Cours Chimie Verte 2012

MASTER 2 RECHERCHE VEM UE8
COURS DE CHIMIE VERTE
Sylvain ANTONIOTTI
LCMBA UMR 6001 CNRS, Bat. Recherche Chimie, bureau 417 28 avenue de Valrose, 06108 Nice cedex 2, FRANCE sylvain.antoniotti@unice.fr 0492076172
2011-2012
Quest ce que la Chimie Verte ?

Ensemble des principes et des techniques visant rduire ou liminer l'usage ou la formation de substances dangereuses et/ou toxiques dans la conception, la production et l'utilisation des produits chimiques.
1999
2007 Vol. 107, No. 6 (pp 653)
2008
Dveloppement durable : un dveloppement qui rpond aux besoins des gnrations du prsent sans compromettre la capacit des gnrations futures rpondre aux leurs.
Les 12 principes de la Chimie Verte :

1. Eviter les dchets, 2. Maximiser lconomie datomes, 3. Concevoir des synthses chimiques moins dangereuses, 4. Concevoir des produits chimiques plus srs, 5. Utiliser des solvants et des conditions de raction plus srs, 6. Augmenter lefficacit nergtique, 7. Utiliser des matires premires renouvelables, 8. Eviter dutiliser des drivs chimiques, 9. Utiliser des catalyseurs, pas des ractifs stchiomtriques, 10. Concevoir des produits chimiques qui se dgradent aprs utilisation, 11. Analyser en continu pour viter la pollution inutile, 12. Limiter les risques daccidents.
7 principes de la Chimie Verte dintrt particulier en chimie organique de synthse :
1. Eviter les dchets 2. Maximiser lconomie datomes 3. Concevoir des synthses chimiques moins dangereuses 6. Augmenter lefficacit nergtique 7. Utiliser des matires premires renouvelables 8. Eviter dutiliser des drivs chimiques 9. Utiliser des catalyseurs
Comment valuer le caractre co-compatible dune raction ?
Amont
Trace des produits de dpart Trace des ractifs Solvants
Raction
Aval
Recyclage des ractifs
Scurit Economie datomes Efficacit (rendement) Paramtres nergtiques
Devenir des produits Dchets (recyclables?) Solvants
Pas dquation magique intgrant chaque composante, mais des indicateurs bas sur la masse comme le E-factor (R. Sheldon) E=masse des dchets/masse de produit ou la RME (reaction mass efficiency) intgrant conomie datomes (AE), un facteur stoechiomtrique (SF) et un paramtre de rcupration en masse (MRP). RME = AE 1 SF MRP
Withgreatpowerscomesgreatresponsability
StanLee,SpiderMan,1962.
PLAN du COURS
1. Catalyse a) Catalyse homogne b) Catalyse htrogne/supporte c) Catalyse doxydation Biocatalyse a) Nature et fonction des enzymes chez les organismes vivants b) Utilisation des enzymes pour la synthse organique Organocatalyse a) Gnralits b) Exemples de ractions Milieux non-usuels a) Chimie dans leau b) Fluides supercritiques c) Milieux fluors Matires premires renouvelables a) Drivs ptrochimiques : tat des lieux b) Sous-produits industriels pour la chimie des intermdiaires c) Hmisynthse et chimie fine Economie datomes Principe et exemples
2.
3.
4.
5.
6.
1. Catalyse
Introduction
Dfinitions dun catalyseur : 1. CHIM. Corps qui catalyse. 2. Fig. Elment qui provoque une raction par sa seule prsence ou par son intervention. Petit Larousse Un catalyseur est une espce qui augmente la vitesse d'une transformation, sans figurer dans l'quation de la raction et sans modifier la composition du systme l'tat final. http://www.web-sciences.com/
Molcule qui, en petite quantit, acclre la vitesse d'une raction et qui revient sa forme initiale la fin de la raction. Les enzymes sont des catalyseurs biologiques. http://www.futurasciences.com/
Introduction
A quoi sert la catalyse ? - Rduire les quantits de dchets stchiomtriques (effet de premier degr) par rapports aux ractions
- Apporter la slectivit dans les ractions (effet de second degr) :

O O Chimioslective
Rgioslective
+
HO OH HO OH
Diastroslective
Enantioslective HO OH
Introduction
Comment obtenir cette slectivit ? Catalyse organomtallique : souvent base sur un mtal de transition et une combinaison de ligands qui vont permettre de crer un environnement molculaire strique et lectronique parfait pour orienter la ractivit vers une raction donne : EtOOC
THF Br OAc COOEt Na+ COOEt (Ph3P)4Pd THF Br COOEt COOEt COOEt OAc
N
N N
N Au
Cl PCy3 Ph Ru Cl PCy
3
Mn O Cl O
O F FF S
N O O
O S FF F
Grubbs 1re genration
Catalyseur de Jacobsen
Catalyseur avec ligand NHC
Introduction
Comment obtenir cette slectivit ? Organocatalyse : formation favorise dun tat de transition chiral par action dun catalyseur bifonctionnel comme la L-proline, qui va catalyser des ractions daldolisation en formant un intermdiaire covalent avec laccepteur.
O
L-proline
O H O + N H
O O
O COOH
COO-
L-proline
CHO
N O H H O
H O H
N H O
H O
OH
Introduction
Un seul stroisomre actif ? Synthse nantioslective du L,L-aspartame, le seul stroisomre sucr
O O O NH3+ N H O OMe O O
O N H O OMe
NH3+
L,L-aspartame sucr
L,D-aspartame insipide
O N H O OMe
NH3+
D,L-aspartame amer
D,D-aspartame insipide
Introduction
Un seul stroisomre actif ? Synthse nantioslective du L,L-aspartame, le seul stroisomre sucr
O N H O OMe
NH3+
L,L-aspartame sucr
L,D-aspartame insipide
O O O O
- Dose 4 et O + N utile divise par N H H OMe OMe NH + NH + O O - Couts diminus - Quantit libre dans lenvironnement D,D-aspartamedivise par 4 D,L-aspartame
3 3
amer
insipide
Introduction
Comment valuer la performance dun catalyseur ? TON : TurnOver Number = nombre de moles de substrat converties par le catalyseur avec son inactivation. En pratique, pour une raction totale, cest linverse du taux catalytique. Ce nombre est sans dimension. TOF : TurnOver Frequency = nombre de moles de substrat converties par le catalyseur par unit de temps, cest--dire le TON par unit de temps. Ce nombre est dimensionn en s-1. Si catalyseur support, et donc recyclable : Nombre de cycles : nombre de fois ou le catalyseur recycl dune raction peut tre engag dans une nouvelle raction en conservant sa performance Et ventuellement : Leaking : fraction de catalyseur (souvent de mtal) perdue chaque cycle
1. Catalyse
a) Catalyse homogne
1. a) Catalyse homogne
Dans les ractions procdant par catalyse homogne, le catalyseur est une entit soluble dans le milieu ractionnel (liquide le plus souvent). Le mlange ractionnel est donc homogne = une seule phase Ex. : lhydrolyse dun ester en acide carboxylique par catalyse acide
O R OEt
HO H
H+
O R OH
HO Et
La catalyse homogne se distingue ainsi de la catalyse htrogne, dans laquelle le catalyseur est solide, et mis en contact avec un fluide (liquide ou gaz) qui contient les substances transformer. Le mlange ractionnel est donc htrogne = 2 ou plusieurs phases
H+ O R OEt HO H
OH R
+
H OH OEt
OH R
H OH OEt
+
OH R OH OEt
O R OH
H+
R H
OH OEt
+
Dans les ractions procdant par catalyse homogne, le catalyseur est une entit soluble dans le milieu ractionnel (liquide le plus souvent). Le mlange ractionnel est donc homogne = une seule phase Ex. : lhydrolyse dun ester en acide carboxylique par catalyse acide
O R OEt
HO H
H+
O R OH
HO Et
La catalyse homogne se distingue ainsi de la catalyse htrogne, dans laquelle le catalyseur est solide, et mis en contact avec un fluide (liquide ou gaz) qui contient les substances transformer. Le mlange ractionnel est donc htrogne = 2 ou plusieurs phases
Surface du m tal
Surface du m tal
Surface du mtal
Approche de lalcne
cis-hydrognation
Diffusion de lalcane form
Formation de liaisons carbone-htroatome Le plus souvent, la formation de liaisons carbone-htroatome procdent par addition lectrophile de composs htrofonctionnaliss, faisant appel aux doublets non-liants de lhtroatome.
Alkoxyle hydrogne
R O H
+
Carboxyle
cat.
R O
Hydroalkoxylation
R O O H
hydrogne
R
+
Amine
cat.
O O
Hydrocarboxylation
hydrogne R N H H H R N
cat.
H = Hydroamination
Hydroalkoxylation dolfines catalyses par des acides de Lewis
catalyseur O MeOH, 60 C O O
+
O
O 10%
Intermolculaire
90%
Voie directe Protonolyse interne H O AL + Me O H O
O AL + O AL Me +O H
Me OH
-H
_ Me O
H O AL
Voie indirecte Protonolyse externe
10
Hydroalkoxylation dolfines catalyses par des acides de Lewis
H O Cat. CH3NO2, reflux O H
Processus 6-endo-trig
Intramolculaire
H O [AL ] Acidification H O [AL ] H O + [AL]
mcanisme LBA : Lewis acid-assisted Bronsted Acid
Rgles de Baldwin pour les cyclisations : - le chiffre pour la taille du cycle form (3 7) - endo- ou exo- selon que la liaison modifie soit dans ou hors du cycle - dig, trig ou tet pour lhybridation du carbone attaqu sp, sp2 ou sp3
Hydroamination dolfines et de dines-1,3 catalyses par des sels dor
NHGP Ph Ph Au[P(t-Bu)2(o-biphenyl)Cl] 5 mol% AgOTf 5 mol% dioxane, 60 C Ph NGP
Ph
Rle des sels dargent :
+ Au
Cl
AgOTf P
+ Au
OTf
AgCl
Pr-catalyseur
Catalyseur actif
11
Hydroamination dolfines et de dines-1,3 catalyses par des sels dor
NHGP Ph Ph Au[P(t-Bu)2(o-biphenyl)Cl] 5 mol% AgOTf 5 mol% dioxane, 60 C Ph
NHGP Ph Ph NHGP Ph Ph AuL+ H+
NGP
Ph
Ph Ph AuL+
NGP AuL+
NGP Ph Ph H
H+
[Au]
[Au]
[Au]
Acide de Lewis -electrophile
12
Cas des nols
H N O
H [Au] N R2 O
AuCl3 (5 mol%) CH3CN, 45 C O
t BuO
O O O Ph
O O Ph
Au[P(C6F5)3]Cl (5 mol%) AgSbF6 (5 mol%) DCE, 0 C
O O O Ph
Et Et O
AuCl3 (0,1 mol%) MeCN, <5 minutes
Et O Et
Par addition sur des allnes
HO R R R COOEt AuCl3 5 mol% CH2Cl2, rt
R R R O COOEt
Au, Pd, Ru, Ag
Enantioslective
Ph Ph OH [Au*] 2,5 mol% AgOTs 5 mol% Toluene, 25 C Ph Ph O
[Au*]= MeO MeO PAr2 PAr2 Au Cl Cl Au Ar= tBu OMe tBu
Tandem
Ph
ee=93%
+
HN Ts
Br
Pd(OAc)2 (5 mol%) DMA N Ts
Ph
13
Raction tandem ?
Ph NH -Ts Ph PdL2 H+, LHN Ts
Ph N Ts LPd PdL, Br-
Br Ph
N Ts
Formation de liaisons C-X par addition sur des triples liaisons Monoaddition, intermolculaire ([Ru], [Pt], [Pd], [Ag], [Zn], [Hg])
R1 H
R3 O H
[M] cat.
R3 O R1
Anti-add
H
Double addition, intermolculaire ([Cu], [Au], [Hg])

