Synapse – Neuromodulation

- La phosphorylation (kinase) peut augmenter ou diminuer l’activité fonctionnelle d’une

protéine.
- Equilibre entre les kinases et les phosphatases, l’activité dépend des seconds messagers.
- 3 classes de kinases :
o Serine/thréonine kinases
o Tyrosine kinases
o Kinases à double spécificité

Remarque : des kinases  on arrive à l’expression des gènes.

- L’AMP stimule la PKA et le calcium stimule la CaMK   CREB va être phosphorylé, et à l’état
phosphorylé, phospho-CREB se fixe à la partie promotrice du gène  expression de ce gène.

Il y a quelques neurotransmetteurs : tentative de classification : ils sont nombreux : les principaux

sont :

C’est un tableau simplifié  : surtout les amines biogènes et les acides aminés sont détaillés.
Quand on étudie sommairement un NT, on regarde comment il est synthétisé, comment il est
détruit, ou il se trouve et quelle est sa fonction.

Parmi les acides aminés, cela permet de pouvoir cibler des cibles pharmacologiques.

- A partir d’intermédiaires du cycle de Krebs, par une aminotransférase  forme du

glutamate.
- Il y a une autre voie par la glutamine avec la glutaminase  forme du glutamate.

Devenir : soit :

- Le glutamate est soit dégradé et revient dans le cycle de Krebs par la glutamate
déshydrogénase.
- Soit, si la cellule possède glutamate décarboxylase (GAD)  il conduit au GABA ou acide
gamma aminobutyrique. Les neurones GABAergique possède cette enzyme GAD. Le GABA
est transformé en semialdéhyde succinique puis reconduit à un intermédiaire du cycle de
Krebs  le succinate.

Conclusion : on part d’intermédiaires du cycle de Krebs et on conduit à des intermédiaires du cycle

de Krebs.
 - Distribution ubiquitaire donc en y touchant : on touchera beaucoup de voie

Remarque : synapse GABAergique : c’est là ou se passe les cibles initiales des psychotropes. Pour
une synapse GABAergique : on retrouve la synthèse du GABA à partir du glutamate par la GAD et
retour dans le cycle de Krebs par GABA-T.

GABA peut agir sur 2 types de récepteurs : GABAA et GABAB. Puis, il est recapté par des transporteurs
spécifiques au niveau des cellules gliales.

Des médicaments augmentent la transmission GABAergique en agissant :

- sur le GABAB (Baclofène)

- sur le GABAA (Benzodiazépines, Barbituriques (certains utilisés dans l’épilepsie), Ethanol)
Remarque : l’éthanol entraine une augmentation de la perméabilité au chlore avec un mode d’action
différent des BZD : les BZD ont besoin du GABA pour agir, l’alcool peut directement ouvrir le canal
chlore.

On a des substances qui sont anticonvulsivantes et des thymorégulateurs comme le Valproate, qui
ont pour cible la synthèse ou en diminuant la dégradation du GABA  permet de faciliter la
transmission GABAergique avec des cibles différentes.

La Tiagabine est un inhibiteur du transporteur du GABA  augmente la quantité de GABA dans la

fente synaptique et donc son effet.

Remarque : Le valproate et les barbituriques ont un effet commun sédatif et anticonvulsivant, le

valproate est aussi un thymorégulateur.

Catécholamines : il y a un noyau commun, le cycle benzénique avec 1-OH, le noyau catéchol. La

tyrosine est transportée activement dans le neurone ou il y a une tyrosine hydroxylase qui conduit à
la DOPA (hydroxy dopamine). Ensuite, si le neurone est équipé de décarboxylase (ce qui en général
est le cas), conduit à la dopamine puis à la NA et à l’adrénaline (CH3 en plus).

Puis interviennent 2 enzymes principales : MAO et COMT :

- elles conduisent à l’acide HVA à partir de la dopamine

- et à 2 métabolites : le MHPG ou bien l’acide VMA à partir de l’A ou la NA

Ce sont des témoins très contestables car ils ne reflètent pas l’activité d’une neurotransmission au
niveau du SNC  ils ont permis des avancées dans les mécanismes d’action des psychotropes mais le
fait de ne travailleur qu’avec ces marqueurs est une limitation importante.
Le système noradrénergique est impliqué :

- dans l’éveil, la vigilance, l’attention, l’anxiété s’il fonctionne trop.

- conduira à un état de dépression s’il ne fonctionne pas assez (hypoactivité).

Système noradrénergique : part à la base du cerveau et les noyaux principaux sont :

- le locus coeruleus
- la formation réticulée

Ce sont les 2 zones de départ des noyaux cellulaires noradrénergiques.

Puis projection vers l’avant cortex hippocampe et autres.

En termes de cible : la synapse noradrénergique : au niveau central, on retrouve la synthèse à partir
de la tyrosine captée dans le neurone, ces neurones sont équipés de la décarboxylase et la
noradrenaline-décarboxylase.

 La NA est libérée et agit sur des récepteurs pré ou post-synaptiques, puis elle est recaptée
par des transporteurs spécifiques.

Les médicaments qui ciblent la synapse noradrénergique sont des antidépresseurs et des
antihypertenseurs centraux (clonidine).

Cibles essentielles :

- le transporteur de NA qui peut être inhibé par des AD (imipraminiques, ISRS, IRSN).
- des inhibiteurs de la MAO, enzyme essentielle de la dégradation des catécholamines : ce qui
renforce le pool de NM  renforce leur action.

