Faculté de médecine de ANNABA

Département de pharmacie
Pharmacie clinique

Présenté par
Dr. M. DOUAOUI –GHARBI
Maître-assistante en Pharmacologie
I. Psychose

2
 1. Physiopathologie des psychoses

Psychose

Définition :

Affection mentale grave caractérisée par une atteinte

générale de la personnalité avec altération de la
perception de la réalité et désorganisation du
comportement affectif et social.

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 1. Physiopathologie des psychoses

Psychose
 Aiguës:
- Bouffée délirante aiguë
- Épisode psychotique bref
- Épisode maniaque

 Chroniques:
-Schizophrénies (psychoses dissociatives)
-Psychoses paranoïaques (troubles délirants
persistants)
-Troubles obsessionnels compulsifs
- Trouble maniacodépressif 4
 1. Physiopathologie des psychoses
La Schizophrénie

Trouble mental classiquement dominé par une

dissociation, une discordance de la pensée, de la
vie affective et de la relation au monde extérieur,
avec repli du patient dans l’imaginaire

5
 1. Physiopathologie des psychoses
La Schizophrénie

La schizophrénie (SCZ) représente la catégorie

diagnostique la plus courante et la plus importante du
groupe des troubles psychotiques chroniques et des
troubles délirants persistants.

- Prévalence : 1 %. Incidence annuelle : 0,1 à 0,3 ‰.

- Le sex ratio est de 1, avec un début plus précoce chez l’homme.

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 1. Physiopathologie des psychoses
La Schizophrénie
La schizophrénie est un état psychotique durant plus de 6
mois, et comportant des épisodes de plus de 6 mois :

— Symptômes « productifs ou positifs » : délires et

hallucinations

— Symptômes « négatifs ou déficitaires» : le retrait, une

apathie, indifférence et perte de l’initiative.

— Syndrome dissociatif : troubles cognitifs d’agressivité,

langage incohérent, trouble de l'attention et troubles anxio-
dépressifs 7
 Bases biologiques de la schizophrénie

a) Voie mésolimbique
– L’hyperactivité dopaminergique Symptômes positifs.
b) Voie mésocorticale
– L’hypoactivité dopaminergique Symptômes négatifs et dissociatifs
c) Voie nigrostriée
– Contrôle de la motricité déficit = rigidité
hyperactivité = troubles hyperkinétiques
d) Voie tubéro-infundibulaire (Hypothalamo-hypophysaire)
– Exerce un contrôle inhibiteur de la production de prolactine (rôle endocrinien)
e) Centre du vomissement CTZ (chemo-trigger-zone) :
- L’hyperactivité dopaminergique des nausées et des vomissements

8
II. Antipsychotiques

9
 2. Définition des neuroleptiques
Delay et Deniker

Les cinq critères de Delay et Deniker (1957):

1- Création d’un état d’indifférence psychomotrice

2- Diminution de l’agressivité et de l’agitation

3- Réduction des psychoses aigue et chroniques

4- Production d’effets neurologiques et végétatifs

5- Action sous corticale dominante 10

 3. Classifications des neuroleptiques

Classification historique
 Neuroleptiques de 1ère génération (Classiques ou Typiques) :
Chlorpromazine, Halopéridol
Possèdent une action anti-psychotique avec des effets secondaires
neurologiques (syndrome extra-pyramidal)

 Neuroleptiques de 2ème génération (Atypiques) :

Olanzapine, Clozapine
Le concept de « deuxième génération » correspond simplement à
l’apparition récente de nouveaux neuroleptiques mieux tolérés (à partir
des années 1991).