R1 H
R3 O H
[M] cat.
R3 O O R3 R1
H H H
Monoaddition, intramolculaire ([Ru], [Mo], [Pd], [Cu], [Ag], [Au], [Zn])

OH [M] cat.
O
ou
5-exo-dig
6-endo-dig
Double addition, intramolculaire ([Au])

OH [M] cat. R OH R O O
14
R O
OH
OH
Protonolysis interne H+
R O
Protonolysis externe O H+
[Au] R H O OH [Au]
[Au]-
syn-addition
R O
+
O [Au]-
O OH
[Au]-
H
R OH H O
+
Migration H 1,3 [Au]-
Formation de liaisons carbone-carbone Par rarrangement de dines ou dnynes Catalys par des complexes de mtaux de transition
E E [(PPh3)3RhCl] CHCl3, HCl
E E
PdCl2 CHCl3, HCl
E E
[(PPh3)3RhCl] EtOH, HCl
E E
15
E E
E E
E E
E E
E E
[Ru], [Pd], [Ti], [Pt], [Au]
Applications dans la synthse de produits naturels bioactifs
Ts N PtCl2 O
Ts N
HN
N MeO H N
Cyclomtallation oxydante
Ts N
Ts N
()-streptorubin (antibiotique)
O [PtIV]
16
Applications dans la synthse de produits naturels bioactifs
OMe OMe [M] OMe OMe O OH OH
()-salviasperanol
AcO
PtCl2 AcO H
HO H H H
Mcanisme avec assistance de lactate voisin :

O O Pt + O O
(-)-cubebol Arme
Pt
Formation de liaisons C-C par cyclisation dalcynes [Co], [Ni], [Rh], [Fe], [Pd]
Egalement appele cyclotrimrisation
R R R R [M] R R
Mcanisme via metallacycle :
M M ou +M
17
R1
+
N R2
CpCo(CO)2 N
R1
R2
+
R2 N R1
COOMe COOMe O COOMe
COOMe Pd(0) O COOMe COOMe COOMe
+
COOMe
CpCo(CO)2
[M] M=Ru, Mo, W, Re
Mtathsedesolfines
M R R R=Et, alkyl
M R
M R M R M R
R.L.Banks,G.C.Bailey,I&ECProd.Res. Dev.,1964,170173.
18
Mtathsecroise(crosscoupling metathesis)
Mtathsedesolfines
Cetteractionestdifficile rendreslective:rpartitionstatistiquedesmotifs
R1 Z R1 R1
+
E R1
Homocouplage
R1
R2
R2 Z
R2
R2
+
R2 E R1
Homocouplage
R1 Z
R2
+
R2 E
Htrocouplage
Rendementthoriqueattendupourchaqueproduit(distributionalatoire)=17%
Mtathse croise (cross-coupling metathesis)
Orientation de la raction par effets striques :
OTBDMS Ph O
Mtathsedesolfines
+
3 eq.
[Ru] (5 mol%) OH CH2Cl2, 40 C Ph
OTBDMS
O OH
83%, E/Z=20/1
O Ph
Si
TBDMS=tert-butyldimethylsilyl = encombrement strique limite l'homocouplage
N [Ru]= N Cl Ru O Cl Catalyseur d'Hoveyda-Grubbs
19
Mtathsecyclisante (RingCosing Metathesis,RCM)
Mtathsedesolfines
Versionintramolculaire delamtathsedesolfines,ellepermetdeconstruiredescyclesde5 30 chanonsettolreungrandnombredegroupementsfonctionnels,cequienafait unoutiltrsutilis en synthseorganique.
[Ru]
Cl PCy3 Ph Ru Cl PCy
3
Mes
Cl P Ru Cl P
N Cl
Ru Cl PCy 3
Mes Ph
N Cl Ru Cl P
Grubbs 1re genration
Grubbs 2me genration
Mcanismedelamtathse
Mtathsedesolfines
R M R M M M
M R
M M R
Cycle catalytique
Initiation
M M M R M R M
20
Applicationsdelamtathse
Mtathsedesolfines
Tolrancedegroupefonctionnels Conditionsstrictespasncessaire(solvantanhydre,atmosphrecontrle) Macrocyclisation enconditionsdedilution
PNBO
B oc
NO2 0,1 mol%
PNBO
B oc
O O
H N
N O O
COOMe
Cl Cl
Ru SIMes
toluene, 110 C 0,01-0,2 M
O O
H N
N O O
COOMe
93%
BILN2061 inhibiteurdelaprotaseduVHC
Applicationsdelamtathse
Mtathsedesolfines
Tolrancedegroupefonctionnels Conditionsstrictespasncessaire(solvantanhydre,atmosphrecontrle) Macrocyclisation enconditionsdedilution
O 1/ O Catalyseur de Grubbs
2/ H2 Pd/C
(R)(+)citronellal
(R)()muscone
21
Chimiedupalladium
Pd : [Kr] 5s0 5p6 4d10 Mtaux nobles (coinage metals) Pd0, PdII Cot en bourse : 470 $ / oz (mars 2010) (1 oz = 31,10 g) Toxicit : RAS Extraction minire (4-7 g /tonnes de minerai extrait) Traitement : thermique, lectrolytique Production annuelle (2006) : 230 t Pays producteurs Russie (70%) AFS (20%) Demande (2006) :
Chimie Dentaire Electronique Joaillerie Autres Automobile
Chimiedupalladium Lesgrandesractionsdecouplage
RactiondeHeck :
X X=Cl, Br, I ou ArX [PdL2] cat. R R=Ar, COOR', CN, ... L=mono, diphosphine Ar Base=Et3N, K2CO3, AcONa
Et3N.HX Et3N P Pd P Pd
H X
Base (> 1 equiv.) E/ Z ou
R R ou Ar R E/ Z
X
P Pd
P
X
P Pd
R H R
P
X R
22
RactiondeHeck :
X X=Cl, Br, I ou ArX [PdL2] cat. R R=Ar, COOR', CN, ... L=mono, diphosphine Ar Base=Et3N, K2CO3, AcONa Base (> 1 equiv.) E/ Z ou ou Ar R E/ Z R
COONa
CO2Na O
R R
Applicationsindustrielles(>1t/an):
Naproxen (AINS)
CF3 O S O N H O N N H N N O
O
O O
Cl
Prosulfuron (herbicide)
Montelukast sodium (Merck andCo Singulair) 2Ethylhexylpmethoxycinnamate (filtreUVcosmtique)
OH
RactiondeSuzukiMiyaura :
B(OH)2 R [Pd] cat. Base (> 2 equiv.) X X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ...
Br
Applicationsindustrielles:
NC
N O B O
Cl N N
OH
N N
H N
(Clariant)
N
N N
N N
H N
NLOmaterials
Losartan (Merck andCo)
Irbesartan (SanofiAventis/BMS)
23
RactiondeSonogashira :
[Pd] cat. [CuI] cat. Base (> 1 equiv.)
X R
X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ...
O O
N
HN O O N
N H
CF3
Terbinafin (antimycosique, NovartisLamisil)
HO
DNAsequencing agent(DuPont)
RactiondeBuchwaldHartwig :
R X H N R" R N R" R'
R'
[Pd] cat.
HN N R
CN O N N O O N
N Br N
O NH2
Arylpiprazines (Bayer)
Antitumoral
CF3
Traitementdsordrecardiovasculaire
24
RactiondeTsujiTrost :
NuH
[Pd0] cat.
Nu
X=OAc, Br, OCO2R
OMe OMe OMe O O O OMe Me [Pd(PH3)4] (4 mol%) THF, 25 C + Ph3P Pd PPh3 O OMe OMe Me O H Me OMe H OMe OMe
O OH
O H Colombiasin A
RactiondeTsujiTrost :
NuH
[Pd0] cat.
Nu
X=OAc, Br, OCO2R
OTES t BuO2C O TMSO MeO O O [Pd2(dba)3] (10 mol%) OTES THF, 45 C
t BuO2C O TMSO
OTES OTES
25
Ractiondetlomrisation dubutadine:
OMe
OMe
L 2 Pd
MeO
L Pd OH H2 Pd/C OH H+ L Pd
Pd
Raction de Stille :
R X
R'
SnBu3
[Pd] cat.
R R'
Raction de Negishi :
[Pd] cat. ou [Ni] cat.
R X
R'
ZnX'
R R'
X'=Cl, Br aussi avec Al, Zr
26
Chimiedupalladium
Palladiumrsidueldanslesprincipesactifspharmaceutiques(APIs)
Ph O N H Br
CN I O O N O Pd(PPh3)4 Na2CO3 DME/EtOH/H2O CN B(OH)2 Pd rsiduel = 2100 ppm H N N N N O O O N O OH O
O N H Pd rsiduel = 700 ppm
PdCl2(PPh3)3 CuI, Et3N DME, 120 C
Valsartan
Chimiedupalladium
Recherchedetauxcatalytiqueslesplusbas
RactiondeSuzukiMiyaura :
H N Cl N
OMe
(HO)2B
[Pd], 50 ppm KOtBu iPrOH, 80 C, 3 h
H N N
MeO 91%
iPr
N N
iPr
[Pd] :
iPr
Pd
iPr
Cl
Complexeavecligandde typecarbene Nhtrocyclique(NHC)
27
Chimiedupalladium
RactiondeBuchwaldHartwig :
N Br
HN
[Pd], 10 ppm KOtBu DME, 80 C, 12 h
N
N O
91%
iPr
N N
iPr
iPr
iPr
Pd Cl
[Pd] :
Complexeavecligandde typecarbene Nhtrocyclique(NHC)
Chimiedupalladium
28
Chimiedufer
Fe : [Ar] 4s2 3d6 35% de la composition de la terre (5% de la croute terrestre) FeII, FeIII Cot : 1,66 / oz (mars 2010) (1 oz = 31,10 g) Extraction minire (FeO, Fe2O3, Fe3O4) Traitement : haut-fourneau Production annuelle (2005) : 1 300 000 000 t Pays producteurs Brsil (22%) Chine (15%) Australie (20%) Inde (11%) Demande (2005) : = production Toxicit, cotoxicit : quasinulle
Chimiedufer
Ractionsdecouplagecrois : TypeGrignard(espcecatalytiquement active[Fe(MgX)2]