 En vert : ils activent la transmission noradrénergique

 En rouge : ils inhibent la transmission noradrénergique

Miansérine et Mirtazapine ont pour cible de bloquer les récepteurs α2 en présynaptique : en

bloquant α2 qui normalement inhibe la libération du NM  favorise indirectement la libération.

Remarque : beaucoup d’antidépresseurs renforcent la transmission NA.

Clonidine : agoniste α2 : active le récepteur pré-synaptique  donc diminue la transmission

noradrénergique  baisse le tonus noradrénergique  cette action entraine un effet
antihypertenseur.

Réserpine : empêche la recapture de la NA dans sa vésicule qui le protège de la dégradation par la

MAO  donc diminue le pool.

Les neurones sont dépourvus de beta-truc.

Système dopaminergique : les corps cellulaires représentent des noyaux à la base du cerveau, des
voies se projettent vers l’avant du cerveau, il y a classiquement un certain nombre de voies
importantes à connaitre :

- La voie nigro-striée qui part de la formation réticulée mésencéphalique, du locus niger (ou
substance noir) et qui va vers le noyau caudé et le putamen. Cette voie est impliquée dans la
motricité extrapyramidale. S’il y a une dégénérescence des neurones dopaminergiques au
niveau de la substance noir  donne maladie Parkinson avec des troubles moteurs :
o hypertonie extrapyramidal (rigidité)
o akinésie (perte de la mobilité)
o tremblements
 - La voie méso-cortico-limbique : part de l’air tegmentale ventrale et va vers le nucleus
accumbens, cette voie, on la retrouve dans les comportements de renforcements et de
plaisir, active la voie dopaminergique qui part de l’air tegmentale ventrale vers le nucleus
accumbens sert à renforcer les comportements responsables à la survie de l’espèce
(nourriture, sexuel). La plupart des drogues renforcent la transmission dopaminergique au
sein de ces voies.

 L’hyper ou hypofonctionnement de ces voies limbiques expliquent des symptômes de la

schizophrénie.

- La voie tubéro-infundibulaire : part de l’hypothalamus et va vers l’hypophyse, ou cette voie

est inhibitrice de la sécrétion de prolactine (EI des antipsychotique, on retrouve
augmentation sécrétion de prolactine)

- La voie incerto-hypothalamique : système diffus à l’intérieur de l’hypothalamus

Différents médicaments :

- en vert : renforcent la transmission dopaminergique

- en rouge : bloquent la transmission dopaminergique
- Agoniste récepteur postsynaptique (récepteur D2) : bromocriptine : utilisé dans la maladie
de Parkinson pour renforcer la transmission déficiente.
- Levodopa : on fournit le neurone en précurseur de dopamine (en DOPA) pour renforcer la
transmission
- En inhibant la MAO qui dégrade la dopamine  : ce sera plutôt un MAO-B qui
préférentiellement inhibe la dégradation de dopamine et renforce la transmission
dopaminergique
- Amphétamine peut induire des symptômes : augmente la transmission
- Cocaïne inhibe transporteur de dopamine : augmente la transmission

- Antipsychotique : dénominateur commun dans les troubles psychotique :

o bloque transmission dopaminergique antagoniste D2, à la base de certains
symptômes schizophrénique.

- La réserpine : empêche le stockage vésiculaire du neuromédiateur et à terme, induit une

déplétion des stocks :
o réduit les symptômes schizophrénique
o antihypertenseur
Système sérotoninergique :

Sérotonine : famille des monoamines, à côté des catécholamines, synthèse à partir du tryptophane
par la tryptophane hydroxylase, conduit à la 5-hydroxytryptophane qui est décarboxylée pour
donner la sérotonine, qui est dégradé par la MAO, comme les catécholamines et abouti à un
métabolite qui est le 5 HIAA.

Projections :

- Vers l’hippocampe (mémoire), le cortex et d’autres éléments du système limbique (émotion).

 si perturbation : troubles cognitifs, affectifs ou comportementaux.
Synapse sérotoninergique :

- Clomipramine : agit sur le transporteur sérotoninergique en l’inhibant.

- IRSN : non spécifique d’un transporteur sérotoninergique ou adrénergique, bloque les 2.
- ISRS : sont sélectifs, inhibent ce transporteur là et moins celui adrénergique. Pour les 2
autres, pas de spécificité.

- Moclobémide, IMAO-A :
o car isoforme B métabolise dopamine et l’isoforme A adrénaline et la sérotonine.

- Réserpine : inhibe stockage vésiculaire des monoamines, non sélectif.

La sérotonine influence la transmission noradrénergique et réciproquement, ce qui complique

encore plus en terme de spécificité.

Système cholinergique :
Acétylcholine : synthétisée, transport actif de la choline dans le neurone, avec l’Acétyle CoA, et la
cholineacétyltransférase donne l’acétylcholine, dégradée par l’acétylcholinestérase et redonnera la
choline et l’Acétyle CoA.

Multiples fonctions centrales : vigilance, apprentissage et mémoire, implication physiopathologique

dans la maladie d’Alzheimer.

- Certains médicaments inhibent l’acétylcholinestérase et augmente l’activité mnésique.

- Pas de médicament inhibiteur de recapture, mais dégradation par l’acétylcholinestérase.

- Nicotine : active le récepteur nicotinique, canaux perméable au sodium :

o l’acétylcholine dépolarise la membrane cellulaire
o la nicotine est un agoniste spécifique

- Muscarine : active les récepteurs muscariniques :

o effet psychoactif dans des champignons
- Atropine : est un bloquant des récepteurs muscariniques et peut déclencher des effets
psychoactif (confusion, agitation).