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 3. Classifications des neuroleptiques
Classification chimique
Classe chronologique Classe chimique Sous classe DCI
chimique
Aliphatiques Chlorpromazine
Neuroleptiques
Phénothiazines Lévomépromazine
de 1ère génération Pipérazinées Fluphénazine/ Pipotiazine
Pipéridinées Propériciazine
Butyrophénones Pipérazinées Fluanizone
Pipéridinées Halopéridol Haldol ®
Thioxanthènes Tricycliques Flupentixol Fluanxol ®

Proche des / Pimozide Orap ®

Neuroleptiques
butyrophénones
de 2ème Benzamides substitués / Sulpiride Dogmatil
génération Amisulpride Solian
Benzisoxazoles / Rispéridone
Dibenzo-oxazépine / Laxapine
Dibenzodiazépines / Olanzapine
Clozapine 12
 3. Classifications des neuroleptiques
Classification clinique des neuroleptiques
Pole sédatif Effets secondaires d’ordre
neurovégétatif

Chlorpromazine
Neuroleptiques sédatifs
Lévomépromazine

Neuroleptiques moyens Thioridazine(Melleril®)

Neuroleptiques polyvalents Haldol/Majeptil

Sulpiride -faible dose-

Neuroleptiques désinhibiteur
Pipothiazine
Risperidone
Amisulpride
Effets secondaires d’ordre
Pole désinhibiteur végétatifs 13
 Mécanisme d ’action
Variable selon les molécule

Schizophrénie

Antipsychotiques:
Blocage des récepteurs dopaminergiques
à l ’origine de l ’effet antipsychotique

Récepteurs dopaminergiques pré Récepteurs dopaminergiques

synaptiques: post synaptiques:
effet stimulant et désinhibiteur effet sédatif
Neuroleptiques typiques ou
classiques

15
 3.1.Mécanisme d’action des neuroleptiques typiques et
effets pharmacologiques
 Au niveau méso limbique:
Blocage des récepteurs D2 post synaptique effet thérapeutique
réduction des symptômes productifs (positifs)

16
 3.1.Mécanisme d’action des neuroleptiques typiques et
effets pharmacologiques
Les neuroleptiques classiques ne montrent pas de sélectivité pour
les récepteurs D2 de la voie mésolimbique

Effets inévitables de blocage simultané des autres voies

dopaminergiques :

 Au niveau méso-cortical : aggravation des symptômes négatifs

17
 3.1.Mécanisme d’action des neuroleptiques typiques et
effets pharmacologiques

 Au niveau nigro-strié : troubles moteurs, dyskinésies tardives

(syndromes extrapyramidaux SEP)

 Au niveau tubéro-infundibulaire : hyperprolactinémie

 Au niveau du centre du vomissement : (CTZ hors barrière
hémato-encéphalique) : effet antiémétique

18
 3.1.Mécanisme d’action des neuroleptiques typiques et
effets pharmacologiques
Autres effets:
 Blocage des récepteurs H1 de l’histamine :
Effet antihistaminique à l’origine d’une sédation et une prise de
poids.

Blocage des récepteurs alpha 1 adrénergique : à l’origine en

périphérie d’une hypotension artérielle majorée à l’orthostatisme.

Blocage des récepteurs cholinergiques muscariniques M1:

 Effets périphériques atropiniques (bouche sèche,
constipation)
 Effets centraux (troubles de la mémoire, confusion).

Blocage des récepteurs 5HT (prise de poids, stimulation appétit) 19

 3.1. Effets indésirables des neuroleptiques classiques

 Psychiques: dépression, somnolence…

 Neurologiques: syndrome extrapyramidal
(Parkinsonien),dyskinésies , épilepsie, confusion.
Handicap majeur à l’observance du traitement
 Endocriniens : hyperprolactinémie, impuissance ,
amenorrhée, galactorrhée

 Anticholinergiques : sècheresse buccale, constipation,

rétention urinaire, tension oculaire.

20
 3.1. Effets indésirables des neuroleptiques classiques

 Hypotension : (blocage alpha-1 adrénergique) +

tachycardie, arythmies

 Photosensitisation: sensibilisation et éruptions de

contact

 Digestifs : troubles gastro-intestinaux + prise de poids

 Syndrome malin: fièvre, hypertonie, état de choc

(réanimation)

21
 3.2. Effets indésirables des neuroleptiques classiques
Syndrome malin des neuroleptiques
Engage le pronostic vital

Concerne tous les

• FIEVRE neuroleptiques
A RETENIR
• Toute fièvre chez un patient sous neuroleptique est suspecte

