène ou tératogène.

• Paracétamol  N-acétyl-p-benzo quinone imine (NAPQI)

• Erythromycine  nitroso alcane

• Phénytoine  époxyde
 D. Autres conséquences de la
49
biotransformation

Outre les métabolites inactifs, actifs ou toxiques,

les réactions de biotransformation peuvent aussi
modifier les paramètres pharmacocinétiques
d’un médicament :

• Modification de l’absorption
• Modification de la distribution tissulaire
• Modification de la t1/2
 D. Autres conséquences de la
50
biotransformation
Ex: Mycophenolate Mofetil (Cellcept®) : le 2-morpholinoéthyl ester du MPA

 Immunosupresseur

MMF
Acide mycophénolique
Biodisponibilité nulle

T1/2: 12 h

Actifs!
MERCI