Différentes approches pour améliorer

la solubilité des PA en milieux aqueux

Année universitaire: 2020/2021

 INTRODUCTION

La solubilisation est le mécanisme qui permet d’obtenir une solution homogène contenant
de faibles concentrations d’une molécule « peu ou pas soluble » dans un solvant donné.
Ainsi, la solubilisation permet de mettre en solution aqueuse des molécules «hydrophobes »,
telles des principes actifs médicamenteux, ou de mettre en solution dans l’huile des additifs
« hydrophiles ».
 INTRODUCTION
Dans le cas de l'industrie pharmaceutique, la plupart des médicaments ne sont pas solubles
dans des solutions aqueuses isotoniques et doivent donc être délivrés «solubilisés» en milieu
aqueux. Augmenter et contrôler la solubilisation est un problème quotidien posé au
formulateur.
Il existe trois méthodes générales de solubilisation:

Utilisation des cyclodextrines

Recourir à des tensioactifs, qui forment des systèmes moléculaires

organisés: micelles

Lyophilisation du produit
LES CYCLODEXTRINES
LES CYCLODEXTRINES
PLAN
Introduction

Intérêt des cyclodextrines

Structure

Obtention et isolement des cyclodextrines

Caractéristiques des cyclodextrines

Formation des complexes d’inclusion

Domaines d'applications des cyclodextrines

 LES CYCLODEXTRINES
Introduction
Les cyclodextrines sont des molécules cycliques naturelles constituées de sous unités
glucopyranose liées en α-(1,4) (des oligosaccharides cycliques).

Ces produits naturels provenant de la dégradation enzymatique de l'amidon par la bactérie

Bacillus macerans, ont été découverts en 1891 par Villiers.
 LES CYCLODEXTRINES
Intérêt des cyclodextrines
Puisque la molécule invitée est entourée d'une cyclodextrine , la molécule est micro-
encapsulée d'un point de vue microscopique. Ceci peut conduire à des modifications
avantageuses des propriétés chimiques et physiques des molécules invitées:

• Amélioration de la solubilité des substances

• Stabilisation de substances sensibles à la lumière ou à l'oxygène
• Protection contre la dégradation par les micro-organismes
• Modification de la réactivité chimique des molécules invitées
• Réduction des effets de la dégustation amère ou irritante
• Masquage d’une mauvaise odeur ou couleur du PA
• Fixation de substances très volatiles
• Modification de substances liquides en poudres
 LES CYCLODEXTRINES
Obtention des cyclodextrines
Elles sont obtenues par transformation enzymatique de l’amidon.
Industriellement, les cyclodextrines sont obtenues par dégradation enzymatique de l’amylose
(forme linéaire de l’amidon) à l’aide d’une enzyme, Cyclodextrine glucosyltranférase, produite
par Bacillus macerans.
 LES CYCLODEXTRINES
Structure
Les cyclodextrines sont de trois types: α-, β- et γ-cyclodextrine , dite première génération ou
les cyclodextrines parentales.
Elles sont composées de 6,7 ou 8 unités α-D-glucopyranose en configuration chaise reliées
entre elles par des liaisons α-1,4.

β- Cyclodextrine est la plus accessible, la moins cher et généralement la plus utile.

 LES CYCLODEXTRINES
Structure

Glucose

Figure 1: La structure chimique des cyclodextrines naturelles

 LES CYCLODEXTRINES
Structure
qué
à
e tron
ôn :
un c érieur OH
t
l’ex ments
e
g rp

L’intérieur de la cavité: des

atomes d’H sur C3 et C5 + les
atomes d’O de la laison
glycosidique → un caractère
apolaire
Figure2 : La structure 3D de cyclodextrine
 LES CYCLODEXTRINES
Caractéristiques des cyclodextrines

Figure4 : La taille des

cyclodextrines naturelles
 LES CYCLODEXTRINES
Caractéristiques des cyclodextrines
De nombreux dérivés de cyclodextrine ont été synthétisés.
Cyclodextrine naturelle → aminations, estérifications ou éthérifications de groupes
hydroxyle primaires et secondaires → dérivé de cyclodextrine.

