Pr M .

SLAOUI
METABOLISME DU XENOBIOTIQUE
 Introduction
Tout xénobiotique introduit dans l’organisme va être soumis à un
certain nombre de transformations métaboliques.

 Ces transformations sont des processus, généralement enzymatiques,

par lesquels une substance chimique est transformée en une autre

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(métabolite) à l'intérieur de l'organisme.

 Si la majorité des transformations métaboliques donne naissance à

des composés plus polaires, plus aisément excrétables par les voies
urinaire et biliaire, donc moins toxiques (détoxication), il arrive qu'un
des produits de la biotransformation soit plus réactif et, donc plus
toxique (bioactivation).

 Le foie est le principal organe impliqué dans leur métabolisation et

leur élimination .
 Ces réactions de biotransformation sont classées en réactions de
phase I et de phase II.
les réactions de la phase I modifient le composé en lui ajoutant une
structure fonctionnelle (oxydation, réduction, hydrolyse, ...),
Cette phase est caractérisée par la fonctionnalisation du xénobiotique.

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 les réactions de la phase II le conjuguent avec une autre substance :
- Sulfates,
- Acide glucuronique (acide uronique formé à partir du glucose oxydé
sur son carbone n° 6)
- Glutathion (substance présente dans tout l'organisme. Il a pour
fonction de protéger les cellules contre l'oxydation et
contre les radicaux libres.
- Acides aminés).

Il arrive qu'une substance passe directement à la phase II ou ne la fait

pas intervenir .
La phase II est caractérisée par la conjugaison métabolique du
xénobiotique avec des molécules polaires. Ce processus aboutit à un
abaissement de la lipophilie du xénobiotique donc conduit à des
produits moins actifs que la molécule mère .

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Les réactions de conjugaison résultent d’un transfert des
groupements polaires sur la molécule par :

-l’acide glucuronique (glucuronoconjugaison),

-la glycine (glycoconjugaison),
-le sulfate (sulfoconjugaison) ou
- autres radicaux (méthyl, acétyl…)
La glucuronoconjugaison constitue le mécanisme principal : elle est
catalysée par des UDP-glucuronyl-transférases (UGT) qui favorisent
la fixation de l’acide glucuronique sur un atome d’oxygène, d’azote
ou de soufre d’une molécule.

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Par exemple :
le paracétamol est un médicament glucuronoconjugué.
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Figure 1: Deux types de biotransformations, classées en Phase I et Phase II
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 Les enzymes des phases de Biotransformations (1)

Définition d’une enzyme:

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Les enzymes sont des protéines douées d’activité catalytique spécifique
Naturellement produites
Action hors des cellules qui les produisent
Thermolabiles
 Agissent en faible quantité
Rôle:
➔Une enzyme fixe un substrat pour le transformer en produit.
➔ l'enzyme possède un site actif formé de l'ensemble des acides
aminés qui entrent en contact avec le substrat.

➔ Ce site actif est formé de deux sites :

- site de fixation du substrat.
- site catalytique qui va agir sur le substrat et lui faire subir la
réaction chimique.

Les molécules sur lesquelles agit une enzymes sont des substrats.

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 Les enzymes des phases de Biotransformations (2)

Les principales enzymes de phase I, dites de fonctionnalisation,

sont essentiellement des cytochromes P450 (CYP) (mono-oxygénases).
catalysent essentiellement les réactions d’oxydo-réduction et d’hydrolyse.
-Le site actif du CYP contient un atome de fer (Fe) entouré
d’atomes d’azote (N).
- Le composé organique est oxydé et un atome d’oxygène
moléculaire est incorporé au produit chimique (-OH).

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 Les principales enzymes de phase II, dites de conjugaison, sont
regroupées en trois sous-familles :

les Glutathion S transférases (GST),

les UDP glucuronosyl transférases (UGT)
les Sulfotransférases (SULT).

Elles participent à la transformation du composé en lui ajoutant un

composé hydrophile.