• Toute fièvre sans explication est a priori un syndrome

malin aux neuroleptiques
Neuroleptiques atypiques

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CLASSIFICATION

DCI Produits Galéniques Posologie

Cp 25 – 100mg 100 - 300 mg/j
Clozapine Leponex
Cp 1 – 2 – 4 mg
Sirop 1mg / ml 4 – 8 mg / j
Rispéridone Risperdal
Amp Lp 25 mg
( consta)

Cp 5– 7, 5– 10 mg 5 – 20 mg / j
Olanzapine Zyprexa

Cp 200 mg 200 - 400 mg/j

Amisulpride Solian
3.3. Mécanisme d’action des neuroleptiques atypiques
Interactions sérotonine/dopamine

Les antagonistes 5HT2A

bloquent cette inhibition et
favorisent la libération de
dopamine.

• Bilan : 2 composantes
opposées :

2 – (1) induction de libération de

1 dopamine

– (2) blocage des récepteurs

dopaminergiques
(antagonisme D2)
25
 3.3. Mécanisme d’action des neuroleptiques atypiques
Interactions sérotonine/dopamine
La résultante entre l’effet 5HT2A (favorise la transmission
dopaminergique) et l’effet D2 (blocage de la transmission
dopaminergique) dépend de l’ampleur de l’influence inhibitrice
sérotoninergique sur les diverses voies dopaminergiques
 Dans la voie mésolimbique: l’effet 5HT2A est faible, la
résultante est le blocage D2, favorable au traitement des
symptômes positifs des psychoses.
 Dans les autres voies (mésocorticale, nigrostriée et tubéro-
infundibulaire):
l’effet 5HT2A est puissant une stimulation de la transmission
dopaminergique traitement des symptômes négatifs des psychoses
+ et prévention des effets secondaires observés avec les neuroleptiques
classiques .
26
 3.3. Mécanisme d’action des neuroleptiques atypiques
Clozapine / Rispéridone / Olanzapine
Les antipsychotiques atypiques ont donc pour propriétés
pharmacologiques :

– Antagoniste de la dopamine (D2) et de la

sérotonine 5HT2A

–Traitent les symptômes positifs et les

symptômes négatifs

– Induisent moins de symptômes

extrapyramidaux
27
 3.3. Mécanisme d’action des neuroleptiques atypiques
Clozapine / Rispéridone / Olanzapine
5 critères cliniques permettent de les définir :

1- Faible incidence d’effets extrapyramidaux

2- Faible incidence d’effets endocriniens

3- Bonne tolérance hématologique

4- Intérêt clinique dans les formes déficitaires de la

schizophrénie

5- Intérêt clinique dans les formes dites résistantes de la

schizophrénie.
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Clozapine (Leponex®)
• Schizophrénie résistante aux traitements ou patients
intolérants

• Risque d’AGRANULOCYTOSE:
- prescription TRES encadrée
- FNS pendant toute la durée du traitement:
- 1 fois / semaine pendant les 18ères semaines
- Puis 1 fois toutes les 4 semaines
- 4 semaines après arrêt traitement
- Prescription à surveillance particulière
- Carnet de surveillance obligatoire
 4. Pharmacocinétique des neuroleptiques
Absorption

• Voie d’administration: orale , injectable

• Absorption intestinale variable, en règle : substances bien résorbées
par voie orale.
Distribution

• Diffusion rapide
• Biodisponibilité faible (1er passage hépatique)
• Passent la BHE, et pour la plupart les concentrations dans le SNC
sont faibles

Métabolisme

• Métabolisme hépatique (nombreux métabolites)

• 1er passage hépatique important: Biodisponibilité faible
30
 4. Pharmacocinétique des neuroleptiques

Elimination

• L’élimination des nombreux métabolites est urinaire.

• Les demi-vies d’élimination sont très variables

Élimination lente : demi-vie assez longue

– Phénothiazines : 15-30 h
– Thioxanthène : 15-30 h
– Butyrophénones : 15-30h
– Diphénylpipéridines 30-50 h (voir plus)
– Benzamides 3 -10h

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 5. Pharmacocinétique des neuroleptiques

Il existe des formes de neuroleptiques retard (injection IM),

permettant une seule administration tous les 15 à 30 jours.

