Les maladies inflammatoires

chroniques de l’intestin (MICI)

1
 Epidémiologie des Maladies Inflammatoires
Cryptogénétiques de l’Intestin (MICI)

Maladie de Crohn et RCH

Touche adulte jeune
Incidence en augmentation
Gradient classique Nord-Sud
Formes familiales
Rôle du tabac +++
 Incidence des MICI en France

10

5
MC
4 RCH
3

0
Nord (1988) Puy-de- Bretagne Midi- Corse
Dôme (94/95) Pyrénées (2002-03)
(93/94) (97/98)
 IBD loci

IBD3 DLG5
IBD7 SLC22A4/5 IBD2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
IBD8 IBD6
IBD4

CARD15
13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Y X
Card15/Nod2 agit en
réseau
Intégré avec la voie des
TLR et les autres voies
(TAK1, CLAN).

Rôle de Card15/Nod2
dans l’activation de la
caspase 1 et de la
production d’IL1b.

5
 Facteurs d’environnement étudiés au cours
de la maladie de Crohn

 Tabac  Eau chaude

 Sucres raffinés  Réfrigération
 Fast-food et Cola  Infections périnatales
 Microparticules  Infections dans l’enfance
 Dentifrice  Antibiotiques
 Chewing-gum  Adénoïdectomie
 Margarine  Allaitement
 Fibres  Evènements de vie
 Levure de boulanger  Contraceptifs
 Alcool  Rougeole
 Café  Vaccination rougeole
 Corn-flakes  Mycobactéries
 Curry  Yersinia
 E Coli
Le réfrigérateur ?

Hugot et al Lancet 2003

Signes digestifs et généraux révélateurs
d’une maladie de Crohn

Diarrhée 87%
Douleurs abdominales 85%
Amaigrissement 65%
Fissures, abcès fistules 25%
anales
Syndrome occlusif 18%
Hémorragie digestive 11%
Syndrome dysentérique 3%
Signes digestifs et généraux révélateurs
d’une RCH

Diarrhée 78%
Rectorragies 74%
Douleurs abdominales 72%
Amaigrissement 59%
Syndrome dysentérique, 51%
proctalgie
Alternance diarrhée- 12%
constipation
Vomissements 10%
 Signes extra-digestifs

 Articulaires :
 Oligo-arthrite périphérique : 15-20%
 Sacroiliite isolée : 10%
 SPA : 1-5%
 Cutanés
 Erythème noueux : 10-15%
 Aphtes buccaux : 5-10%
 Pyoderma gangrénosum : 1-3%
 Autres
 Anomalies biologiques hépatiques : 10-30%
 Cholangite sclérosante primitive 1-5%
 Atteinte oculaire : 4-10%
 Thromboses vasculaires : 1-7%
 Amylose 1%
Différences morphologiques entre maladie de
Crohn et rectocolite hémorragique

Crohn RCH
Lésions discontinues Lésions continues
Atteinte rectale Atteinte rectale
fréquente (50%) constante
Atteinte iléale Pas d’atteinte iléale
fréquente (50%)
Sténose segmentaire Pas de sténose
fréquente
Fistules fréquentes Fistules rares
Lésions anales Lésions anales rares
fréquentes (50%) (< 5%)
Différences histologiques entre MC et
RCH

Crohn RCH
Lésions focales Lésions diffuses
Lésions hétérogènes Lésions homogènes

Abcès cryptiques Abcès cryptiques

possibles en foyers nombreux +++
Granulomes épithélioïdes Pas de granulomes
typiques (30%) +++
Réduction fréquente de Mucosécrétion
la mucosécrétion +++ conservée
Amas lymphoïde basal Amas lymphoïde basal
rare fréquent
Maladie de Crohn : aspects observés
lors de la colonoscopie
RCH : aspects observés lors de la
colonoscopie
Lésions ano-périnéales de Crohn
Iléite Terminale
(abcès du dome vésical
Région de l’ouraque !)