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 Localisation tissulaire et cellulaire des enzymes

➢Les enzymes du métabolisme des xénobiotiques font partie intégrante

du réticulum endoplasmique (foie). Ce sont des protéines
membranaires.

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➢Le réticulum endoplasmique est reconnu comme étant le site
majeur du métabolisme des xénobiotiques. Majeur, mais non
exclusif.

➢ En effet, les enzymes impliquées dans ce métabolisme

existeraient également dans d’autres endomembranes, tels
que:
 Enveloppe nucléaire,
 Appareil de Golgi,
 Mitochondries
 Membranes plasmiques
 Les réactions de la Phase I

La phase I comporte les biotransformations dont le mécanisme

réactionnel implique trois types de réactions:

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 Réactions d’oxydation,
 Réactions de réduction,
 Réactions d’hydrolyse.

⬧Oxydoréductases (transfert d'électrons : oxydoréduction)

⬧ Transférases (transfert d'un groupe fonctionnel d'une molécule

à une autre)
⬧ Hydrolases (coupure de liaisons par hydrolyse)
Voies de biotransformation

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Voies de biotransformation

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 Les réactions de phase II

Les réactions de phase II impliquent plusieurs types de métabolites

endogènes qui peuvent former des conjugués avec les toxiques
eux-mêmes ou des métabolites.
Ces conjugués sont généralement plus hydrosolubles et plus facilement
excrétables.

Glucuronoconjugaison:

C'est la forme de conjugaison la plus courante et la plus importante.

L'enzyme catalysant cette réaction est l'UDP-glucuronyltransférase
(uridine diphosphate glucuronyl transférase).
L'enzyme est également localisée dans le réticulum endoplasmique.

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 Quatre classes de produits chimiques sont capables de former
des conjugués avec l'acide glucuronique :
• les alcools aliphatiques ou aromatiques,
• les acides carboxyliques,

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• les composés soufrés
• les amines.

Sulfoconjugaison
Cette réaction est catalysée par des sulfotransférases. Ces enzymes se
trouvent dans la fraction cytosolique du foie, du rein et de l'intestin.
Le coenzyme est le PAPS (3-phosphoadénosine-5'-phosphosulfate).
Elle concerne les alcools, les phénols et les amines aromatiques.
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Méthylation

Cette réaction est catalysée par des méthyltransférases. le coenzyme

est la S-adénosylméthionine (SAM).

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Acétylation

L'acétylation implique le transfert de groupements acétyles sur des

amines aromatiques primaires, des hydrazines, des hydrazides, des
sulfonamides et certaines amines aliphatiques primaires.
L'enzyme et les coenzyme nécessaires sont respectivement les
N-acétyltransférases et l'acétyl coenzyme A.
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Conjugaison au glutathion

• Cette réaction importante est catalysée par des

glutathion S-transférases et le glutathion comme cofacteur.

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• Le glutathion peut se conjuguer avec les composés aliphatiques
insaturés et déplacer les groupements nitrés dans les molécules.

• La fonction du glutathion est de réagir avec les métabolites

électrophiles et de prévenir ainsi leurs effets nocifs sur les cellules.
 MODE D’ACTION DES TOXIQUES

 Les enzymes de la phase II

Métabolites

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de phase I

Glucuronyl Gluthatione Sulfo

transférase tranférase transférase
COOH

O
OH SH O O
OH O
H S
H2N N COOH HO O
OH N
OH H
COOH O
 Réactions de la phase III: transport

C’est une étape indispensable à la détoxification, elle consiste en

l’évacuation hors de la cellule du composé rendu hydrosoluble vers
le système sanguin, en vue de son élimination via les urines au
niveau rénal et ceci grâce à des protéines membranaires transporteurs
appelées MRP (multidrug related protein).

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 Facteurs influençant l'Activités Enzymatiques

L'activité de certaines enzymes impliquées dans les biotransformations

peut être différente selon :

➢les individus, et chez les mêmes individus selon qu'ils prennent ou

non certains médicaments. On observe soit une inhibition
soit une induction
➢ Le sexe
➢ L’âge

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