– Décanoate d’Halopéridol ( Haldol décanoase) [ 4 semaines]

– Décanoate de Fluphénazine ( Modécate ) [ 3 – 4 semaines ]
– Palmitate de Pipotiazine ( Piportil L4 ) [ 4 semaines].

32
 5. Indications des neuroleptiques

Etats psychotiques productifs ou déficitaires

Sédation en urgence (neuroleptiques à demi-vie brève)

À faible dose, certains sont utilisés comme anxiolytiques.

Antiémétiques car bloquent la CTZ (ex: le métoclopramide)

En anesthésiologie: prémédication à l’acte chirurgical (en

dose unique)

- Algies intenses ( cancer, névralgie du trijumeau, zona)

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 6. Contre Indications des neuroleptiques

Absolues:
- Hypersensibilité connue aux neuroleptiques
- Glaucome à angle fermé
- Adénome de la prostate
- Grossesse , Allaitement .
Relatives:

- Épilepsie
- Maladie de parkinson
- Myasthénie
- Insuffisance rénale, hépatique, cardiaque
- Troubles hématologiques
- Associations déconseillées : Alcool, levodopa, lithium
 7. Interactions médicamenteuses

Inducteurs enzymatiques Barbituriques - Carbamazépine

- Catabolisme accéléré et diminution du taux plasmatique du
neuroleptique
Inhibiteurs enzymatiques Isoniazide – Contraceptifs oraux
- Augmentation des taux plasmatiques du neuroleptique: intoxication

Topiques gastro-intestinaux
Diminution de l’absorption digestive des neuroleptiques
phénothiaziniques.
Lithium
Syndrome confusionnel, avec parfois augmentation rapide de la lithémie.
35
 7. Interactions médicamenteuses

Contre- + Agonistes dopaminergiques:

indication (Amantadine, Bromocriptine, Cabergoline, Lévodopa)
(sauf = antagonisme réciproque des effets sur les récepteurs
clozapine) dopaminergiques.

Association + Alcool =
déconseillée majoration des effets sédatifs.
A prendre en + Antihypertenseurs =
compte risque d’hypotension orthostatique majoré
+ Autres dépresseurs du SNC:
(Dérivés morphiniques, Barbituriques,
Benzodiazépines, Carbamates, Hypnotiques,
Antidépresseurs Sédatifs, Antihistaminiques H1,
Sédatifs antihypertenseurs centraux…) =
majoration de la dépression centrale 36
III. Stratégie thérapeutique

37
1. Choix du traitement et stratégie thérapeutique

38
 1. Choix du traitement et stratégie thérapeutique

Stratégie thérapeutique:

Les objectifs de la prise en charge sont triples :

- Soulagement des symptômes
- Prévention des rechutes
- Et prévention des complications.

39
 1. Choix du traitement et stratégie thérapeutique
Le choix du traitement est réalisé sur les
critères suivants :
– Le type de la psychose;
– Les comorbidites associées (maladie
rénale….)
– Le profil du patient en termes d’àge ou de
désir de grossesse pour les femmes ;
– Le risque de suicide ;
– La sévérité des troubles du comportement ;
– L’insertion familiale et sociale.
– La réponse aux traitements antérieurs ; 40
1. Choix du traitement et stratégie thérapeutique

- Les AP permettent de corriger les principaux symptômes

observés lors des épisodes aigus : l’agitation, l’angoisse,
les hallucinations et les productions délirantes, les
troubles du cours de la pensée, le retrait autistique .
- A l’exception des formes d’intensité modérée,
les moments féconds schizophréniques sont souvent pris
en charge en milieu hospitalier.

41
1. Choix du traitement et stratégie thérapeutique

- Les AP de seconde génération, ou antipsychotiques

atypiques (APA) seront utilisés en première intention avec
pour objectif la réduction de la durée de l’épisode
processuel.
- La prévention et la recherche de leurs effets indésirables
(prise de poids, troubles endocriniens et sexuels, troubles
métaboliques et cardiovasculaires) seront une
préoccupation constante afin d’éviter la stigmatisation des
patients et d’assurer une bonne observance du traitement42
1. Choix du traitement et stratégie thérapeutique

- Le traitement par APA sera prescrit aux doses

minimales efficaces et sera régulièrement réévalué afin
de détecter et de gérer précocement les patients non
répondeurs.