Caecum
(sain)

Double sténose
Sténose pré-valvulaire très
serrée (bézoard de fibres
alimentaires
expliquant le syndrôme de
Koenig d’il y a qq jours)
Caecum
(sain)
Aspect radiologique de la
maladie de Crohn
Mme C. Crohn colique gauche + MAP
Hémicolectomie Gauche coelioscopique
Colon sain muqueuse saine
5cm en amont et en aval

Colon sain muqueuse saine

5cm en amont et en aval
M. G trois semaines après infliximab
Fesse G saillante luisante
Crépitations
Aspect de cellulite

Orifice 2° fistuleux
Nécrose des tissus celluleux de
La fosse ischio rectale G
Air en sous lévatorien
Dt et G
Drainage rétro-anal vers la Dte
Zone de fusée nécrotique vers
La Dte

Drainage de la fosse ischio rectale G

Après excision des tissus nécrotiques

Drainage en séton de la fistule

anale causale
La vidéo-capsule
 Suspicion de
Maladie de Crohn

Suspected Crohn’s disease

Colonoscopy
ileoscopy

Negative Positive

Obstructive
Stop
symptoms

Positive Negative

Other Capsule
modalities Endoscopy
Maladie de Crohn
Sténose jéjunale à l’entéroscopie
Dilatation d’une Sténose jéjunale
 Complications de la maladie de Crohn

Digestives: sténose, hémorragie,

perforation
Cancer du côlon
Conséquences osseuses et musculaires
Conséquences nutritionnelles
Complication des traitements
Conséquences sociales
 Risque de développer un cancer chez un malade
présentant une dysplasie de bas grade

15 à 25% des
patients avec une
atteinte pancolique
feront un cancer
dans les 30 ans, ce
qui justifie une
surveillance
intensive

Ullman et al Gastroenterology 2003

 Prévalence de l’ostéopénie au cours des MICI dans les principales
études publiées

Auteur MC/RCH Prévalence

Pigot 27/34 60%
Ghosh 15/15 50%
Bernstein 26/24 50-60%
Abitbol 34/50 43%
Silvennoinen 78/67 30%
Bjarnasson 44/35 51-77%
Jahnsen 60/60 30-50%
Cowan 21/11 47%
Bischoff 61/22 45%
Pollak 63/41 42%
Schulte 104/45 36%
MICI et os : les suspects

Inflammation
Chronique (cytokines)
Corticoïdes
Carence en oestrogènes
Malabsorption (atteinte étendue,
résections, cholestyramine)

Régimes pauvres en calcium

et vitamine D

Dénutrition

Tabac

Diminution de l’activité physique

 Conséquences osseuses et musculaires
de la maladie de Crohn

30 28,6

Prévalence de l’ostéopénie (%)

70
Prévalence de la sarcopénie (%)

62,8
60 25
50 20
40
15
30
21,4
10
20
5 3,6
10
0 0
MC m oins
TŽ MC m oins
TŽ
Sarcopénie Ostéopénie

Schneider et al. Inflam Bowel Dis sous presse

 Les moyens thérapeutiques

 Anti-inflammatoires intestinaux (5ASA)

 Corticoïdes
 Immunosuppresseurs
 Les biothérapies
 Autres traitements potentiellement utiles
 Traitements endoscopiques
 Traitements chirurgicaux
 Traitements symptomatiques ou adjuvants
 Autres facteurs
 Anti-inflammatoires intestinaux

 Dérivés salicylés qui ont une action topique

 La molécule active est l’acide 5-aminosalicylique (5 ASA ou
mésalazine)
 Absorption duodéno-jéjunale totale qui nécessite des
artifices techniques pour la délivrer au niveau des sites
intestinaux atteints par la maladie
 Intérêt décroissant pour la MC
 Traitement de référence des RCH d’intensité modérée
 Rôle anti prolifératif démontré
 5 ASA et risque de cancer colo-rectal

Traitement Dose Risque relatif Intervalle de P

confiance (95%)
5-ASA Toute dose O,25 0,13-0,48 <0,00001
Mesalazine <1,2 g/j 0,08 0,08-0,85 0,04
Mesalazine > 1,2 g/j 0,09 0,03-0,28 <0,00001
Sulfasalazine < 2 g/j 0,56 0,17-1,84 0,34
Sulfasalazine < 2 g/j 0,41 0,18-0,92 0,03
Olsalazine/ Toute dose 0,40 0,04-3,58 0,41
balsalazide
 Efficacité des corticoïdes classiques par voie orale dans
les poussées de Crohn et de RCH

