Les antiparkinsoniens

I. La maladie de Parkinson :
• Maladie neuro-dégénérative atteignant généralement l'homme après 50
ans.
• Chronique, évolutive et d'étiologie inconnue. Elle débute généralement
entre 55 et 65 ans mais de 5 à 10 % des patients sont atteints encore plus
jeunes (entre 30 et 55 ans).
• Il s'agit de la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente,
• Son origine est souvent:
• Une prédisposition héréditaire.
• Des traumatismes (boxeurs).
• Des inflammations (encéphalite)
• Des défauts d'irrigation (athérosclérose)
• Des tumeurs
• des empoisonnements (l'oxyde de carbone ,le manganèse et le MPTP [l-méthyl-4-
phényl- 1, 2, 3,6-tétrahydropyridine] .
 I.1.Semiologie
• La triade parkinsonienne = syndrome extra-pyramidal = syndrome
parkinsonien:
Akinésie = trouble de l'initiative motrice
Hypertonie extra-pyramidale
Mouvements rares, lents (bradykinésie) et
Raideur musculaire souvent
hésitants
accompagnée de douleurs
amimie
Posture caractéristique penchée
piétinement
en avant et membres fléchis
Micrographie
Phénomène de la "roue
Dysarthrie...
dentée" : avec a-coups au
dépliage d'une articulation
- Tremblements parkinsoniens
Oscillation lente et régulière de repos et
s'aggravant avec le stress, les émotions

unilatéraux au début puis bilatéraux

I.2.Physiopathologie :
• une destruction des neurones dopaminergiques entraînant une
dégénérescence de la voie nigro-striée.
• La substance noir correspond au corps de neurones
dopaminergiques .On constate une diminution très importante (de
l'ordre de 80%) de la concentration en dopamine.
Rappel sur la dopamine et les voies dopaminergiques

• La dopamine est un précurseur de la noradrénaline et de l'adrénaline,

elle est présente dans les neurones sympathiques et les glandes
surrénales,
• Il existe plusieurs sous-types de récepteurs de la dopamine, couplés à
une protéine G. On distingue les récepteurs D1, (sous-types D1 et D5)
et les récepteurs D2 (sous- types D2, D3 et D4).
 Le système dopaminergique cérébral se décompose en :

1. Les neurones dopaminergiques 2. Les neurones dopaminergiques de l'aire

originaires de la substance noire se tegmentale ventrale (ATV) vers le système
projettent vers le striatum: voie limbique: voie mesolimbique, impliquée dans la
nigrostriée, impliquée dans la mémoire et la motivation de nos comportements
coordination de la motricité

3. les neurones dopaminergiques de 4. les neurones dopaminergiques se situent

l'ATV vers le cortex, en particulier le dans l'hypothalamus et se projettent dans
cortex frontal : voie mésocorticale, l'hypophyse: la voie tubero-infundibulaire
impliquée dans la gestion de nos qui influence la sécrétion de certaines
réactions comportementales. hormones comme la prolactine.
• La dopamine libérée par les neurones nigro-striés inhibe les neurones
stiataux cholinergiques
• une lésion du locus niger abaisse le taux de dopamine dans le
striatum,
• La maladie repose sur un déficit en dopamine (D) et un excès relatif
en acétylcholine, qui affecte, via des voies dopaminergiques, des
cellules GABAergiques du striatum.
• Les symptômes cliniques apparaissent lorsque le taux de dopamine
devient inférieur à 40% du taux normal
• D’autres neurotransmetteurs sont affectés : GABA, Noradrénaline,
glutamate
Deux grandes orientations thérapeutiques :
diminuer la transmission cholinergique
augmenter la transmission dopaminergique
On pourra également associer ces deux types de thérapeutiques

Stratégies médicamenteuses :
apport exogène en dopamine (précurseur L-DOPA).
Inhibition de sa dégradation: (IMAO, ICOMT).
agonistes des récepteurs dopaminergiques
anticholinergiques,
II. Les médicaments antiparkinsoniens
II.1.Antiparkinsoniens dopaminergiques :
a/indirects
a.1. La L-DOPA:
• La L DOPA (dihydroxyphénylalanine) est un acide aminé précurseur
physiologique de la dopamine (DA).
• En thérapeutique seule la forme lévogyre (L.DOPA) est utilisée car la
forme dextrogyre est inactive sur le syndrome parkinsonien.
• Mécanisme d'action
La DA (comme les autres catécholamines) ne franchit pas la BHE ce qui
empêche son utilisation thérapeutique dans la maladie de Parkinson

L'action pharmacologique de la L DOPA se réalise par l'intermédiaire de

son métabolite, la dopamine (DA), qui va stimuler les récepteurs

dopaminergiques post-synaptiques , la L.DOPA étant dépourvue

d'activité pharmacologique propre.