Ar-X
BrMg OMe
( )7 Fe(acac)3 (5 mol%)
OMe
[Fe(MgX)2]
[Ar-Fe(MgX)] + MgX2
THF, 0 C-RT N Cl N ( )7
Ar-R
RMgX R [Ar-Fe(MgX)]
TypeFriedelCrafts
O O O HO O O MeO OMe OMe FeCl3 (5 mol%) CH2Cl2, RT
O O OH MeO OMe O OMe 99%, dr 94:6
+
OH
29
Chimiedufer
Ractionsdecouplagecrois : Typepalladium
I FeCl2 (20 mol%) proline (0,8 equiv.) t-BuOK (4 equiv.) DMSO, 60 C, 3 h 85% 5 equiv.
MeO I MeO H FeCl3 (15 mol%) DMEDA (30 mol%) Cs2CO3 (2 equiv.) toluene, 135 C, 3 j 99% 1,5 equiv.
CF3
B(OH)2
D E T C A RETR
FeCl3 (10 mol%) KF (3 equiv.) EtOH, 100 C, 16 h 2 equiv.
CF3
98%
Chimiedelor
Pd : [Xe] 4f14 5d10 6s1 Mtaux nobles (coinage metals) AuI, AuIII Cot en bourse : 1110 $ / oz (mars 2010) (1 oz = 31,10 g) Toxicit : RAS Extraction minire (1-30 g /tonnes de minerai extrait) Traitement : Hg, NaCN Production annuelle (2004) : 2300 t (120 000 t en circulation) Pays producteurs USA (24%) AFS (22%) Australie (13%) Japon (10%) Demande (2006) :
Monnaie Joaillerie Banque Industrie
30
Chimiedelor
[Au] [Au] [Au]
AcidedeLewislectrophile
Nombre d'articles
1200 1000 800 600 400 200 0 1998
Mot-cls : Gold + Catalysis
Mot-cl : catalysis (normalis)
2000
2002
2004
Anne
2006
2008
2010
X10en10ans
Source:SciFinder CAS
Chimiedelor
Crationdecomplexit molculaire: Ractions tandem
TsN [Au] TsN H
4liaisonsformes
[Au] TsN TsN
[Au]
TsN
[Au]
TsN
[Au]
31
Chimiedelor
Cycloisomrisationdnyne1,5etinsertiondeCsp3H
H t-Bu3PAuCl (2 mol%) AgSbF6 (2 mol%) CH2Cl2, TA, 15 min H H
Cycloisomrisationdnyne1,8asymtriqueavecrarrangementactatepropargylique
OAc L*(AuCl)2 (2,5 mol%) AgSbF6 (5 mol%) MeNO2, -25 C 94%, ee 92% OAc
L*=(R)-3,5-xylyl-BINAP
Ph HO HO Ph [Ir(cod)Cl]2 MeOH O HO O
Hydroalkoxylation intra- et intermolculaire
Cycloisomrisation dnyne-1,6 et hydroalkoxylation intramolculaire
OH
AuCl3
H O
Ph
Ph
Ph
AuCl3 +
OMe Ph OMe
Cycloisomrisation dnyne-1,6 et Friedel Crafts
MeOOC MeOOC
+
OMe
[Ph3PAuCl] H MeOOC MeOOC
OMe Ph
32
Chimiedelor
Crationdecomplexit molculaire:
Cycloaddition [4+3]desterspropargyliques etNphenylimines
BzO R' R' N Ar PicAuCl2 (5 mol%) CH2Cl2, TA R OBz N Ar
+
R
PicAuCl2=
Cl
N Au Cl O
Hydrognation
Certains catalyseurs solubles base de platine, palladium ou rhodium, permettent deraction lhydrognation catalytique enphasehomogne. Cest lecas ducatalyseur deWilkinsonOsborn:RhCl(PPh3)3
RhCl(PPh3)3 cat. H2 (1 atm)
H H
Addition syn
Solventsdhydrognation :EtOH/benzne,toluene
Laraction procde parunmcanisme impliquant additionoxydante etlimination rductrice, avec une tape dhydromtallation qui conduit une stroslectivit syn.
33
Hydrognation
H H H H RhI Addition oxydante Elimination rductrice H H Rh H Rh H
H Hydromtallation H Rh
Hydrognation
Lhydrognation peut tre ralise enprsence deligandschiraux quivont transmettre leur chiralit auxproduits forms.Lescatalyseurs sont basede rhodium,ruthnium,platine,palladium.
H * H
H H O * O
Les ligands chiraux utiliss dans ces ractions sont souvent des phosphineschirales,prsentantun centre, ou un axe de symtrie. On parle alors de phosphines chirales paratropoisomrie.
H NH * N
34
Hydrognation
Phosphines chirales
O O
P
PPh2 PPh2
OMe OMe
PPh2 PPh2
P
(S,S)-DIOP
(S)-BINAP
(R,R)-DIPAMP
P P
P P
(R,R)-tBu-MiniPHOS TangPHOS
PPh2 PPh2 (S,S)-CHIRAPHOS
DuanPHOS
PPh2
Ph N
PPh2 (S,S)-SKEWPHOS
PPh2 PPh2 DEGUPHOS (Degussa)
Hydrognation
En2001,leprixNobeldechimie at attribu WilliamS.Knowles,Ryoji Noyori et BarryK.Sharpless pourleurtravailsurlesractionscatalytiques nantioslectives.
R.Noyori anotammenttravaill surlesligandsatropoisomres drivsdu binaphtol,etutilis ceuxcienhydrognationasymtrique.
()-BINOL
35
Hydrognation
Applications:synthse delaparadisone (procd GentFirmenich)
MeOOC [Ru / L*] (1 mol%) H2 (P=90 bars) CH2Cl2 MeOOC rdt=99% de>98% ee>60% O
L*=(R,R)-MeDuPHOS
Raction diastroselective (cis vs trans avec 98% dexcs) et nantioslective (SS vs RR avec60%dexcs).
Hydrognation
Applications:synthse delaparadisone (procd GentFirmenich)
MeOOC
cisRS =85% cisSR=9% rdt=9RR=5% trans de>9 trans SS=1% ee>6
36
AcidedeLewis
Oxazaborolidinium
H Ph Ph N + B H O H Ph Ph N + B H3C O H Ph Ph N
+
B
Al Br3
Cycloaddition [4+2]
H Ph Ph N + B H O
CHO
Tf2N
H O 76% ee 96% O
CH2Cl2, -95 C
()(1R,2S)Georgyone
SubstanceactivedeGeorgywood (Givaudan)
1. Catalyse
b) Catalyse htrogne, supporte
37
1. b) Catalyse htrogne
Dans les processus de catalyse htrogne, le catalyseur est solide et la phase ractive est fluide (liquide ou gazeuse). Ces ractions interviennent linterface, est font appel des notions de chimie de surface comme ladsorption, la dsorption, mais aussi les notions de surface spcifique, porosit. De nombreux procds industriels font appel la catalyse htrogne, en particulier dans des ractions de raffinage, craquage, et autre transformation de chimie des intermdiaires. Souvent, ces catalyseurs sont actifs dans des conditions de temprature et de pression assez levs, pour des raliser des transformations de base : -Craquage, vapo-craquage -Reformage catalytique -Conversion mthane/syngas -Procd Fischer-Tropsch -Synthse du mthanol -Procd Monsanto de synthse de lacide actique -Hydroformylation des alcnes, procd OXO -Zolithes -Hydrognation catalytique
Distillation du ptrole
Gaz liqufiables C3-C4 : jusqu 20 C Ether de ptrole C5-C6 : de 20 C 60 C Naphta C6-C7 : de 60 C 100 C Brut Essence C6-C12 : de 60 C 200 C Krosne C12-C18 : de 175 C 275 C Gasoil > C18 : plus de 275 C Fioul Huiles de graissage Paraffines Bitume
Distillation pression atmosphrique
Distillation sous pression rduite
38
ETHYLENE PROPENE NAPHTA VAPOCRAQUAGE Butne Isobutne Butadine BENZENE GASOIL REFORMAGE CATALYTIQUE Tolune Xylnes
PETROLE BRUT
DEPARAFFINAGE
Paraffines
Craquage catalytique
Le craquage catalytique est un processus dans lequel des alcanes longue chaines se brisent lorsquils sont ports 500 C environ en prsence de catalyseurs platine-molybdne. En rsulte un alcane et un alcne de masse molaire plus faible. naphta
Vapocraquage
Pt-Mo 500 C, 2-3 atm
Alcanes, alcnes
Les produits de dpart sont gnralement du naphta, mais peuvent galement tre de l'thane ou du GPL. Mlangs avec de la vapeur d'eau, ils sont amens environ 800 C par passage dans des tuyaux en acier (25% chrome, 20% nickel) et fragmentent en produit insaturs, principalement thylne et propylne, selon la charge utilise. naphta Pt-Mo 800 C, 1 atm CH4, CH2=CH2, CH3-CH=CH2 17% 34% 16%
39
Reformage catalytique
Le reformage catalytique est un processus dans lequel les composs naphtniques dont le cyclohexane, sont dshydrogns 550 C sous haute pression en prsence de catalyseurs base de platine. naphta Pt 550 C, 20-40 atm Benzne, aromatiques, essence
Conversion mthane/syngas
Le gaz de synthse est un mlange de CO et H2 form par chauffage (1000 C) de carbone solide et de vapeur deau sous O2. Par chauffage en prsence de catalyseur base de nickel, on peut galement former le gaz de synthse :
CH4
H2O
Ni 700-1100 C
CO
3 H2
La proportion CO/H2 peut tre module par la raction du gaz leau (syngas reaction) :
CO2
H2
CO
H2O
40
Procd Fischer-Tropsch
Au cours du procd Fischer-Tropsch, monoxyde de carbone et dihydrogne (syngas) sont convertis en hydrocarbures (C4, C5 et jusqu C9). Les catalyseurs les plus courants sont base de fer ou de cobalt.
n CO
(2n+1) H2
Co, Fe , 1-150 atm
CnH2n+2
n H2O
Cette mthode a t value comme source ventuelle dessence de synthse, mais cette raction conduit la formation disomres, de 1-alcnes, est quelques composs oxygns (aldhydes, ctones, .), et reste bien plus onreuse que lessence issue des raffineries.
Synthse du mthanol
Il sagit lorigine dun procd trs ancien (BASF, 1923) de synthse du mthanol partir du gaz de synthse sur des catalyseurs de type ZnO et Cr2O3.
CO
2 H2
ZnO/Cr2O3 , atm
CH3OH
Aujourdhui, le procd a t amlior avec notamment lutilisation dun catalyseur au cuivre ( 250 C et sous 15-150 bars). Procd METHANEX La production de mthanol reprsente 36 Mtonnes par an (en 2006). Le mthanol peut servir de substance de base la production dessence synthtique (procd MTG, methanol to gasoline sur zolithes)
41
Procd Monsanto de synthse de lacide actique
La socit Monsanto (St-Louis, USA) dispose dun procd de synthse dacide actique partir du mthanol par carbonylation en prsente de catalyseur au colbalt (HCo(CO)4) ou au rhodium ([(CO)2RhI2].Ph4As) 200 C sous 30-40 atm.
CH3COOH + HI H2O MeOH + HI CO CO limination rductrice addition oxydante MeI + H2 O
CO CO CO CO
CO
CO
migration
Demande mondiale : 6,5 Mtonnes/an
Hydroformylation des alcnes, procd OXO
Comme son nom lindique, la raction consiste en laddition dun hydrogne (hydro) et dun groupe CHO (formyle) une double-liaison C-C.
CO
H2
catalyseur 120-200 C 200-300 atm CO/H2 1:1
linaire
branch (ramifi)
La formation du linaire (le plus demand industriellement) est striquement favorise. On peut donc contrler le rapport linaire/ramifi en ajoutant au catalyseur des ligands. Cette raction peut tre ralise par catalyse homogne ou htrogne. Catalyseurs : HRh(CO)(PPh3)2, HCo(CO)4 ( HCo(CO)3)
42
Zolithes
Une zolithe est un minral appartenant la famille des aluminosilicates hydrats de mtaux des groupes IA et IIA, tels le calcium, le magnsium et le potassium. Les proprits acides remarquables des zolithes et la slectivit que leur donne leur structure poreuse en ont fait des catalyseurs trs utilies pour les transformations d'hydrocarbures (raffinage et ptrochimie). Une autre proprit essentielle des zolithes est leur grande adaptabilit. La taille des pores et leur tortuosit peuvent tre lgrement modifies permettant le tamisage souhait des molcules de ractifs ou de produits. Ces catalyseurs htrognes sont utiliss comme catalyseurs acides.
Applications : conversion MeOH essence par HZMS5 (MTG), zolithes dopes par des mtaux (Ti, Pt, ), craquage catalytique, alkylation du benzne (ethylbenzne, cumne), isomrisation de coupes
Hydrognation catalytique
Les liaisons multiples, doubles ou triples peuvent tre hydrognes par H2 en prsence dun catalyseur.
H H
H H O O
H N N
H NH2
43
a) Palladium ou platine support
Hydrognation catalytique
On connat depuis longtemps lhydrognation catalyse par le palladium sur charbon. Cest une raction catalytique htrogne, au cours de laquelle le catalyseur nest pas solubilis dans le milieu ractionnel, et qui intervient la surface de ce dernier. Les principaux mtaux utiliss pour cette raction sont le palladium et le platine, plus rarement le nickel, finement divis, supports sur charbon une teneur de 5 ou 10%. Souvent, ils se trouvent ltat doxydation 0, mais on peut aussi utiliser Pd(OH)2, ou dautres sels supports. Le catalyseur de Lindlar est un palladium empoisonn , cest-dire trait au pralable par une substance qui va diminuer son activit, en loccurrence le sulfate de barium, BaSO4, ou lactate de plomb, Pb(OAc)4. Cette modification permet dhydrogner les triples liaisons, plus ractives, en sarrtant aux alcnes forms.
H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H
Surface du mtal
Surface du mtal
Surface du mtal
Diffusion dH2
Adsorption de H2
Surface du mtal
Surface du mtal
Surface du mtal
Approche de lalcne
cis-hydrognation
Diffusion de lalcane form
44
Catalyse supporte
Dans les processus de catalyse htrogne, le catalyseur est solide et la phase ractive est fluide (liquide ou gazeuse). Ces ractions interviennent linterface, est font appel des notions de chimie de surface comme ladsorption, la dsorption, mais aussi les notions de surface spcifique, porosit. Dans les processus de catalyse supporte, des catalyseurs homognes sont lis des supports solides insolubles de faon profiter de la slectivit et de lefficacit de la catalyse homogne pour la chimie fine, tout en profitant aussi de la simplicit de traitement en fin de raction et de la recyclabilit des catalyseurs htrognes.
Il est possible dimmobiliser des catalyseurs sur des supports insolubles pour les utiliser dans des ractions de catalyse htrogne.
Catalyse supporte
Immobilisation sur des supports organiques ou minraux (charbon, alumine, clite, cellulose, verre poreux, rsines organiques, polystyrne) par : adsorption (interactions de faible nergie) liaison covalente agrgation ou pigeage dans des rseaux : gel (hydrogel, xrogels, ) rsines dendrimres micelles nanotubes de carbone
Rsine
Mlange (CH2Cl2)
1 minute
Equilibre (2-3 minutes)
45
Catalyse supporte Le principe dimmobilisation des catalyseurs a pour but un gain en stabilit, mais galement de les sparer facilement des substrats et produits en fin de raction. On peut parvenir au mme rsultat en attachant le substrat un support, et en laissant le catalyseur libre en solution. On utilise les rsines organiques de la chimie en phase solide :
- Polystyrene, PL - Polystyrene, htropolymre avec : 2% PolyTetraHydroFuran (PTHF) = Jandajel PEG + acrylamide = PEGA 50-70% PEG = Tentagel -PEG1500 portant une fonction chimique qui sert de site dancrage (0,2-1,0 mmol/g de support)
www.rapp-polymere.com
Les liquides ioniques (en anglais RTILs, Room Temperature Ionic Liquids) sont des sels forms partir de cations organiques et sont liquides temprature ambiante. Ces liquides se caractrisent par une trs faible pression de vapeur, une forte polarit et dans certains cas une forte hydrophobie. Ils ne sont pas solubles dans les solvants organiques usuels. Ces caractristiques en font des solvants intressants pour des ractions biphasiques. Les principaux intrts sont le recyclage du catalyseur; que lon dit squestr dans le liquide ionique.
Cas des liquides ioniques
Cation
Anion
F F B -
BMIM
N + N
BF4
FF F F PFF
PF6
+ N
O CF3 O
S N S O O-
O CF3
BMP
Tf2N
O N O
46
1. Catalyse
c) Catalyse doxydation
Loxydation consistant en la perte dlectron(s), elle ne peut se faire quen prsence dun accepteur dlectrons qui devra donc tre prsent en quantit stchiomtrique ou en excs. Loxydation catalytique est donc lutilisation de catalyseur comme agent de transfert des lectrons entre le substrat organique et loxydant terminal, qui sera le plus souvent O2, H2O2 ou NaOCl. La prsence du catalyseur va permettre dactiver ces oxydants terminaux et dobtenir une bonne slectivit dans les produits doxydation
Substrat oxyd oxydant rduit Mx Oxydant Mx Mx-2 substrat oxyd substrat
ROOH NaOCl
substrat
1/2 O2 H2O2
2 H+ 2 H+ 2 H+ 2 H+
H2O 2 H2O ROH + H2O NaCl + H2O
47
On cherche utiliser des mtaux dont les potentiels redox E vont tre compatibles avec les potentiels des substances organiques. Fe : (4s24p64d6) Ru : (5s25p64d6) Os : (6s26p64f145d6) Mn : (4s24p63d5) Fe2+ Fe3+ + 1 eFe Fe2+ + 2 eFe Fe3+ + 3 eRu2+ Ru3+ + 1 eRu Ru3+ + 3 eOs6+ Os8+ +2 eMnO4-/MnO2 MnO4-/Mn2+ MnO2/Mn2+ Ru4+/Ru3+ OsO4/Os Fe3+/Fe2+ Cu+/Cu Cu2+/Cu Cu2+/Cu+ Sn4+/Sn2+ Sn2+/Sn Bi3+/Bi Fe2+/Fe RuO2/Ru Al3+/Al Sm3+/Sm Sc3+/Sc
E (V)ESH +1.68 +1.51 +1.21 +0.49 +0.85 +0.77 +0.52 +0.34 +0.15 +0.15 -0.14 -0.23 -0.44 -0.80 -1.66 -2.01 -2.08 -2.37 -2.87
Mn Mn2+ + 2 eTrop bas
Mg2+/Mg Ca2+/Ca
Dans la Nature, ces mtaux participent aussi aux processus doxydation de substrats organique : Hemoglobine
Cytochrome P450
N
Fe N
N
MeOOC RO O N
N
Porphyrine
N
N
Mg N
Mn N
Peroxydase
Chlorophylle
48
a) Systme au fer Deux type dactivation dH2O2 peuvent intervenir avec le fer : Raction de Fenton (1894) : Coupure homolytique du peroxyde radicaux
Fe2+
H2O2
Fe3+
HO .
HO-
Source de radicaux pour oxyder alcanes, alcools et sulfures, principalement. Formation dintermdiaires de type mtal-oxo Coupure htrolytique du peroxyde
Fe2+
H2O2
Fe4+ O
H2O
a) Systme au fer Cest le couple Fe3+/Fe2+ qui est impliqu dans la plupart des processus doxydation catalytique, biologique ou chimique, en association avec loxygne molculaire O2 ou lhydroperoxyde dhydrogne H2O2.
Raction de Fenton (1894) : Fe2+ + H2O2 Coupure homolytique du peroxyde radicaux
Fe3+
HO .
HO-
Source de radicaux pour oxyder alcanes, alcools et sulfures, principalement.