 Utilisés à la posologie de 0,75 à 1 mg/kg/j pendant

3 à 6 semaines suivies d’une diminution
progressive
 Efficacité élevée et rapide : environ 90% de
rémission
 Risque de corticodépendance (20% des malades)
et de récidive précoce à l’arrêt (50% à 18 mois)
 Azathioprine (Imurel)
 Traitement de référence dans la maladie de Crohn
 2 à 2,5 mg/kg/j pour l’AZA
 Efficacité retardée 3 à 9 mois
 Maintien en rémission : OR 2,27 (1,76-2,93)
 Rechute à l’arrêt
 Surveillance NFS, ASAT, ALAT
 Risque théorique accru d’infection
 Tératogène mais nombreuses grossesses sous Imurel
 Métabolisme de l’azathioprine

6-méthylmer-
Toxicité
6-méthyl MP hépatique captopurine
6-MMP ribonucléotides
0,3% : inactivité
11% : activité basse (6-MMPR)
89% : activité haute Thiopurine
Induction : AZA, furosémide S-méthyl- TPMT
Inhibition : 5-ASA Transférase
(TPMT) Hypoxanthine guanine
Phosphoribosyl tranférase
(HGPRT) 6-thiosine
AZA 6 MP 5’ monophosphate
(6-TIMP)
Efficacité
Xanthine
oxydase
Déficit : hypo-uricémie 6-thioguane
Inhibition : allopurinol (CI)
nucléotides
Acide 6-thiourique (6-TGN)
6-TU Taux thérapeutiques
Toxicité >235 pmol/8x108 RBC
hématologique
 Infliximab et maladie de Crohn active :
étude contrôlée

Résultats à 4 semaines
 108 patients 80

% de malades en rémission
 MC réfractaire à un traitement 70 Placebo

60 5 mg/kg
médical conventionnel
10 mg/kg
 CDAI 220-400 50
20 mg/kg
40
 Traitement : une perfusion
30
unique en 2 heures
20
 Placebo 10
 5 mg/kg 0
 10 mg/kg
Réponse Rémission
 20 mg/kg CDAI diminué CDAI<150 pts
de 70 pts
Targan et al. N Engl J Med 1997
 Infliximab et maladie de Crohn active : effet sur les
lésions endoscopiques

30 patients, MC chronique active, étude contrôlée

16
14
12
Placebo
10
CDEIS

5 mg/kg
8
10 mg/kg
6
20 mg/kg
4
2
0
début semaine 4

D’Haens et al. Gastroenterology 1999

 Infliximab et maladie de Crohn fistulisée

Réponse partielle Réponse complète

 94 patients
70
 Fistules entéro-cutanées
60
périanales ou abdominales depuis
50
au moins 3 mois rebelles aux
40
traitements conventionnels
30
 Traitement : trois perfusions à S0,
20
S2, S6
10
 Placebo
0
Placebo

mg/kg
5 mg/kg
 5 mg/kg

10
 10 mg/kg

Present et al. N Engl J Med 1999

 Questions posées par l’infliximab

 Qui traiter ?
 Traitement de maintenance ?
 Traitement de première ligne ?
 Sécurité à long terme ?
 Implications médico-économiques ?
 Rôle d’un traitement immunosuppresseur classique associé ?
 Importance des anticorps anti-infliximab ?
 Intérêt d’une prémédication pour diminuer les réactions intolérance ?
 Place des nouceaux anti TNF : adalilumab, certozilumab pegol
 Places des autres molécules …
 Molécules anti-TNF alpha

Afelimomab Infliximab Adalimumab

Murine sequences
Human sequences

CDP571 Certozi- Etanercept

lumab
pegol
 Adalimumab : Humira

AC anti-TNF humanisé

Voie sous-cutanée
AMM pour polyarthrite rhumatoïde
AMM récente pour la maladie de Crohn
 CLASSIC I : Résultats à 4 semaines