 lévodopa
• Propriétés pharmacocinétiques
Paroi
MAO
intestinale
DC lévodopa 90% de la
dose est
métabolisée

Autre site
périphérique COMT

DC lévodopa 9% de la
dose est
métabolisée

cerveau
lévodopa 1% de la dose pénètre
dans le cerveau
Mécanisme saturabe
et compétitif
• Utilisée seule, la L.DOPA est rapidement transformée en dopamine
sous l'action de la DOPA décarboxylase (DDC) présente dans le tube
digestif, au niveau hépatique et dans l'endothélium des capillaires
sanguins cérébraux.
• Seule une très faible partie pénètre dans le SNC et pourra être
transformée en dopamine sous l'action de la DDC centrale.
• L'utilisation d'IDDC périphériques permet d'augmenter la biodisponibilité
cérébrale de la L.DOPA (concentration cérébrale multipliée par 5) et ainsi
de diminuer la posologie et donc les effets indésirables périphériques.

• Les IDDC sont rapidement métabolisés au niveau hépatique (hydroxylation

puis conjugaison).

• La demi-vie de la lévodopa est de 45 mn quand elle est utilisée seule et de

3 heures quand elle est associée à un IDDC.

• Le bensérazide + Levodopa(MODOPAR®) et la carbidopa +

Levodopa(SINEMET®) sont des inhibiteurs de la DDC ne passant
pratiquement pas la BHE aux doses utilisées.
Propriétés pharmacologiques:
les effets de la dopamine au niveau de la voie nigro-striée expliqueraient la
régulation des mouvements automatiques

- Amélioration de la maladie de Parkinson: réduction de l’akinésie, des

tremblements et de l’hypertonie
- le contrôle des comportements affectifs (la voie mésolimbique)
- Effet endocrinien: inhibition de la sécrétion hypophysaire de prolactine (la
voie tubéro-infundibulaire)
- Effet sur la zone chémo-receptrice (centre de vomissements)
- De type cardio-vasculaire: hypotention, inotrope+, chronotrope+
• Effets indésirables :
a) périphériques
• Relativement fréquents mais habituellement transitoires. L'utilisation
systématique d'IDDC a permis néanmoins de réduire très nettement leur
incidence. On note le plus souvent :
• des troubles digestifs (nausées, vomissements)
• des troubles cardio-vasculaires (hypotension orthostatique, troubles du
rythme).
b) centraux
• Troubles psychiques : (confusion mentale aiguë, hallucinations, troubles du
comportement, état dépressif, délires, démences).
• Mouvements anormaux involontaires (dystonies): Ces mouvements
anormaux se situent le plus fréquemment au niveau de la sphère
buccolinguale mais peuvent également intéresser les membres, le cou, la
nuque.
• Perte d’efficacité thérapeutique: apparait après plusieurs années de
traitement,

• l’effet thérapeutique est plus long à se mettre en place

• Dans certains cas on voit également le patient passer brutalement

d’un effet de déblocage (phase ON) à un effet de blocage (OFF), cet
effet indésirable est encore appelé effet ON-OFF. Il semble être
corrélé avec les prises de L-DOPA
• Interactions médicamenteuses:
Neuroleptiques (sauf clozapine):
IMAO non sélectifs:
• a.2 Amantadine :
L'amantadine, utilisée comme antiviral dans le traitement de la grippe
de type A, s'est révélée posséder des propriétés antiparkinsoniennes

• Mécanisme d'action
reste mal connu et il est probablement multiple :
- Augmentation de la synthèse et de la libération de dopamine
- Blocage de la recapture présynaptique de la dopamine
- Antagoniste des récepteurs glutaminergiques de type NMDA
- Faible action anticholinergique
• Propriétés pharmacologiques

• propriétés antivirales.
• Propriétés antiparkinsoniennes intéressantes : l'efficacité est
prédominante sur l'akinésie, l'hypertonie et plus faiblement sur le
tremblement.
• L'action se manifeste rapidement (quelques jours), mais on note assez
fréquemment une diminution de l'efficacité avec le temps.
• Un certain nombre de malades ne répondent pas d'emblée à ce
traitement.
• Indication
Traitement de la maladie de Parkinson :
• En monothérapie , elle a un effet symptomatique modéré a court
terme
• traitement initial des formes peu sévères akinéto-hypertoniques
• adjuvant de la L-DOPA ou d'un agoniste DA direct lorsque l'akinésie
est importante.