O OH
H2O2
Fe(ClO4)2 (10 mol%) CH3CN 90
+
10
49
a) Systme au fer Mcanisme radicalaire
H
.
+
HO .
Abstraction dhydrogne :
+
+
H2O
.
Oxydation 1 e- :
+
Fe3+
+
OH
Fe2+
Addition dhydroxylate :
OH
H2O OH
H+
Abstraction dhydrogne :
OH
HO .
.
O
H2O
Oxydation 1 e- :
Fe3+
H+
Fe2+
a) Systme au fer
[FeIII] (1 mol%) iPr-CHO (3 equiv.) (CH2Cl)2, O2
O O
OH
50
b) Systme au ruthnium Activation de C-H dalcanes
RuCl3 (5 mol%) NaIO4 (4 equiv.)
OH
(Espce catalytiquement active : RuO4)
OAc
RuCl3 (20 mol%) NaIO4 (3 equiv.)
OAc
b) Systme au ruthnium Oxydation dalcynes
GPO OGP RuCl3 (10 mol%) NaOCl (2 equiv.) CH2Cl2 GPO OGP O Furanol O O O OH
Oxydation de fonctions oxygnes

OH RuCl3 (5 mol%) NaOCl (2 equiv.) H2O, rt OH O O
51
c) Systme au manganse Coupure oxydante lalcnes
HOOC KMnO4 (cat.) NaIO4 (1 equiv.) t-BuOH/H2O O O HOOC O O HO HO
OAc OH
KMnO4 (15 mol%) NaIO4 (6 equiv.) t-BuOH/H2O

O HOOC O
Acetate de testostrone
c) Systme au manganse Epoxydation asymtrique de Jacobsen
[Mn] cat. 4-PPNO NaOCl (1 equiv.) COOEt CH2Cl2 O COOEt ee 95% cis/trans = 3.5/1
Mn O Cl O + N O-
Catalyseur de Jacobsen
4-PPNO
52
Epoxydation asymtrique de Jacobsen (mcanisme)
E R O [MnII] O
+N NaOCl Ph N NaCl
E [MnIV] O
O
Ph MnIV
R E Mn MnV E
III
Mn V O R R E O
MnIV E
.
ou O
O E ou
+
O
.
R
E R
d) Systme losmium Oxydation en de carbonyle (ou leurs quivalents)
Me3SiO R1
R2 R4
1/
OsO4 (2 mol%) NMMO (1 equiv.) acetone 2/ H3O+
O R1
OH R2 R4
Oxyamination dolfines
TsNClNa
OsO4 (1 mol%) t -BuOH, O2
HO
NHTs
53
d) Systme losmium Oxydation en de carbonyle (ou leurs quivalents)
O O N H OTMS OsO4 (4 mol%) NMO (2 equiv.) O N H OH O O O O N H OH OH
Pancracine (hypotenseur)
Coupure oxydante lalcnes

HO OsO4 (5 mol%) NaIO4 (0,5 equiv.) O H H O HO H O H OH HO O H O O
(-)-corioline (antitumoral)
Catalyse : Applications industrielles

a) Fischer - Tropsch Le procd Fischer-Tropsch est une raction impliquant le monoxyde de carbone et le dihydrogne pour les convertir en hydrocarbures. Les catalyseurs utiliss pour cette raction sont base de fer ou de cobalt le plus souvent. L'intrt de la conversion tant de produire du carburant liquide synthtique partir de charbon et de gaz. Gaz de synthse :
1000 C Cs + H2O CO + H2
Raction de Fischer Tropsch :

(2n + 1) H2 + n CO CnH2n+2 + n H2O
20 barils/jour
54

b) Hydroformylation / hydrocarboxylation Il sagit de laddition dun hydrogne (hydro-) et dun groupement CHO (formyl) sur une double liaison, catalyse par des complexes du rhodium ou du cobalt (Procd OXO). Cette raction fait galement appel au gaz de synthse (syngas).
R
CO + H2
[M] cat. 100 - 200 C 200 - 300 bars R
CHO
CHO
branch
linaire
Lespce catalytiquement active est un hydrure mtallique, et le mcanisme implique une hydromtallation, insertion de CO, addition oxydante et limination rductrice.

b) Hydroformylation / hydrocarboxylation Application : synthse de libuprofne et du naproxne
[Rh], L* CO, H2
CHO * Ox.
COOH *
[Rh], L* CO, H2 MeO MeO
CHO * Ox. MeO
COOH *
55

Pour lhydrocarboxylation, on remplace H2 par H2O, ROH, NHR2 pour former les acides, esters ou amides correspondant selon un mcanisme similaire. Application : synthse de lacide acrylique partir de lacetylne.
Ni(CO)4, HCl CO, H2O EtOH/THF COOH
Lacide acrylique est un monomre pour la fabrication de polymre acrylique, utilis dans lindustrie textile.