Propriétés cyclodextrine parentale ≠ propriétés cyclodextrine dérivée

Pratiquement tous les dérivés ont un volume de cavité hydrophobe modifié

et ces modifications peuvent également améliorer la solubilité, la stabilité
contre la lumière ou l'oxygène et aider à contrôler l'activité chimique des
molécules invitées
 LES CYCLODEXTRINES
Formation des complexes d’inclusion
La caractéristique la plus notable des cyclodextrines est leur capacité à former des complexes
d'inclusion solides (complexes hôte-invité) avec une très large gamme de composés solides,
liquides et gazeux.

La molécule invitée est maintenue La formation du complexe = une

dans la cavité de la molécule hôte adaptation dimensionnelle entre la
cyclodextrine. cavité hôte et la molécule invitée.
 LES CYCLODEXTRINES
Formation des complexes d’inclusion
La principale force motrice de la formation de complexes est la libération de molécules d'eau
riches en energie provenant de la cavité.

Libération d’eau +
Milieu aqueux:
formation liaisons de
molécules d’eau dans
Van der Waals
la cavité apolaire →
cyclodextrine –invitée
énergétiquement
→ niveau d'énergie
défavorable.
plus favorable.
 LES CYCLODEXTRINES
Formation des complexes d’inclusion
En général, il y a donc 4 interactions énergétiquement favorables qui aident à déplacer
l'équilibre pour former le complexe d'inclusion:
- Le déplacement des molécules d'eau polaires de la cavité apolaire,
- Le nombre accru de liaisons hydrogène formées lorsque l'eau déplacée
- Réduction des interactions répulsives entre l'hôte hydrophobe et l'environnement
aqueux.
- Une augmentation des interactions hydrophobes lorsque l'invité s'insère dans la cavité
apolaire.
 LES CYCLODEXTRINES
Formation des complexes d’inclusion
2 facteurs clés :
La taille relative de la cyclodextrine à la taille de la molécule invitée :
- inclure partiellement ou en totalité l’ invité
- les complexes peuvent comporter plusieurs
molécules invitées ou inversement plusieurs
cyclodextrines.

Les interactions thermodynamiques entre les composants du système

 LES CYCLODEXTRINES
Formation des complexes d’inclusion
Liaison hôte-invitéé réversible → la dissociation du complexe d'inclusion est rapide, due à
une forte augmentation du nombre de molécules d'eau dans l'environnement environnant:
le gradient de concentration résultant décale l'équilibre vers la dissociation.

Dans des systèmes très dilués et dynamiques comme le corps, l’invité a de la difficulté à
trouver une autre cyclodextrine pour reformer le complexe et est laissé libre en solution.
 LES CYCLODEXTRINES
Domaines d'applications
Tableau: les caracteristiques des dérivés des cyclodextrines naturelles
Propriétés liées à l’utilisation de la cyclodextrine Principes actifs
Amélioration de la biodisponibilté Piroxicam
Indométacine
Augmentation de la solubilité Stéroïdes: spironolactone
AINS: ibuprofène, indométacine
Benzodiazépine: diazepam
Vitamines: vitamine K
Barbituriques: phénobarbital

Amélioration de la stabilité de molécules volatiles Camphre

Amélioration de la stabilité de molécules oxydables Vitamine A
Amélioration de la stabilité de molécules hydrolisables Acide acétyl salicylique
 LES CYCLODEXTRINES
DCI Voie d’administration Nom commercial Pays
2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrine Domaines d'applications
Cisapride Rectale Propulsid Europe
Hydrocortisone Buccale Dexocort Europe
Indomethacine Gouttes oculaires Indocid Europe
Itraconazole Orale, IV Sporanox Europe, USA
Mitomycine IV Mitozytrex USA
Randomly methylated β-cyclodextrine
17β-Estradiol Nasal spray Aerodiol Europe
Chloramphenicol Clorocil Europe
Sulfobutylether β-cyclodextrin
Voriconazole IV Vfend Europe, USA
Ziprasidone maleate IM Geodon, Zeldox Europe, USA
2-Hydroxypropyl-γ-cyclodextrine
Diclofenac sodium Gouttes oculaire Voltaren Europe
 LES CYCLODEXTRINES
Domaines d'applications
En cosmétologie
Les principaux avantages de cyclodextrines dans ce secteur sont la stabilisation, le contrôle
des odeurs et l'amélioration des processus lors de la conversion d'un ingrédient liquide sous
une forme solide.
-elles permettent de stabiliser des émulsions
-désodorisation: utilisées comme agent masquant contre les mauvaises odeurs

Les applications comprennent le dentifrice, les crèmes pour la peau, les assouplissants
liquides et solides, les serviettes en papier, les mouchoirs et les écrans sous les aisselles.
LES MICELLES
PLAN
Introduction

Différentes formes de micelles

Les micelles tensioactifs

Les micelles plymeriques

Intérêts des micelles

Applications thérapeutiques
 LES MICELLES
INTRODUCTION
Les micelles sont des agrégats colloïdaux de molécules amphiphiles, dont la taille est en
général inférieure à 100 nm (typiquement de 10 à 100 nm).