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1. Choix du traitement et stratégie thérapeutique

- En seconde intention, les AP conventionnels seront utilisés en étant

particulièrement vigilant à minimiser les effets extrapyramidaux
par la prescrition de la posologie minimale efficace et le recours
aux médicaments antiparkinsonien,

44
 1. Choix du traitement et stratégie thérapeutique

- Le choix du AP est conditionné par de nombreux paramètres qui

prennent en considération la prédominance de certains
symptômes cliniques, la notion de réponse ou d’échec à des
traitements antérieurs, les habitudes du praticien, la tolérance du
patient, la forme galénique.

Ex ; L’olanzapine (ZYPREXA) et la rispéridone (RISPERDAL) ont souvent

une efficacité équivalente sur la symptomatologie positive, et sans
doute supérieure sur la symptomatologie négative.
45
 2. Choix de la posologie

C’est souvent un compromis entre la dose produisant le

maximum d’efficacité et la dose induisant un minimum
d’effets indésirables.
Il n’existe pas de courbe dose-réponse avec les AP.
Il est recommandé d’atteindre la posologie optimale efficace
en augmentant progressivement les doses sur 3 à 7 j.

46
 2. Choix de la posologie

A titre d’exemple :
- Rispéridone (RISPERDAL) : 4 à 8 mg/j en 2 prises ;
- Olanzapine (ZYPREXA) : 5 à 20mg/j en 1 prise ;
- Aripiprazole (ABILIFY) : 10 à 30 mg/j en une prise ;
- Amisulpride (SOLIAN) : 400 à 800 mg/j en 2 à 3 prises ;
- Halopéridol (HALDOL) : 1 à 20 mg/j en 1 à 2 prises ;
dans certains cas exceptionnels, la posologie pourra
être augmentée jusqu’à 40mg/j maximum.

47
 2. Choix de la posologie
- L’effet thérapeutique d’un AP ne peut être apprécié que
sur 4 à 6 sem.
- Souvent on observe au cours des premiers jours une
baisse de l’agitation, une réduction de l’angoisse et de
l’insomnie qui annoncent souvent une activité
antipsychotique.
- La réduction de l’activité délirante, l’action sur les
symptômes de désorganisation apparaissent plus
tardivement et plus progressivement.
48
 3.Conduite à tenir en cas d’échec du traitement

En général, on estime à 60 % le taux de malades qui

présentent une rémission quasi complète de la
symptomatologie positive après 6 sem. de traitement AP

49
 3.Conduite à tenir en cas d’échec du traitement
En cas de réponse thérapeutique limitée, plusieurs
stratégies sont possibles. Après s’être assuré de la bonne
observance du traitement, parfois en contrôlant les taux
plasmatiques, on peut :
- Augmenter les doses ; certains sujets tirent profit en effet
de doses importantes d’AP (olanzapine : ZYPREXA 20
mg/j, amisulpride : SOLIAN 800 à 1200 mg/j, halopéridol :
HALDOL 20 à 40 mg/j) ;
- Changer d’ AP pour une molécule classe différente ;
50
 3.Conduite à tenir en cas d’échec du traitement

- Schizophrénie résistante: après échec de deux cures

successives d’AP de classes différentes pendant une
durée minimale de 6 sem. pour chacun d’eux.
- Dans ces formes de schizophrénie résistante, l’emploi de
la clozapine (LÉPONEX) permet d’obtenir des résultats
parfois spectaculaires.
Le risque élevé d’agranulocytose impose une surveillance
hebdomadaire de la FNS pendant 18 sem.

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 4. Traitement de consolidation

 Les traitements de consolidation ont pour objectif de réduire les

risques de rechute et de récidive.
 65 % des patients schizophrénie rechutent dans l’année qui suit un
épisode aigu en cas d’arrêt des AP.
 Dans le traitement des troubles schizophréniques on propose un
traitement d’au moins 2 ans pour un 1er épisode. Lors d’un 2e
épisode, on préconise un traitement antipsychotique pendant 4 à
5 ans. Après un 3e épisode, le traitement antipsychotique sera
administré pour des durées prolongées voire à vie.

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