Procd Monsanto Synthse de lacide actique partir du mthanol (plusieurs millions de tonnes par an)
CO [Rh] ou [Co] cat. Me OH HI 200 C, 30-40 bars
O CH3CI [Rh(CO)2I2]O H 2O [CH3CRh(CO)2I3]O CO [CH3CRh(CO)I3][CH3Rh(CO)2I3]H 2O CH3I
Me
COOH
HI CH3COOH CH3OH
56

Synthse du menthol (socit Tagasako)
Li, Et2NH NEt2 myrcene dithylgeranylamine
(S)-BINAP-Rh NEt2 (R)-citronellal enamine
H3O+ CHO (R)-citronellal
ZnBr2 OH
H2, Ni OH
isopulegol
(-)-menthol

Procd Wacker
[PdII] cat. [CuII] cat. 1/2 O2 HCl, H2O
2- Cl-
O R
R H
-
O H CH3 - H+ 2 HCl + 1/2 O2 H2O 2 CuCl
Cl Cl
Pd
II
Cl Cl
Cl Cl
Pd
II
Cl
Cl H H H
II
Cl
Pd
II
OH2
- Cl+ H2O
+ H2O - HCl H H
II
HO - H+ Cl Cl
II
Cl OH -
Pd Cl
2 CuCl2
H H
Cl
Pd Cl
OH
Pd
H Cl Pd Cl
II
H OH H Cl Pd Cl
II
H
II
OH
OH
Cl
Pd Cl
H H
57
2. Biocatalyse
a) Nature et fonction des enzymes chez les organismes vivants
b) Biocatalyse : Nature et fonction des enzymes

Acides amins Protines On appelle couramment acides amins les acides -amins (ou 2-aminoacides) de formule gnrale :
R H H2N COOH
La configuration des acides amins est presque toujours S, on parle de L-acides amins. R est la chaine latrale, et cest la seule diffrence entre les acides amins. R peuttre un substituant : alkyle (Me, iPr, iBu, ) aromatique (Ph-CH2, 4-OH-C6H4-CH2) htrofonction ((CH2)2COOH, CH2OH, CH2SH, (CH2)4NH2) un simple atome dhydrogne ou dautres groupes plus compliqus (guanidinium, indole, imidazole, )
58
Cette diversit des chaines latrales est trs importante dans lauto-organisation de ces polymres dacides amins en polypeptides. Il existe 20 acides amins essentiels qui rentrent dans la composition des protines, plus quelques autres utiliss dans le mtabolisme des organismes vivants.
Chaine latrale plutot :
Acides (donneurs H) : HO O O O OH NH2 ac. glutamique O OH NH2 OH NH2 thronine OH O OH HO NH2 serine O OH HS NH2 cystine O OH
ac. aspartique
O H3C Hydrophobes : NH2 valine OH
O OH NH2 alanine
O OH NH2 leucine
O OH NH2 isoleucine NH
O OH proline
O Aromatiques : NH2 phenylalanine OH N
O OH NH2 HO
O OH NH2 tyrosine
H tryptophane
NH H2N N H Divers (polaires, accepteurs H, ...) : S arginine O OH NH2 methionine H2N O OH NH2 O
H2N
O OH NH2 lysine O OH O O NH2 NH2 asparagine OH H N N H
O OH NH2 histidine O OH NH2 glycine
NH2 glutamine
S SH O H3C NH2 N H O HN HN O O N H
OH O HN HN O H N O H N O HN
NH2 NH OH
La protine est un polymre dont le monomre est lacide -amin : 1

Nonapeptide (9 acides amins)
HN N H2N O
0,5 nm
Hexaicosapeptide (16 acides amins)
=1 acide -amin 50 nm
Protine (200-300 acides amins, record : 27000)
59
b) Biocatalyse : Nature et fonction des enzymes

Lordre denchainement des acides -amins = squence, ou structure primaire. Organisation spatiale par liaisons de faibles nergies liaison hydrogne ~20 kJ/mol ex :
O H O N H O N O
liaison van der Waals ~4 kJ/mol
ex : diple-diple induit
Et un certain type de liaisons covalentes impliquant un acide amin particulier, la cystine, capable dtablir des ponts disulfure liaison covalente S-S ~150 kJ/mol ex : R-S-S-R
Une fois organise, la structure de la protine ne va plus voluer que dans une sorte de respiration conformationelle base sur une somme de petites variations de longueurs et dangles de liaisons, coordonnes autour de leau de constitution des protines, qui joue le rle de lubrifiant lintrieur de celle-ci.
La fonction des protines dcoule de cette organisation qui confre ldifice une architecture fonctionnelle. On classe la fonction des protines en trois types : structure, transport et mtabolisme, les enzymes entrant dans la troisime catgorie.
Structure : collagne, kratine, glycoprotines,
VIH
Transport : canaux ioniques, odor binding protein, hmoglobine,
60
Protines ayant une activit chimique : les enzymes
Les enzymes sont des protines doues de proprits de catalyseurs des ractions chimiques du mtabolisme. Pour chaque enzyme, on peut dfinir une raction chimique associe et le plus souvent un substrat caractristique. Ces proprits sont la cl qui permet aux enzymes daccomplir une grande partie du mtabolisme des organismes vivants en ralisant les ractions chimiques indispensables telles que la dtoxification, lactivation de mdiateurs chimiques, la digestion, etc. On distingue six classes denzymes correspondant six grandes catgories de ractions : 1. Oxydorduction 2. Transfert de groupements 3. Hydrolyses 4. Coupure de liaisons 5. Isomrisation 6. Couplage

Oxydorductases Transfrases Hydrolases Lyases Isomrases, synthtases Ligases
Cofacteurs, coenzymes et cosubstrats

Les cofacteurs sont des molcules indispensables lactivit des enzymes. Ils peuvent avoir un rle daccepteurs ou donneurs de protons, dlectrons, et vont permettre lenzyme, modifie au cours de la raction quelle catalyse, de retrouver sa forme initiale afin de pouvoir entrer dans un nouveau cycle catalytique. Ex : H2O2, NADH/NADPH, AcylCoA, ions mtalliques (Mg2+, Fe3+, )
H2O
1/
H2O2
OH
enzyme oxyde
enzyme reduite
Peroxydase
Les cofacteurs sont naturellement prsent dans les cellules des organismes vivants do sont extraites les enzymes. Limportance des cofacteurs peut poser un problme pour lutilisation denzymes purifies dans des applications en synthse organique.
61

Nicotinamide O H2N
Adnine NH2 O H+, 2eH2N N O O O O N O P O P O OH OH OH HO N OR N NH2 N
+
N O
Dinuclotide O O O
N N OR R=H N
O P O P O OH OH OH HO
HO
HO
Remarque : si R=PO3H, on a alors NADPH (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate H).

O
Acyl
S N H
HO O O N H O O HO O P P O O O N
NH2 N N
OH
O HO P O HO
OH
O CoA
HO O
O CoA
Acetyl-CoA
Malonyl-CoA
CoA
62
Rle des enzymes dans le mtabolisme : cas du pyruvate CH3COCOO-
http://www.brenda-enzymes.info/
2. Biocatalyse
b) Utilisation des enzymes pour la synthse organique
63
b) Biocatalyse : utilisation des enzymes en synthse

Les enzymes sont constitues dacides amins chiraux, et sont donc elles-mmes chirales. 1. Pour laccs la chiralit Une application importante de la catalyse enzymatique en synthse organique est donc laccs la chiralit par ddoublement enzymatique de racmiques.
Pig Pancreatic lipase PPL Solution tampon S COOMe + COOH ee=73% COOMe ee=95% R COOMe
COOMe COOMe
ee=
|[S] - [R]| [S] + [R] Rgio- et nantioslectivit
Ddoublement enzymatique de racmiques
Au cours de la raction, les deux nantiomres ragissent avec une cintique diffrente, ce qui permet lnantioslectivit de la raction. Cette diffrence de cintique est la consquence directe des contraintes structurales imposes par le site actif de lenzyme. La gne strique dont sera victime le mauvais nantiomre va entrainer une hausse de lnergie dactivation de la raction impliquant ce dernier compar la raction du bon nantiomre. Enantiomre 1 bon
COOMe H3C H CH2COOMe ET1 D D E1, E2 B C
Enantiomre 2 mauvais
ET2 H H3C COOMe CH2COOMe
P1, P2
Raction
Interactions favorables
Interactions dfavorables
64
Ddoublement dynamique de racmiques
Le ddoublement de racmiques a une limite de rendement de 50%, puisquon ne sintresse qu lun ou lautre des deux nantiomres qui composent chacun la moiti du mlange. Des stratgies de ddoublement dynamique ont t labores afin de supprimer cette limite en faisant appel des ractions simultanes de racmisation du substrat non-converti. Le substrat reste ainsi sous forme de racmique jusqu ce que la conversion soit totale.
racmique COOR H2N R' COOR H2N R' alcalase COOH H2N R'
t-BuOH/H2O (19:1)
R'
OH
racmisation in situ par la formation d'un base de Schiff avec un aldhyde aromatique prsent dans le milieu en quantit rduite (catalyseur)
H HO
O O NH PO3
2-
O H
COOR H2N R' N H
COOR R' N
COOR R'
Diffrentiation de substrats prochiraux
Le ddoublement permet donc de sparer deux nantiomres existant en mlange dans un racmique en transformant slectivement un seul des deux. Une autre application enzymatique est la diffrentiation de substrats prochiraux. Dans ces ractions, le centre de chiralit est cre au cours de la raction enzymatique.
MeO MeO COOMe COOMe achiral Pig Liver Esterase Solution tampon +cosolvant MeO MeO COOH
R COOMe
cosolvant : aucun -> ee=25% DMSO -> ee=93%
Pig Pancreatic Lipase OAc OAc Solution tampon /toluene
S OAc OH
ee=99%
65
Diffrentiation de substrats meso
La diffrentiation de substrats meso a lieu lorsque lenzyme sattaque prfrentiellement lun des deux groupes fonctionnels. Dans ces ractions, le centre de symtrie planaire est dtruit, ce qui conduit la formation de produits chiraux.
Pig Liver Esterase Solution tampon AcO OAc Pig Pancreatic Lipase Solution tampon HO S R OAc AcO S R OH
pro-S
pro-R
plan de symtrie
La lipase : la rolls des enzymes en synthse organique
EC 3.1.1.3 Classe des hydrolases Nombreuses origines vgtales et animales Catalyse lhydrolyse de triglycrides
O O O O O O lipase H2O, pH8 50 C HO OH OH
O OH
Sus scrofa Lipase (PDB ID: 1ETH)
Triade catalytique de type Serine/Histidine/Ac. Aspartique (serine hydrolase)