Placebo/placebo Adalimumab 40/20

Adalimumab 80/40 Adalimumab 160/80
70
* *
59% 59%
Percentage of Patients

60 *
54% *
50%
50
* 40%
40 36% 37% 34%

30 24% 25%

20 18%
12%
10

0
Clinical Remission Clinical Response, Clinical Response,
*P<0.05 D 70 D 100
Clinical remission=CDAI<150
Clinical response D 70/ D 100=CDAI decrease from baseline ?70 or ?100

RAFT SLIDES
Anticorps anti-interleukin-12

Mannon et al. N Engl J Med 2004

 Natalizumab et maladie de Crohn : induction
de la rémission

ENACT 1 trial : induction

Natalizumab 300mg IV w0, w4, w8

Sandborn et al. NEJM 2005

 Natalizumab et maladie de Crohn : maintien de
la rémission

ENACT 2 trial : maintenance

Natalizumab 300mg IV every 4 weeks

Sandborn WJ et al. NEJM 2005

LEMP et Natalizumab : 3 cas
(2 SEP, 1MC)

60 ans, MC
Dg initial = astrocytome
Évolution fatale

L’ADN du virus JC
apparaît dans le sérum 3
mois après l’initiation du
traitement anti-a4
 Les traitements nutritionnels

La nutrition artificielle entérale ou

parentérale
Les probiotiques
Les huiles de poisson
Les anti-oxydants
 Traitement chirurgical de la maladie de
Crohn

 Bien qu’elle ne guérisse pas le malade, la chirurgie est

nécessaire chez 75% des patients porteurs d’une maladie
de Crohn
 Après résection, une récidive endoscopique et/ou
histologique est présente chez pratiquement tous les
malades
 Le principe est d’éviter les exérèses trop étendues risquant
de mener le malade à un syndrome de grêle court (marge
de sécurité la plus courte possible)
 Interventions le plus souvent proposées au cours des
MICI

 La résection iléo-caecale avec anastomose latéro-latérale

en un temps sous coelioscopie ou par une voie élective
(Mac Burney)
 La chirurgie proctologique
 Les résections du grêle pour sténose
 Les stricturoplasties
 La colectomie totale en cas de colite aiguë
 Les résections coliques segmentaires pour sténose
 Les traitements symptomatiques

 Essentiels pour l’amélioration de la qualité de vie

des malades
 Antidiarrhéïques, antispasmodiques, antalgiques
 Régimes sans résidus au cours des poussées ou
des sténoses
 Prise en charge psychologique
 Prise en charge nutritionnelle
 Les traitements adjuvants

 Prise en compte de la dénutrition

 Eviter les erreurs de régime et supplémenter en vitamines
 Supplémentation orale
 Support nutritif entéral ou parentéral
 Prophylaxie des thromboses veineuses profondes en cas de poussée
sévère
 Traitement de l’anémie (fer, folates, B12), en cas de carence profonde :
fer IV + EPO
 Traitement de l’ostéopénie (calcium, vitamine D, bisphosphonates)
 Mesures associées à la corticothérapie :
 Régime hyperprotidique, hypolipidique
 Supplémentation en potassium
 Supplémentation en calcium et vitamine D
 Evaluation des apports en vitamines dans une
population non sélectionnée de malades en rémission

% ANC
200

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0
Vit A Vit D Vit E Vit B1 Vit B6 Vit B12 Vit B9 Vit C Vit PP
Filippi et al. Inflam Bow Dis 2004
 Evaluation des apports en oligo-éléments et en fibres dans une
population non sélectionnée de malades en rémission

% ANC
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
Ca Mg Zn Fe Fibres
Filippi et al. Inflam Bow Dis 2004
Effet de l’arrêt du tabac sur le cours évolutif de la
maladie de Crohn

Cosnes et al. Gastroenterology 2001

 Conclusion
 Des progrès importants au cours de ces dix dernières
années ont permis une amélioration de la prise en charge
des malades porteurs d’une MICI
 Optimisation de l’utilisation de molécules anciennes
 Amélioration des stratégies thérapeutiques médicales chirurgicales
et endoscopiques
 Apparition de nouvelles molécules
 La meilleure connaissance de la physiopathologie, le
développement des biothérapies et les progrès dans le
domaine de la recherche clinique devraient permettre des
avancées au moins aussi importantes dans les dix
prochaines années