Les parties apolaires sont toutes situées du côté

hydrophobe de l'interface et les parties hydrophiles de
l'autre (vers l'eau)

Sont formées par un noyau hydrophobe interne, dans lequel des médicaments peu solubles
dans l'eau peuvent être emprisonnés et par une enveloppe hydrophile extérieure qui isole le
médicament encapsulé du milieu externe.
 LES MICELLES
Différentes formes de micelles
En fonction de la nature des molécules amphiphiles, on distingue:

Les micelles à base de tensioactifs 

La tête des molécules de tensioactif pourrait être chargée (anionique ou cationique) ou
non chargée

Les micelles polymériques 

sont formées par des copolymères amphiphiles englobant des unités monomères
hydrophiles et hydrophobes.
 LES MICELLES
Les micelles tensioactifs
Les tensioactifs
Les tensioactifs sont classiquement divisées en deux catégories :
-les tensioactifs ioniques: la région polaire peut être chargée . L’agent de
surface est alors classé comme anionique, cationique ou amphotère .
- les tensioactifs non ioniques, dont les têtes polaires ne portent pas de
charges électriques.
 LES MICELLES
Les micelles tensioactifs
Les tensioactifs
Tensioactifs solubles dans l’eau et pas dans l’huile
- Partie polaire très hydrophile
- chaine moyennement hydrophobe
Tensioactifs solubles dans l’huile et pas dans l’eau
- Partie polaire peu hydrophile
- double chaine hydrophobe longue
Tensioactifs insolubles
-Parties hydrophile et hydrophobe équilibrées
 LES MICELLES
Les micelles tensioactifs
Forte répulsion entre parties polaires
Tensioactifs solubles dans l’eau: micelles

Faible répulsion entre parties polaires

Tensioactifs solubles dans l’huile: micelles inverses

Lorsqu’une certaine concentration des TA est atteinte, les molécules vont s’auto- associer
dans des structures solubles appelées des micelles.
L’intérêt de cette association: dissoudre un produit peu polaire en milieu aqueux en se
plaçant dans la micelle ou, inversement, dissoudre un produit polaire ou hydrophile dans un
milieu huileux.
 LES MICELLES
Les micelles tensioactifs
La Concentration Micellaire Critique

Une des caractéristiques les plus pertinentes pour évaluer la stabilité de différents systèmes
micellaires est la Concentration Micellaire Critique (abrégée CMC)
C’est un paramètre fondamental car les micelles sont sensibles à plusieurs variations
environnementales: les variations du pH, de la force ionique, l'exposition à différents
milieux, une importante dilution par administration orale ou injection intraveineuse.

Pour ces raisons, les micelles doivent rester indemnes le plus longtemps possible, empêcher
une libération rapide du médicament et assurer sa délivrance appropriée sur le site d'action.
 LES MICELLES
Les micelles tensioactifs
La CMC correspond à la concentration en tensioactif dans un milieu à partir de laquelle les
micelles se forment de façon spontanée.
[TA] = CMC: la surface devient
saturée de tensioactifs et les
nouvelles molécules se regroupent
dans la solution en formant les
micelles.

[TA] < CMC: une couche en

surface du liquide et le reste
est dispersé dans la solution.
 LES MICELLES
Les micelles tensioactifs
Méthodes de détermination de la CMC
La CMC est déterminée en mesurant des changements brusques des paramètres
physiques qui se produisent à la CMC: la tension superficielle, la taille micellaire et les
paramètres optiques d'une solution.
Les méthodes les plus courantes comprennent :
- la spectroscopie de fluorescence,
- la mesure de la tension superficielle,
- la spectroscopie UV-visible
- et la diffusion dynamique de la lumière (DLS)
 LES MICELLES
Les micelles tensioactifs
Méthodes de détermination de la CMC
La transition n’est pas toujours très nette → extrapolation des tendances observées au-
dessus et au dessous de la zone de changement de variation → CMC
En dessous de la CMC: les propriétés thermodynamiques suivent des lois
régulières du même type que celles des solutions au soluté de grande
dimension moléculaire.