Enzyme
Enzyme
O Site actif
Enzyme
Enzyme
O Site actif
N H
O Site actif
N H
Site actif
NH O H O N N H
NH H
O
NH H N N O O H H
N H
NH H N N O O H H
N H
N N H H O O HN O
O R R' O O H O HN
O R R' O
O R
O O O HN
O R
O O O HN
R'
Enzyme + substrat
Acylation
Complexe acyl-enzyme
Attaque dun nuclophile
66
Enzyme
O Site actif NH O H O N N H O R R' O O H O HN O N H
Enzyme + substrat
Enzyme
O Site actif NH H O O R R' O N N O H H O O HN O N H
Acylation
67
Enzyme
O Site actif NH H O R R' O O O H N N H O O HN O N H
Complexe acyl-enzyme
Enzyme
O Site actif NH H O R H O O O H N N H O O HN O N H
Attaque dun nuclophile
68
Enzyme
O Site actif NH O H O R H O O N N H O H O HN O N H
Libration du produit, et rgnration du site actif
Enzyme
O Site actif NH H O R O O O H N N H O O HN O N H
En suspension dans des solvants organiques, les lipases conservent leur activit et acceptent une plus large gamme de substrats, et notamment dautres nuclophiles que leau dans ltape finale (ici ROH).
Ractions de transestrification :
R'
OH
Lipase 1 % w/w O toluene, 25 C 200 rpm, 48 h O
HO
O H
Nuclophile
Donneur d'acyle (irrversible)
69
Si on remplace ROH par un autre nuclophile tel que ROOH, RNH2, le produit de condensation est obtenu :
O R X O
H OOH
O OH O
peracides
O R X
H NHR
NH R' O
amides
O R X
H NH2
NH2
amides
O R X
H NH-NH2
N NH2 H
hydrazides
O R X
H NHOH
N OH H
acides hydroxamiques
Avec les thiols ou les oximes, il ny a pas de raction.
Utilisation des enzymes pour la synthse organique De nombreuses enzymes appartenant principalement la classe des hydrolases et la classe des oxydo-reductases ont t employes pour des applications en synthse organique
2. Pour la synthse slective de molcules complexes ractions hydrolytiques (lipases, estrases, phosphatases, poxide hydrolases, protinases, nitrilases) ractions de rduction ractions doxydation (peroxydases, oxygnases) ractions de couplage C-C ractions daddition et dlimination ractions dhalognation et de de dhalognation
70
Ractions hydrolytiques (lipases) Cette classe de ractions est la plus frquemment employe en synthse organique. Elle permet lhydrolyse de fonctions esters, amides et poxydes ainsi que la synthse desters, damides ou de drivs dans certaines conditions. Les enzymes utilises pour ces ractions ont limmense avantage de ne pas ncessiter de cofacteurs, en plus de leur nantioslectivit dj vue dans un chapitre prcdent. Actylation slective dalcools primaires : Candida antartica lipase B (CALB)
Voie enzymatique O O CALB 2% w/w OH toluene OH O OMe OH Voie chimique Pyridine CH2Cl2 O O O O O OMe O O O OMe
Ractions hydrolytiques (estrases) Hydrolyse slective de substrats sensibles : Pig Liver Esterase
COOH PLE tampon COOEt
Les conditions enzymatiques plus douces permettent disoler ce substrat sensible qui se dcompose dans les conditions habituelles de dcarboxylation par voie chimique.
+ +
CO2
KOH EtOH
O PLE tampon HO HO
Les centres chiraux sont prservs de la racmisation qui pourrait se produire en milieu acide ou basique.
COOH Prostaglandine E1
COOMe HO
HO
71
Ractions hydrolytiques (phosphatases) Hydrolyse slective desters phosphoriques sensibles :
O HO O O P
O OH
S S
O H
aldolase
S S
OH
O O P
O OH
OH
phosphatase acide pH 4,8
O O
S S
OH
O OH
OH
(+)-exo-brevicomine
(phromone)
Ractions hydrolytiques (phosphatases) Hydrolyse nantioslective desters phosphoriques :
NH2
O HO P O O OH OH racmique OH OH
NH2 N
5'-ribonucleotide phosphohydrolase HO
N N N
N N
+
NH2 N N N N
O O P OH O OH OH
72
Ractions hydrolytiques (epoxide hydrolases) Hydrolyse nantioslective dpoxydes terminaux :
MEH tampon
HO
OH
ee>99%
ee>99%
MEH=Microsomial Epoxide Hydrolase
O HEH tampon
HO
OH
ee=94%
HEH=Hepatic Epoxide Hydrolase
Ractions hydrolytiques (protinases) Des enzymes de la classe des hydrolases ont la capacit de cliver les liaisons amides des peptides. Ce sont les peptidases, ou protinases (-chymotrypsine, papane, thermolysine, subtilisine ...). Leur rle dans le vivant est de fragmenter les protines. Cependant, pour lutilisation en synthse organique et notamment pour la rsolution dacides -amins, des estrases sont galement utilises.
COOMe NH2 R estrases ou protases tampon COOH NH2 R
COOMe NH2 R
Acide amin D
Acide amin L
Intrt des acides -amins chiraux :

O O OH NH2 OH O O OH NH2 phenylalanine 5000 t/an O OH NH2 MeO H N O
Synthse nantioslective du S,S-aspartame = sucr

Les autres isomres ne produisent pas l'effet sucr recherch : R,S-aspartame = amer S,R-aspartame = insipide R,R-aspartame = insipide
ac. aspartique 5000 t/an
73
Ractions hydrolytiques (nitrilases) Le groupe fonctionnel nitrile peut tre hydrolys par deux voie enzymatiques distinctes :
2 H2O Nitrilase R N R OH O
Nitrile hydratase
Les hydrolyses de nitriles peuvent conduire des produits chiraux par ddoublement :
O R NH2 Amidase
Ph OH CN Alcaligenes faecalis nitrilase H2O Ph OH COOH
H2O
H2O
ee>99%
ou diffrenciation de substrats prochiraux :

nitrile hydratase NC CN H2N O O NH2 amidase H2N O O rdt=95% ee=95% OH
Ractions de rductions Les enzymes appartenant la classe des oxydo-rductases ncessitent lemploi de cofacteurs redox, ce qui affecte leur applicabilit. Ces cofacteurs sont NADH (ou NADPH) le plus souvent, largement plus employs que les flavines (FMN) ou les pyrroloquinoline quinones (PQQ).
O H2N N O O O O
NADH, NADPH N O P O P O OH OH OH HO N OR
NH2 N N
HO
OH
HO
Vitamine B2 (riboflavine) HO OH OH N N O N O
COOH HN
HO O
N O PQQ
NH
74
Ractions de rductions Dshydrognases Les enzymes de la famille des dshydrognases sont des mtalloenzymes, cest--dire quelle possdent un ou plusieurs cations mtalliques au niveau de leur site actif (Cu, Fe, Zn, ...). Elles sont capables dhydrogner les doubles liaisons C=O de ctones et daldhydes ainsi de certaines liaisons C=C. Lhydrognation des ctones se fait de manire nantioslective selon le modle de Prelog : [H-] O
OH S Dshydrognases L S L
NAD(P)H
NAD(P)+
Ceci peut conduire des ractions diastroslectives :

O HLADH OH OH
+
S R NAD(P)H NAD(P)+ S R S R ee=100% ee=100%
Ractions de rductions Dshydrognases Le cofacteur est consomm de faon stoechiomtrique, ce qui constitue une limite au dveloppement de cette mthode. On peut cependant amliorer ce paramtre en recyclant le cofacteur in situ, avec un rducteur chimique comme le dithionite de sodium Na2S2O4 :
O O HLADH O OH
NAD(P)H
NAD(P)+
ee>98%
Na2S2O6
Na2S2O4
Dans ce cas, on nutilise quune quantit rduite de NADH, qui est donc catalytique.
75
Ractions doxydation Quatre familles denzymes sont susceptibles de raliser des ractions doxydation de substrats organiques : Les dshydrognases
Subtrat enzyme cofacteur Produit
Les oxygnases
Subtrat + O2
mono-oxygnase cofacteur
Produit
H2O
Subtrat +
O2
di-oxygnase
Produit
Les oxydases
Subtrat + O2 enzyme Produit + H2O2
Les peroxydases
Subtrat +
1/ 2
H2O2
enzyme
Produit
H2O
Ractions doxydation Dshydrognases
Les exemples de ddoublement enzymatiques par des dshydrognases existent, et ncessitent toujours la prsence de cofacteurs comme NADH/NAD+.
OH O
OH Et OH
HLADH NAD+ recycl Et
OH OH
OH Et
Et
O OH
ee>97%
Aldehyde deshydrogenase NAD+ recycl
76
Ractions doxydation Dshydrognases En prsence de substrats prochiraux ou meso-, une diffrenciation est observe :
OH OH
HLADH NAD+ recycl
OH O
spontan
O OH
HLADH NAD+ recycl
O O
ee=100%
OH
OH
HLADH NAD+ recycl

OH O
spontan
O OH
HLADH NAD+ recycl
O O
ee=100%
Ractions doxydation Monooxygnases Loxydation dalcnes par des mono-oxygnases conduit des composs carbonyls par coupure oxydante dans une raction quivalente une ozonolyse.
O
Trametes hirsuta mono oxygenase

Tampon pH6, O2 OMe OMe
Ces enzymes sont des mtalloenzymes, souvent prsentant un atome de fer dans leur site actif, leur permettant dactiver loxygne molculaire O2. Beaucoup dentre elles appartiennent la famille drive de cytochrome P-450. Les enzymes de type P-450 sont trs prsentes dans les organismes vivant pour accomplir des tches de dgradations de molcules organiques par multioxydation (foie, reins, ).
77
Ractions doxydation Dioxygnases Laction des dioxygnases sur une double liaison conduit laddition de dioxygne. Mme le benzne, pourtant trs stable, peut tre substrat de ce type denzymes :
di oxygenase O O rduction OH OH
Les lipoxygnases sont actives dans la dgradation oxydante des lipides :

COOH COOH
Soybean lipoxygenase Z Z O2 Z OOH
hydroperoxydation allylique
Acide linolique
ee>95%
Ractions doxydation Peroxydases Les peroxydases catalysent labstraction dun hydrogne une molcule de type phnolique pour conduire un radical phenoxyle :
H2 O
1/ 2
H2 O 2
OH
enzyme oxyde
enzyme reduite
O CH
homocouplage non-enzymatique
OH
OH
Des polymres phnoliques ont t prpars par cette voie :

O OH Transfert de radical OH OH OH CH O O O OH HC OH O OH OH
78
Ractions de couplage : formation de liaisons C-C Aldolases Les aldolases de type I catalyse des ractions daldolisation via la formation dintermdiaires de type enamines par raction nuclophile entre une lysine de lenzyme et le partenaire donneur de la raction daldolisation ; elle ne ncessitent pas de cofacteurs ni de cations mtalliques :
Aldolase O O H N
O X R
H2N
N X HH H2O Enz-B:
Enzyme R
Enzyme X
O N R H
R' Enzyme X HO
N R R' H2O
Enzyme X *
O R
HO * R'
X=H, OH, NH2
Deux carbones asymtriques contigus sont crs.
Ractions de couplage : formation de liaisons C-C Autres aldolases Les aldolases de type II sont dpendantes de la prsence de pyruvate (CH3C(O)COOH/CH3C(O)COO-) dont elles catalysent laddition.
O O OH acide pyruvique + H R O O aldolase O OH OH R
Les aldolases de type III catalysent laddition dactaldhyde.