• La demie vie s’allonge chez le patient âgé et l’insuffisant rénal. La

dose doit être adaptée a la clairance de la créatinine
a.3. Les inhibiteurs enzymatiques :
 Les IMAO B sélectifs:
• L’utilisation des IMAO-B en début de la maladie de manière isolée, dans le but de retarder
l’introduction de la dopathérapie.
• La sélégiline est utilisée soit en monothérapie au début de la maladie, soit en association avec la
lévodopa. Les effets indésirables sont de type cardiovasculaire, elle ne présente cependant pas un
bon rapport efficacité sur effets indésirables.
• La rasagiline (AZILECT®) est un IMAO B ayant des propriétés similaires à celles de la sélégiline .
• Les IMAO sélectifs B sont contre-indiqués (risque de syndrome sérotoninergique) en cas de
traitement par le tramadol (TOPALGIC) et par les triptans.

 Les inhibiteurs de la COMT

• L'entacapone (COMTAN®), commercialisée en 1999, est le plus utilisé contrairement à la
tolcapone (TASMAR®) , elle n’entraîne pas d’hépatites aiguëes.
• L’entacapone est indiquée, en association avec la lévodopa + IDDC, pour traiter les parkinsoniens
ayant des fluctuations motrices sous dopathérapie.
• STALEVO® est une spécialité commercialisée en 2004 qui contient une proportion fixe de
lévodopa + carbidopa + entacapone.
• b)directs (Les agonistes dopaminergiques):
Ils agissent directement sur les récepteurs dopaminergiques. Ils ont une action un
peu moins puissante que la Dopa et sont généralement moins bien tolérés que
cette dernière
• On distingue deux classes:
• Les dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle: (Bromocriptine, cabergoline,
lisurde (D2 5HT), pergolide) : agissent également sur les récepteurs alpha
adrénergiques et sérotoninergiques ce qui occasionnent des effets indésirables
• Les non dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle:(apomorphine (D1 D2),
ropinirole, pramipexole, piribedil, rotigotine)
• Indication dans la maladie de parkinson
• Traitement de première intention en monothérapie.
• Traitement de première intention associé à la lévodopa (dans ce
deuxième cas, afin de diminuer la dose de chacun des produits actifs
et de retarder l'apparition des fluctuations d'efficacité et des
mouvements anormaux).
• Bromocriptine:: hyperprolactinémie (gynécomastie, syndrome
aménorrhée galactorrhée avec stérilité
• Inefficacité d'emblée de la dopathérapie.
• Effets secondaires:
De même type que ceux décrits pour la L Dopa avec un risque plus
important de troubles psychiatriques, et un risque faible de survenue
de fluctuation motrices et dyskinésies

• Interactions médicamenteuses
• macrolides, dérivés de l’ergot de seigle et autres vasoconstricteurs,
• neuroleptiques et apparentés.
• anticholinergiques (troubles psychiques accrus)
II.2. Les anticholinergiques centraux:
• Trihexyphénidyle ARTANE®, PARKINANE®
• Tropatépine LEPTICUR®
• Bipiridène AKINETON®

• Dans la maladie de Parkinson, ou dans le parkinsonismes secondaires

(ex. induits par les antipsychotiques), le déficit dopaminergique lève
l’inhibition au niveau des neurones cholinergiques une
hyperactivité cholinergique striatale.
• Les antagonistes muscariniques diminuent la transmission
cholinergique en agissant au niveau de la synapse des interneurones
cholinergiques striataux
• Propriétés pharmacologiques
• Les anticholinergiques centraux présentent une action
antiparkinsonienne certaine mais variable en fonction des
symptômes. Ainsi ils améliorent le tremblement, à un degré moindre
l'hypertonie, mais seront pratiquement sans action sur l'akinésie.
• Indications
• Monothérapie dans les formes trémulantes pures de la maladie de
Parkinson
• En association avec la L-Dopa dans les autres formes
• Dans le syndrome parkinsonien induit par les neuroleptiques : ce sont
les seuls antiparkinsoniens efficaces dans cette indication.
• Effets indésirables :
• dose-dépendants
• sécheresse buccale
• troubles de l’accommodation,
• rétention urinaire,
• Constipation
• Troubles mnésiques, confusion, hallucinations
• Glaucome
Stratégie thérapeutiques
• Pas de traitement, si les symptômes ne sont pas gênants
• Retarder l’introduction de la dopathérapie et surtout la levodopa au
maximum ( période lune de miel )
• Chez le patient de moins de 70 ans , au début de la maladie, il est
recommandé d’utiliser les agonistes de la dopamine (sauf si le patient
présente des symptômes avancés).
• Si les agonistes de la dopamine sont mal tolérés (avec d’importants
effets indésirables), il est possible de réduire leur posologie en leur
associant la lévodopa. (les doses sont augmentées progressivement
pour identifier la dose maximale qui est bien tolérée par le patient)
• S’ils provoquent systématiquement des hallucinations, ils sont
remplacés par la lévodopa.
• patient > 70 ans: dopathérapie
• Tremblements ne répondants pas aux traitement : anticholinergiques