Au-dessus de la CMC: un comportement nettement non idéal et une activité

pratiquement constante; dans certains cas extrêmes, on peut même obtenir
des structures de type gel ou cristal liquide, avec à peine quelques pourcents
de surfactif, ce qui indique qu'il existe des interactions très fortes.
 LES MICELLES
Les micelles tensioactifs
Température de Krafft
La température est un facteur influençant le comportement des tensioactifs. En effet en
dessous d’un certain seuil ils ne solubilisent pas et le produit reste inefficace.
Pour les TA ioniques, la solubilité croit rapidement et de manière quasi-exponentielle au
dessus d’une certaine température « température de krafft ». C’est seulement à partir de
cette valeur que la micellisation est initiée.
Le point krafft correspond à l’intersection
entre la courbe de solubilité et la courbe de
la CMC
 LES MICELLES
Les micelles tensioactifs
Importance de la taille des miscelles
La taille des micelles est l'une de leurs caractéristiques les plus importantes, car une taille
adéquate, en fonction de la voie d'administration, indique une performance réussie en tant
que systèmes d'administration de médicaments.
Les micelles de petite taille → éviter la clairance au niveau du rein et échappent à
la capture par système réticuloendothélial du foie et la rate → appropriés comme
systèmes d'administration IV
 LES MICELLES
Les micelles tensioactifs
Solubilisation micellaire
Selon le type de la substance active, on aura des interactions différentes.
Les hydrocarbures se solubilisent dans le cœur de la micelle. Elles
forment avec les chaines alkyles des TA, une phase liquide.
Les alcools à courte chaîne alkyle vont s’immiscer entre les
molécules de TA: les OH dirigés vers les têtes polaires et les grpts
alkyles vers le cœur hydrophobe.
La co-micellisation produit des micelles avec un grand pouvoir de
solubilisation: un effet synergique.
Une situation identique peut se présenter lors du mélange de deux
ou plusieurs surfactifs différents, ce qui a une grande importance
pratique.
 LES MICELLES
Les micelles tensioactifs
Solubilisation micellaire
La profondeur de pénétration du soluté dépend du son taux de polarité.
Plus les chaînes alkyles sont longues et peu polaire plus elles s’enfoncent
dans la micelle.
La solubilité dépend du volume de soluté et donc de la forme de la micelle et du nombre
d’agrégation.
Plus le diamètre de la micelle est important donc plus on peut dissoudre de
substance.
 LES MICELLES
Les micelles polymeriques
Les micelles polymères représentent une classe distincte de micelles formées de
copolymères amphiphiles

Tout comme les micelles de surfactifs, les micelles polymères possèdent une structure
coeur-enveloppe capable d’accommoder des solutés de diverses polarités.
Elles présentent une plus grande résistance aux effets de la dilution que les micelles de
surfactifs en raison de leur CMC généralement très basse (de l’ordre du mgIL).
 LES MICELLES
Les micelles polymeriques
On distingue 3 types de micelles polymeriques:
- les micelles amphiphiles (formées par des interactions hydrophobes),
- les micelles à complexes de polyions (PICM; résultant d'interactions électrostatiques)
- et les micelles résultant d'une complexation des métaux
 LES MICELLES
Les micelles polymeriques
La forme des micelles depend de la taille de segment hydrophile par rapport au noyau:
- Le segment hydrophile est plus long que le bloc noyau → la forme sphérique.
- L’augmentation de la longueur du segment central au-delà de celle des chaînes formant
la couronne → des formes non sphériques: les tiges et les lamelles
 LES MICELLES
Les micelles polymeriques
Famille des polymers Les polymers
polyesters Le poly (acide lactique) (PLA), le poly (q-
caprolactone) (PCL) et le poly (acide glycolique)
Les poly (l-aminoacides) le poly (acide aspartique) (PAsp), le poly (acide
glutamique) (PGlu), la poly (l-lysine) (PLys) et la
poly (histidine) ( PHis).