O H + OH O H OPO3H DER aldolase H O OH OH OPO3H
Celles de type IV utilisent la glycine comme donneur.

O + R H H2N COOH COOH aldolase R OH NH2
79
Autres ractions
Addition Les lyases catalysent laddition deau ou dammoniac des doubles liaisons C=C ou C=O ainsi que laddition de cyanure des C=O. Plus particulirement, les fumarases catalysent des ractions lectrophiles daddition deau sur des doubles liaisons. Glycosylation Les glycosyltransferases et glycosidases permettent de lier des motifs sucres (glucides) des fonctions alcools. Halognation Certaines peroxydases comme la chloroperoxidase peuvent catalyser lhalognation de liaisons multiples (alcne, alcynes, aromatiques) en prsence dhalognures (Cl-, Br-, ..) et dH2O2. Dans certains cas, des mthylnes trs activs peuvent tre halogns (-dictones).
3. Organocatalyse
80
Organocatalyse
Lorganocatalyse, comme son nom lindique, est lacclration de ractions chimiques (catalyse), par laddition de composs organiques en quantit sousstchiomtrique. Elle sest dveloppe ces dernires annes, en particulier dans des ractions nantioslectives. Les grandes familles dorganocatalyseurs : Les alcaloides de type cinchona
Ces sont des produits naturels, abondants et peu chers. Ils prsentent plusieurs carbones asymtriques, mais on utilise surtout deux couples de diastromres que sont quinine / quinidine et cinconidine / cinconine.
* * N Y * * H R Y=OH, R=OMe : Quinine, Quinidine Y=OH, R=H : Cinconidine, Cinconine
161
Organocatalyse
Les organocatalyseurs actuels se caractrisent par : -La prsence simultane de sites acides (Bronsted) et basiques (Bronsted et/ou Lewis) qui en font des catalyseurs bi-fonctionnels -Une utilisation des proportions leves (jusqu 20 mol%) par comparaison avec les catalyseurs organomtalliques ou enzymatiques -Une limitation dans lactivation des ractions (efficaces pour des Ea faibles) -Une efficacit dans laspect nantioslectivit
162
81
Organocatalyse
Les grandes familles dorganocatalyseurs : Les acides -amins ou drivs de peptides, galement naturels
A base de proline
R=COOH : proline R=COOMe R=CH2OH
N H
N N
A base de petits peptides

Ph H N O S N H N H HO OMe
163
Organocatalyse
Les grandes familles dorganocatalyseurs : Les drivs azots synthtiques
N Ph N CHO Ph N
O N
N N
Les drivs phosphors synthtiques

H N P N H N H
164
..
P Ph
82
Organocatalyse
Raction daldolisation
O
L-proline
O H O + N H
O O
O COOH
COO-
L-proline
CHO
N O H H O
H O H
N H O
H O
OH
165
Organocatalyse
Aldolisation de type Mukaiyama
H N P OSiCl3 N H Ph CHO cat. H Ph N N P N O Cl Si Cl N O OH Ph O
O O Cl
ou Mukaiyama vinylogue
H OTMS OEt O ClH
N cat.
OH
O OEt
166
83
Raction de Knoevenagel
H N O EtO O OEt R cat. O H EtO R O O OEt
O EtO R
O R OEt H N H O
H2O O EtO B H R H N+ O OEt H N

+
O EtO H R
O OEt N
O EtO
O OEt
H+
167
Raction de Morita - Baylis Hillman

N N O R H OEt O cat. R OH O OEt
Catalyse par une amine tertiaire. Des phosphines ont aussi t utilises pour catalyser cette raction.
OH R
O OEt N N O
OEt
H+
N Base O N + N H R OEt O R O N +
OEt O
N N +
OEt O
168
84
Organocatalyse
Ouverture dpoxydes par des chlorosilanes
H N O N Ph P Ar cat. Cl Cl Si Cl O O + OMe N P N ClPh
1/ SiCl4 2/ KF
OH H Cl
Decarboxylation-reprotonation
OMe OH N
N O
COOH COOMe
cat. N O COOMe
169
Organocatalyse
Protonation nantioslective dnolates :
LDA (2 quiv.) O OLi Ph LDA (2 quiv.) OH N (R), ee=87% 2,6 quiv. O
Charles Fehr, Firmenich
AlCl3 O
LiAlH4 OH
H2SO4
O CAN H
d.r.=8/2 ee=83%
(S,S)-()-vulcanolide, 83% ee (nantiomre le + actif)

170
85
Organocatalyse
Diels-Alder
Cat. 20 mol% CH2 Cl2 - 55 C endo/exo = 95:5 ee=98%
Cat. :
Baisse la LUMO
Augmente lHOMO
171
Organocatalyse
Hydrognation
EtOOC H H
COOEt
N H N
Ar O P OH
N H
O O
ee 97%
Ar
5 mol%
(+)-Cuspareine
(-)-Angustureine
(+)-Galipinine
172
86
Peptides catalyseurs ?
173
Peptides catalyseurs
Addition-1,4 daldhyde des nitro-olefins
H N N O N H O H
CO2H
O H R
1
NO2
NH
1 mol% H
NO2 R
1
CHCl3:i-PrOH 9:1 TA
syn:anti 6:1 99:1 90-98% ee
H N N O NH O N H H O
CO2H
Catalyse namine/ac.carboxylique
87
Peptides catalyseurs
Dsymtrisation dun bisphnol par actylation nantioslective
O O 2,5 mol% cat CHCl3, -30 C HO OH HO 80% 95% ee OAc O
N H N O
Catalyseur :
O N H O NHTrt H N O O N H O Ph Ph NHTs
BocNH
Acides amins catalyseurs
Addition dallenoates des ctones ,-insatures
O BocNH O OBn O OMe PPh2 Ph Ph O COOBn Ph Ph
94% 95/5 e.r.
88

Aldolisation transannulaire
R CO2H 20 mol%
er
N H
OH
F F H O N H CO2H 10 mol% DMSO, TA H O H H N O O H O H OH HH # O NaOH Et2O
O Li, NH3, THF puis MeI H
O Ph3P=CH2 H H
(+)-hirsutene
H H

Raction tricompose de Ugi
O Ph H CF3
+
H2N
t-BuNC
O Ph OH H (10 mol%) P
CF3 HN Ph O NH t-Bu
toluene, 80 C
178
89

Raction de Mannich catalyse par la proline
179

Raction dpoxydation olfines actives
O O cat. (10 mol%) O
H2O2
Entr Ca e t. 1 1b 1c 2a 3a 4a 4b 4c
Con v. % 73 92 93 71 95 98 49
er 62:3 8 44:5 6 82:1 8 38:6 2 95:5 96:4 90:1 0

180
CO2t-Bu
i-Pr
NH2
NH2 .X
.TFA
NH2
NH2 NH2
NH2 NH2
2 3 4 5 6
.TFA
1b, 1c
2a 3a
i-Pr i-Pr
.X
4a, 4b, 4c
X=TFA, (R)-TRIP, (S)-TRIP a, X=TFA
i-Pr
b, X=(R)-TRIP c, X=(S)-TRIP
O
O O
OH i-Pr
NR2
(S)-TRIP
i-Pr i-Pr
O H O
90

Raction d-nitroalkylation daldhydes par oxydation :
20 mol% cat. O H n-Bu Et + O N CAN (2 quiv.) H2O (2 quiv.) Base, solvant H n-Bu O NO2 Et O NO2 Et n-Bu
+H
OSiMe3
O cat. : Ph N H N
.TFA
181
4. Milieux non-usuels
91
Les 12 principes de la Chimie Verte :

1. Eviter les dchets, 2. Maximiser lconomie datomes, 3. Concevoir des synthses chimiques moins dangereuses, 4. Concevoir des produits chimiques plus srs, 5. Utiliser des solvants et des conditions de raction plus srs, 6. Augmenter lefficacit nergtique, 7. Utiliser des matires premires renouvelables, 8. Eviter dutiliser des drivs chimiques, 9. Utiliser des catalyseurs, pas des ractifs stchiomtriques, 10. Concevoir des produits chimiques qui se dgradent aprs utilisation, 11. Analyser en continu pour viter la pollution inutile, 12. Limiter les risques daccidents.
Les solvants usuels en chimie :

Hydrocarbures (pentane, hexane, cyclohexane, thers de ptrole, benzne, tolune ...) apolaires, aprotiques Oxygns, alcools, thers, esters (mthanol, thanol, ther, THF, actate dthyle ...) polaires, aprotiques ou protiques Autres fonctions chimiques (DMSO, DMF, nitromthane, ...) souvent polaires, aprotiques Halogns, (chloroforme, dichloromthane, tetrachlorure de carbone ...) moyennement polaires, aprotiques Tous sont de bons solvants, dont on a lhabitude de se servir selon la nature des soluts, mais :
92
Le phnomne de solvatation
La solvatation est un phnomne au cours duquel la cohsion dune substance (solide, liquide ou gazeuse) est dstructure par les interactions entre le solvant et le solut. Des interactions de faible nergie (liaison H, forces de van der Waals, interactions hydrophobes, ) stablissent entre plusieurs molcules de solvant et une molcule de solut.
Substance pure
Substance solvate
a) La chimie dans leau

Bien que leau soit le solvant des cellules vivantes, et donc le solvant universel, la chimie dans leau ne sest dveloppe que rcemment, principalement cause de la trs faible solubilit des composs organique dans leau, et aussi en raison de la sensibilit de nombreuses ractions la prsence deau. Lorsque cela est possible, leau peut jouer un rle de solvant polaire, pure ou mlange avec un co-solvant (alcool, actonitrile, tolune a chaud, ). Exemple, la raction de Mukaiyama aldol :
OSiMe3 H H Bi(OTf)3 (1 mol%) R ligand chiral (3 mol%) bipyridine (5 mol%) HO DME/H2O (9:1) O H
O R
ee 91%
N OH N HO
ligand chiral
93

Autre exemple, avec des contre-ions amphiphiles dans de leau pure :
Sc(DS)3 (1 mol%) H2 O
DS=dodecyl sulfate : SO4 -
Amphiphile (=surfactant=tensio-actif) cre une mulsion

Autre possibilit pour la catalyse organomtallique : faire appel des ligands hydrosolubles :
NaO3 S LiO2 C
SO3Na
CO2 Li
SO3 Na
CO2 Li
TPPTS
H N NMe2 P Me2 N NH2 Cl NH
TPPTC
ClH2N
NaO3 S
SO3 Na
HN
NMe2 NH2 Cl
SO3Na
GUAPHOS
TXPTS
94

Autre possibilit : faire appel des ligands hydrosolubles associs des mtaux de transition
I
CH(OH)C5H11
Pd(OAc)2 (2,5 mol%) TPPTS (5 mol%) Et3N (2,5 equiv.) CH3CN/H2O, 60 C

O
OH
CH(OH)C5H11
MeOOC
I NH
Pd(OAc)2 (1 mol%) TPPTC (4 mol%) Et3N (2,5 equiv.)