Poloxamères (polyéthers) copolymères de (poly (éthylène glycol) -b-poly

(oxyde de propylène) -boly (éthylène glycol)) (PEG-
b-PPO-b-PEG)
 LES MICELLES
Les micelles polymeriques
Méthodes d’incorporation de principes actifs
En fonction des propriétés physico-chimiques du blocs de copolymère, deux types
d’encapsulation peuvent être appliquées.
Les PA peu solubles peuvent être incorporés de façon physique mais également par
conjugaison ou complexation à la chaîne de polymère
 LES MICELLES
Les micelles polymeriques
Méthodes d’incorporation de principes actifs
Dissolution directe en milieu aqueux
Cette méthode consiste à dissoudre le principe actif dans une solution aqueuse de micelles
polymères préformées
 LES MICELLES
Les micelles polymeriques
Méthodes d’incorporation de principes actifs
Méthode d‘incorporation par dialyse
Elle s’applique aux copolymères amphiphiles qui ne sont pas facilement solubles dans l’eau
et pour lesquels un solvant organique commun au copolymère et au médicament est
nécessaire.
Cette méthode implique la co-dissolution du principe actif et du copolymère dans un solvant
organique miscible dans l’eau
La solution obtenue est transférée dans un sac de dialyse et dialysée contre de l’eau.
La formation des micelles et l’incorporation du PA se produisent simultanément au fur et à
mesure que l’eau remplace le solvant organique à l’intérieur du sac de dialyse.
La nature du solvant organique affecte drastiquement l’EI.
 LES MICELLES
Les micelles polymeriques
Méthodes d’incorporation de principes actifs
Méthode d’incorporation par émulsion huile dans eau
La méthode d’émulsion consiste à préparer une solution aqueuse du copolymère à laquelle
est ajouté le médicament qui est préalablement dissous dans un solvant volatile non
miscible dans l’eau.

L’incorporation du principe actif et la formation de micelles se produisent lorsque le solvant

volatile s’évapore

Cette méthode permet d’améliorer les CI

L’application à l’échelle industrielle est assez difficile à mettre en œuvre.
 LES MICELLES
Les micelles polymeriques
Méthodes d’incorporation de principes actifs
Méthode d’incorporation par dispersion moléculaire dans un film
Cette méthode implique d’abord l’obtention d’un film par évaporation d’une solution de
polymère et de principe actif dans un solvant organique.

La réhydratation du film par une solution aqueuse à haute température permet d’obtenir les
micelles chargées en principe actif.

Cette méthode dépend de la nature du solvant organique employé.

Elle est réservée aux PA et aux copolymères stables à haute température.

 LES MICELLES
Les micelles polymeriques
Les techniques mentionnées ci-dessus nécessitent toutes des étapes de stérilisation et de lyophilisation
afin de produire des formulations injectables ayant une durée de conservation adéquate.

Figure: Procédures courantes de chargement de médicament: (A) à l'équilibre simple, (B) en dialyse, (C)
émulsion H / E, (D) coulée en solution et (E) par lyophilisation.
 LES MICELLES
Les micelles polymeriques
Stabilité des micelles polymeriques
La stabilité physique est fondamentale pour que les micelles puissent résister à la
dissociation et à la libération prématurée de PA.
Les protéines du sang sont susceptibles de s’adsorber à la surface des micelles et d’en
accélérer leur élimination. De plus, la liaison aux protéines peut perturber la cohésion des
micelles et déclencher une libération prématurée du PA.
La vitesse de dissociation des micelles est liée à la composition, à l'état physique et à la
cohésion du noyau.
Ex: Des proportions plus élevées de polymère hydrophobe conférant une plus grande
stabilité thermodynamique.
 LES MICELLES
Les micelles polymeriques
Stabilité des micelles polymeriques
La CMC fait référence à la stabilité de la micelle. Le terme concentration critique
d'association (CAC) est généralement utilisé pour les micelles polymères, afin de les
distinguer de la CMC des micelles tensioactives.

Contrairement aux tensioactifs de faible poids moléculaire, les micelles polymères présentent
des valeurs de CAC nettement inférieures, indiquant une stabilité thermodynamique
supérieure.
 LES MICELLES
Intérêts des micelles
Les micelles présentent un intérêt particulier en tant que systèmes de délivrance de
médicaments: elles fournissent une solubilité et une stabilité accrues pour des
médicaments hydrophobes.

En raison de leur taille, ils sont suffisamment grands pour empêcher l'élimination
prématurée par filtration glomérulaire et suffisamment petits pour traverser certains
vaisseaux sanguins. En outre, ils sont capables à la fois:
i) d'améliorer l'absorption cellulaire de micelles chargées de médicament et
ii) d'octroyer un autre moyen d'internalisation (endosomes).
 LES MICELLES
Applications thérapeutiques
 LES MICELLES
Applications thérapeutiques
LYOPHILISATION
LYOPHILISATION
PLAN

Introduction

Les avantages de la lyophilisation

Cycle de lyophilisation

Lyophilisateur
 LYOPHILISATION
INTRODUCTION
La lyophilisation ou cryodessication est un processus de déshydratation à basse température
et à basse pression, consistant à éliminer le solvant (généralement l'eau) à partir de la
sublimation de la glace.
La substance résultant de cette opération, le lyophilisat, se présente à l'état solide friable et
très poreux. De ce fait, il se caractérise par une très grande affinité avec le solvant (l'eau en
général). Cette propriété est probablement à l'origine de la dénomination du processus de
lyophilisation.

Elle est appliquée aux produits pharmaceutiques car c’est le plus souvent la meilleure
méthode –voire la seule- pour stabiliser et conserver les produits chimiques ou
biologiques thermolabiles.
 LYOPHILISATION
INTRODUCTION
Dans leur grande majorité, les formulations pharmaceutiques destinées à être lyophilisées
sont des solutions aqueuses. Dans ce cas, l’eau est typiquement le seul solvant qui doit être
éliminé par sublimation puis par désorption.

Cependant, il existe des cas où la lyophilisation à partir d'un solvant organique ou d'un
mélange d'eau et de co-solvant organique présente de nombreux avantages par rapport à
la lyophilisation à partir d'un milieu aqueux, notamment lorsque le PA est quasiment
insoluble dans l’eau.

Les lyophilisats peuvent être d’usage parentéral, oral, ophtalmique ou encore à la base
des réactifs utilisés dans les kits de diagnostic de certaines maladies
 LYOPHILISATION
Les avantages de la lyophilisation
Stabilité chimique: cette technique s’avère la plus adaptée, et parfois la seule possible, pour
les produits sensibles à la chaleur tels que les produits pharmaceutiques (le plasma, les
vaccins, les sérums, les antibiotiques, les hormones, les vitamines, les préparations
enzymatiques, etc.).
Conservation de PA fragiles: par abaissement de l’activité du solvant → les vitesses des
réactions chimiques ou biochimiques fortement ralenties → une conservation à long terme
du produit
Stockage plus facile
Meilleure solubilisation: cette technologie conduit à un lyophilisat sous forme de poudre
microporeuse et hygroscopique dont la réhydratation est quasi-instantanée.
 LYOPHILISATION
Cycle de lyophilisation
Un cycle de lyophilisation comprend trois phases principales :
La congélation qui transforme l’eau libre en cristaux de glace;
La dessiccation primaire (sublimation) qui permet de sublimer les cristaux de glace
formées ;
La dessiccation secondaire (désorption) qui élimine l’eau liée et non congelée
adsorbée à la surface des pores de la matière sèche ou incluse dans la masse du
lyophilisat.
Cependant le coût de du procédé de lyophilisation est élevé.

augmenter la productivité industrielle → optimiser la durée du cycle de

sublimation → une étude approfondie des facteurs influençant le cycle.
 LYOPHILISATION
Diagramme des phases, point triple
Diagramme des phases, point triple
Point triple: les phases solides, liquide et gazeuse sont en équilibre → le système invariant.
Chacune des courbes représentant l’ensemble des couples (pression et température) pour
lesquels les phases correspondant aux états situés de part et d’autre de la courbe
considérée sont en équilibre.
 LYOPHILISATION
Cycle de lyophilisation

La figure: le procédé de lyophilisation dans le diagramme d’état de l’eau pure

 LYOPHILISATION
Cycle de lyophilisation
A partir de de l’étape de congélation ( ~ P atmosphérique), il sera donc nécessaire:
- en 1er abaisser la pression de vapeur d’eau dans l’enceinte au-dessous du point triple.
- Puis la glace est sublimée en maintenant T ˂ T de fusion du produit.
La zone de sublimation correspond à la zone des basses pressions de vapeur d’eau et des
faibles températures, en dessous du point triple de l’eau.
Dans le cas où un soluté est dissous dans l’eau, les courbes délimitant chacune des phases
dans le diagramme d’état sont légèrement décalées.