2
OH
MeOOC
OH
CH3 CN/H2O, 60 C
NH
Liquides ioniques
Les liquides ioniques (RTILs, Room Temperature Ionic Liquids) sont des sels forms partir de cations organiques et sont liquides temprature ambiante. - trs faible pression de vapeur - forte polarit - dans certains cas une forte hydrophobie - insolubles dans les solvants organiques usuels - thermostabilit Ces caractristiques en font des solvants intressants pour des ractions enzymatiques. Les principaux intrts sont le recyclage de lenzyme, une stabilit accrue et parfois une slectivit modifie.
Cation Anion
F F B -
BMIm
N + N
BF4
FF F F PFF
PF6
+ N
O CF3 O
S N S O O-
O CF3
BMP
Tf2N
O N O
[BMIm][BF4], [BMP][PF6],
190/
95
Biocatalyse en milieu liquides ioniques

Du point de vue thorique : - Stabilisation de ltat de transition par la polarit - Effet kosmotropique et chaotropique des ions (kosmotrope~dur stabilise structure de leau, ce qui a un effet de dstabilisation de la conformation sur la protine, chaotrope~mou)
191/
Biocatalyse en milieu liquides ioniques

-Du point de vue pratique : -Applications en milieu biphasique solvant/liquide ionique -Applications en milieu liquide ionique contenant une petite quantit deau (nearly anhydrous)
thermolysine
Synthse de laspartame Zprotg
[BMIm][PF6 ] H2 O 5%
192/
96
b) Milieu fluides supercritiques

Un fluide est dit supercritique lorsqu'il est plac dans des conditions de temprature et de pression au-del de son point critique. Les fluides supercritiques ont une viscosit proche de celle des gaz, une densit proche de celle des liquides, et une diffusivit leve. Ainsi, les fluides supercritiques ont un pouvoir solvant dit " gomtrie variable" : la solubilit des composs volue avec les conditions de pression et de temprature du fluide. De nombreux fluides supercritiques ont t tudis, en particulier l'eau et le propane, mais le plus communment utilis reste le CO2.
Il a t montr quon pouvait utiliser des enzymes dans ces milieux, avec les avantages de ce type particulier de solvant qui sont principalement le recyclage, en plus de lavantage quil y a utiliser des solvants en rgle gnrale pour des ractions enzymatiques.
Schma dun bioracteur industriel continu pour la production desters naturels par biocatalyse solide/gas
97
c) Milieu fluors
Les chaines fluoroalkyles confrent des aux matriaux des proprits la fois hydrophobes et lipophobes. Les composs fluors sont non-miscibles leau et aux solvants organiques. Lutilisation de liquides fluors constitue un milieu ractionnel alternatif La catalyse biphasique en milieu fluor est un concept rcent de catalyse homogne ncessitant l'emploi de catalyseurs solubles dans les perfluorocarbures. Le catalyseur se trouvant dans une phase diffrente du substrat et des produits de raction, il peut tre recycl par une simple dcantation.
c) Milieu fluors
98
c) Milieu fluors
5. Matires premire renouvelables
99
OH HO OH
O HO OH
Glycrol (co-produit du biodiesel)
HO Cl O
Brique de construction C3
O O H
Furfural (sous-produit de lindustrie du bois)
OH O
Rsines
Armes
SH
Solvants
100
Extraits naturels riches en une substance en particulier

O O
Pulgone
CHO
Nepeta lactone
Styrne
Citral
Limonene
Sous-produits de lindustrie de la parfumerie
HH O
OH
Carotol
Pinenes
Lupenone
Hemisynthse
COOH
HO OH
OH
COOEt
Ac. shikimique Badiane chinoise (Illicium verum)
O NHAc
NH2
Oseltamivir (phosphate=tamiflu)
Quinquina (Cinchona sp.)
Ac. quinique
101
Aspirine
Ecorce de myrte ou dagonis (Egypte ancienne)
Acide salicylique
HO HO
O
O
HO O
Aspirine
OH HO HO OH O O
HO OH
(acide actylsalicylique)
OH
Salicine
Camphre
Huile essentielle du bois
Feuilles de camphrier (Cinnamonum camphora)
102
Camphre
Huile essentielle du bois
Feuilles de camphrier (Cinnamonum camphora)
OAc H H
OH
a-pinne
Morphine et drivs
Opium
(latex exsud de la capsule florale et sch)
HO
Papaver somniferum
(pavot somnifre ou pavot opium)
MeO MeO N OMe
H HO
MeO
Morphine
9-21%
O H HO H H N
Papavrine
0.2-3.3%
OMe
Codine
0.8-2.5%
103
Morphine et drivs
O O
MeO
O
O O H O H H N
H HO
Codine
HO
Hrone
O H HO
HO MeO
Morphine
O H O HO H N O H MeO H N
Naloxone
Thbane
Muscs
Le musc est un substance naturelle odorante secrte pendant les priodes de rut par des glandes sous-cutanes du chevrotin portemusc (Moschus moschiferus) vivant en Asie. Il faut prlever les scrtions de 40 chevrotins pour obtenir 1 kg. Le principe odorant du musc naturel est la muscone.
NO2
O2N
(-)-(R)-muscone
Musk ketone
Galaxolide
Helvetolide
104
Ambregris
Lambregris est une scrtion pathologique intestinale O du cachalot O (Physeter macrocephalus) qui est rcolte en mer ou sur les rivages des iles de O O Sumatra, + ctes du Pacifique. Madagascar, des Le principe odorant de lambregris est lambrox. H H
OH OH Rduction H H Ambrox O
OH OH
Oxydation
H sclarol
Ambregris
O O Oxydation H sclarol OH OH Rduction H H Ambrox O
O O
OH OH
+
H
105
Ambregris
O O Oxydation
O O
OH OH
Produit naturel extrait de la sauge sclare (Salvia sclarea L.).

H H OH OH O
H sclarol
Rduction H H Ambrox
Musc et ambregris
106
Histoire du taxol et du taxotere
Extrait dcorce
Tests haut dbit anti-cancer
Taxus brevifolia
(If du pacifique)
O
38 000 arbres = 25 kg
Ph
N H HO
Ph
O O
AcO
OH
Paclitaxel
(Taxol)
HO
H AcO OBz

Franoise Gueritte Pierre Potier Extrait des feuilles
HO HO O
OH
3000 kg
Taxus baccata
(If commun)
1 kg
HO
H AcO OBz
10-deacetylbaccatin III
O
Ph
Ph
N H HO O O
AcO
O
N H HO
Ph
O O
OH
HO
OH
Docetaxel
(Taxotere)
HO
H AcO OBz
Paclitaxel
(Taxol)
HO
H AcO OBz
107

Franoise Gueritte Pierre Potier Institut de Chimie des Substances Naturelles CNRS
O
N H HO
Ph
O O
HO
OH
Cancer du sein, cancer des poumons

O
Docetaxel
(Taxotere)
HO
H AcO OBz
Chiffre daffaire mondial en 2005 : 1 609 M$
6. Economie datomes
108
%Economie datomes=
Masse molaire du produit Masse molaire des ractifs
Exemples de ractions conomie datomes Cycloaddition, ex. : Diels-Alder
Isomrisation, ex. : cycloisomerisation
+ [M] M - H+ ou + NuH ou Nu
109
Synthse totale sans groupes protecteurs ?
FIN FI
110

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MASTER 2 RECHERCHE VEM UE8

COURS DE CHIMIE VERTE

Quest ce que la Chimie Verte ?

2007 Vol. 107, No. 6 (pp 653)

Les 12 principes de la Chimie Verte :

7 principes de la Chimie Verte dintrt particulier en chimie organique de synthse :

Comment valuer le caractre co-compatible dune raction ?

Scurit Economie datomes Efficacit (rendement) Paramtres nergtiques

Devenir des produits Dchets (recyclables?) Solvants

- Apporter la slectivit dans les ractions (effet de second degr) :

Grubbs 1re genration

Catalyseur avec ligand NHC

Diffusion de lalcane form

Voie directe Protonolyse interne H O AL + Me O H O

Voie indirecte Protonolyse externe

mcanisme LBA : Lewis acid-assisted Bronsted Acid

Rle des sels dargent :

Acide de Lewis -electrophile

AuCl3 (5 mol%) CH3CN, 45 C O

Au[P(C6F5)3]Cl (5 mol%) AgSbF6 (5 mol%) DCE, 0 C

AuCl3 (0,1 mol%) MeCN, <5 minutes

Au, Pd, Ru, Ag

Pd(OAc)2 (5 mol%) DMA N Ts

Ph N Ts LPd PdL, Br-

Double addition, intermolculaire ([Cu], [Au], [Hg])

Monoaddition, intramolculaire ([Ru], [Mo], [Pd], [Cu], [Ag], [Au], [Zn])

Double addition, intramolculaire ([Au])

Migration H 1,3 [Au]-

PdCl2 CHCl3, HCl

[(PPh3)3RhCl] EtOH, HCl

[Ru], [Pd], [Ti], [Pt], [Au]

Mcanisme avec assistance de lactate voisin :

Mcanisme via metallacycle :

COOMe COOMe O COOMe

COOMe Pd(0) O COOMe COOMe COOMe

[Ru] (5 mol%) OH CH2Cl2, 40 C Ph

TBDMS=tert-butyldimethylsilyl = encombrement strique limite l'homocouplage

N [Ru]= N Cl Ru O Cl Catalyseur d'Hoveyda-Grubbs

Versionintramolculaire delamtathsedesolfines,ellepermetdeconstruiredescyclesde5 30 chanonsettolreungrandnombredegroupementsfonctionnels,cequienafait unoutiltrsutilis en synthseorganique.

Grubbs 1re genration

Grubbs 2me genration

Tolrancedegroupefonctionnels Conditionsstrictespasncessaire(solvantanhydre,atmosphrecontrle) Macrocyclisation enconditionsdedilution

NO2 0,1 mol%

toluene, 110 C 0,01-0,2 M

Tolrancedegroupefonctionnels Conditionsstrictespasncessaire(solvantanhydre,atmosphrecontrle) Macrocyclisation enconditionsdedilution

Base (> 1 equiv.) E/ Z ou

Montelukast sodium (Merck andCo Singulair) 2Ethylhexylpmethoxycinnamate (filtreUVcosmtique)

Losartan (Merck andCo)

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ...

Terbinafin (antimycosique, NovartisLamisil)

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ...

X=OAc, Br, OCO2R

X=OAc, Br, OCO2R

OTES t BuO2C O TMSO MeO O O [Pd2(dba)3] (10 mol%) OTES THF, 45 C

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ...

X=Cl, Br, I, OTs, OTf, ...

X'=Cl, Br aussi avec Al, Zr

O N H Pd rsiduel = 700 ppm

PdCl2(PPh3)3 CuI, Et3N DME, 120 C

[Pd], 50 ppm KOtBu iPrOH, 80 C, 3 h

Complexeavecligandde typecarbene Nhtrocyclique(NHC)

[Pd], 10 ppm KOtBu DME, 80 C, 12 h

Complexeavecligandde typecarbene Nhtrocyclique(NHC)

Ractionsdecouplagecrois : TypeGrignard(espcecatalytiquement active[Fe(MgX)2]