Les solutés induisent un abaissement cryoscopique → une diminution de la

température de congélation commençante → déplacement du point triple (P,T)
par rapport à celui du solvant pur (eau pure).
 LYOPHILISATION
Cycle de lyophilisation

Figure: Cycle de lyophilisation

 LYOPHILISATION
Congélation
Cycle de lyophilisation
La première étape de la lyophilisation.
Elle consiste à diminuer de manière lente la température du produit
bloquer l’eau sous forme solide dans la situation où elle se trouvait à
l’état liquide, sans dénaturer le principe actif.

Lors du refroidissement d’une solution aqueuse, l’eau reste à l’état liquide jusqu’à des
températures bien inférieures à la température d’équilibre thermodynamique de
cristallisation de l’eau. Ce phénomène est appelé surfusion et le degré de surfusion est
l’écart entre la température de fusion et la température à laquelle il y a apparition
spontanée de premiers cristaux de glaces (nucléis).
 LYOPHILISATION
Cycle de lyophilisation
Le degré de surfusion détermine la morphologie des cristaux de glace (forme, taille,
nombre) et par conséquent, la texture ( taille, forme) des pores du lyophilisat.
La taille des cristaux est inversement proportionnelle au degré de surfusion.
Un trop faible degré de surfusion → formation de gros cristaux de glace → une
diminution de la surface spécifique des pores du lyophilisat → une diminution de
la vitesse de réhydratation.
Un grand degré de surfusion → formation d’un grand nombre de cristaux de petite
taille → une faible porosité de la matrice → une limitation du transfert de masse
de la vapeur d’eau → temps de sublimation important.
Il faut donc trouver un compromis entre le temps de sublimation le plus court
possible et une réhydratation rapide du produit.
 LYOPHILISATION
Cycle de lyophilisation
La température de congélation dépend de :
- La nature du produit,
- Les quantités mises en œuvre,
- Le type de conditionnement,
- Le degré de qualité final
 LYOPHILISATION
Cycle de lyophilisation

Figure : Cycle de lyophilisation

 LYOPHILISATION
Cycle de lyophilisation
Séchage primaire ou sublimation
La seconde étape appelée séchage primaire correspond à la sublimation des cristaux de
glace.
L'étape la plus longue et la plus onéreuse de l'opération.
Elle consiste à extraire l’eau dite libre, qui est sous forme de glace libre.
Sous un vide on apporte de la chaleur au produit afin que la glace se
sublime.

- Sans décongeler le produit

- La pression partielle < à la pression de vapeur saturante de la glace
 LYOPHILISATION
Suivi de la lyophilisation
Uniquement trois paramètres opératoires pilotent le cycle de lyophilisation. Ce sont :
- la température d'étagère  et de produit;
- la pression dans la chambre de séchage;
- le temps (de refroidissement dans l'étape de congélation, puis de séchage dans les étapes
de séchage primaire et secondaire).

Il est important de détecter avec précision la fin de sublimation pour

éviter tout effondrement du produit si la température des étagères est
augmentée trop tôt.

Ces paramètres sont pratiquement les seuls éléments contrôlant la régulation et entrant
dans le paramétrage d’un cycle de lyophilisation.
 LYOPHILISATION
Suivi de la lyophilisation
Ces paramètres sont considérés comme indépendants car sous commande directe de
l'opérateur. Cependant, d'autres paramètres influencent indirectement le cycle de
lyophilisation.
- Les caractéristiques du produit : la composition de la formulation, la concentration et la
nature des excipients ont une influence sur la température d'effondrement et de ce fait
induisent une température de congélation et de sublimation à respecter.
- les paramètres du conteneur: le type (flacon, ampoule, seringue), sa géométrie, le
volume de remplissage, les bouchons, qui influencent les étapes de congélation et
séchage.
- l'équipement: le modèle de lyophilisateur, le chargement (étagères et plateaux), les
sondes de pression et température à l'intérieur du lyophilisateur.
 LYOPHILISATION
Lyophilisateur
En général, un lyophilisateur est composé de deux
parties :
- une chambre de lyophilisation avec des étagères à
température contrôlée par le fluide caloporteur
(sublimation) ou réfrigérant (congélation)
-et un condenseur pour séparer la vapeur d’eau à des
températures très basses variant entre -50°C et -80°C .
-Les deux chambres sont reliées par un tube de gros
diamètre pour assurer le passage de la vapeur d’eau.
- Une pompe à vide ou plusieurs en série pour assurer le
vide dans tout le système.
Figure: Schéma d'un lyophilisateur
 LYOPHILISATION
Lyophilisateur
 LYOPHILISATION
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