Les neuromodulateurs

Les neuromédiateurs et les neuromodulateurs sont des molécules libérées par les neurones
au niveau de leur extrémité axonale.

1. Neuromédiateurs classiques : permettent la transmission d’information entre deux

neurones ou entre un neurone et une fibre musculaire : glutamate, Gaba, glycine,
acétylcholine (JNM). Leurs effets sont rapides et de courte durée (15ms).

2. Neuromodulateurs : permettent la modulation de l’activité d’un grand nombre de

neurones. Les neuromodulateurs sont produits par un petit nombre de neurones
localisés le plus souvent dans le tronc cérébral mais agissent sur des populations de
neurones : monoamines, acétylcholine (SNC), neuropeptides. Les neuromodulateurs
induisent des modifications de l’activité lentes et de longue durée

Action globale : les neuromodulateurs agissent sur beaucoup de neurones en même

temps (simultanément).
L’acétylcholine existe comme neuromédiateur (jonction neuromusculaire) mais peut
également agir au niveau du SNC comme neuromodulateur.
 1. L’acétylcholine :
➢ Noyaux qui produisent l’acétylcholine :

Les neurones (cholinergiques) qui produisent l’ACh se trouvent dans 3 noyaux et ont des
axones qui vont partout dans le cerveau. L’ACh a donc un effet sur tout le cerveau :
augmentation de l’attention, de la mémoire, éveil, cognition.

Début de la maladie d’Alzheimer : les neurones qui libèrent l’ACh dans le SNC dégénèrent :
troubles de mémoire et cognitif et dysfonctionnement du système nerveux (avant la
dégénérescence et la perte des neurones en général)

De même, si on injecte un antagoniste des récepteurs du système nerveux central à l’ACh

(scopolamine), on génère les mêmes problèmes : troubles de mémoire et cognitif et
dysfonctionnement du système nerveux.

2. Les monoamines :
Les monoamines ont des groupements amines et sont produites à partir des acides aminés.
La dopamine et la noradrénaline sont produites à partir de la Tyrosine et la sérotonine est
produite à partir du tryptophane grâce à des enzymes de conversion qui se trouvent dans
les neurones.

a. La dopamine :

1 million de neurones peuvent

produire de la dopamine (neurones
dopaminergiques). Ils sont
regroupés dans des noyaux situés
dans le tronc cérébral. De là elles
prennent 2 grandes voies :

➢ Voie méso-strié : part du

milieu du mésencéphale et
va vers le striatum (strié) :
impliquée dans la motricité.
Elle est perturbée dans la
maladie de parkinson.

➢ Voie méso-cortico-limbique : On part du mésencéphale et on va vers le système

limbique qui gère nos émotions et la motivation. Cette voie est impliquée dans le
système de récompense. Elle régule nos apprentissages.

Quand on fait une tâche, il y a à chaque fois une motivation derrière. Sans motivation, on
ne bouge pas. Si on perturbe le système dopaminergique, on ne bougera plus car on n’a
plus de motivation. Pour établir la motivation, le cerveau va se baser sur les besoins du corps
et génère la motivation qui permet de répondre à ces besoins. Les besoins sont du maintien
de la température du corps, manger, boire à parler ou avoir des contacts sociaux. Ex : J’ai
faim : système basique qui existe depuis la naissance. Le cerveau a des systèmes de
détection de l’hypoglycémie. Le bébé va alors crier puis les stratégies vont évoluer au cours
du développement… Pour se nourrir le cerveau va mettre en place une stratégie qui peut
soit donner lieu à un succès soit à un échec. Première stratégie : « Maman, j’ai faim ! » et
amène à un succès : la maman apporte de la nourriture. Il y a alors un renforcement de ce
comportement : la stratégie fonctionne et le cerveau met en place un système
d’apprentissage par la récompense. Si la maman n’amène pas de la nourriture, il faut
modifier son comportement et cela dépend de notre motivation. Si on n’a pas super faim,
on va attendre et reprendre la même stratégie. Si on a vraiment faim, on va se lever et aller
chercher de la nourriture dans le frigo. Une boucle va se mettre en place et va jouer sur
l’apprentissage, à chaque fois qu’on a un succès, il y aura libération de dopamine qui va
nous donner une sensation de plaisir (indépendamment du fait qu’on mange qui donne aussi
une sensation de plaisir !).

La première fois qu’on adopte une stratégie, il y a une libération de dopamine après le
succès. Puis le cerveau va anticiper la récompense : progressivement au moment de
l’apprentissage la dopamine sera libérée à l’avance. Si la stratégie ne fonctionne plus, il y a
une chute brutale de dopamine qui donne un sentiment de déception, de frustration qui va
permettre au cerveau de s’adapter. Donc en dosant la dopamine libérée, on va pouvoir
modifier le comportement.

S’il y a des perturbations dans la dopamine, on va avoir des problèmes au niveau du système
de récompense. Ex : Addiction : le cerveau ne sait plus se passer d’un comportement.

b. La Noradrénaline :
La noradrénaline est concentrée dans un
noyau dans le centre cérébral et les axones se
projettent dans les différentes parties. Elle est
l’hormone excitatrice qui déclenche l’état de
veille du corps. Elle va comme l’ACh dans tout
le cerveau. Elle module l’attention, l’éveil, la
concentration comme l’ACh mais va aussi jouer
sur les rêves : imagerie du rêve.

Diminution de l’appétit et du besoin de

sommeil : cerveau en éveil et prêt à travailler

c. La Sérotonine (5HT) :
200.000 neurones = neurones sérotoninergiques. Ils
se trouvent dans des noyaux du tronc cérébral et
envoient des axones vers le cerveau. Molécule
extrêmement importante pour la personnalité et
les interactions sociales. C’est elle qui est
perturbée dans la schizophrénie. Elle régule
l’humeur, la personnalité, les interactions sociales,
l’anxiété, l’impulsivité. Important aussi dans le
sommeil et dans la perception en général. C’est
donc assez large. Elle va en fait nous donner l’idée
qu’on se fait du monde et on construit notre
personnalité en fonction de la vision qu’on a du monde. Si c’est altéré, on peut avoir une
dissociation de la personnalité, des humeurs différentes, des hallucinations, de la paranoïa.
 3. Les neuropeptides :

Les neuropeptides sont libérés par un petit

nombre de neurones dispersés dans le cerveau.
Ils sont constitués de 3 à 12 AA : Petits peptides
libérés comme des neuromédiateurs : dans des
vésicules et libérés par fusion des vésicules à
l’extérieur des neurones. Il y a différentes familles
dont les endorphines (endo = produit à l’intérieur
du corps et orphine comme morphine : opioïdes)
qui fonctionnent comme les opiacés.

On a découvert les endorphines assez

tardivement : on a cherché des récepteurs à opiacés car on savait qu’ils avaient un effet sur
le cerveau. On les a trouvés et il y en a de différentes sortes. Donc il existe des molécules
endogènes qui sont produites pour ces récepteurs et on les a aussi trouvées. On les a
regroupés sous le nom d’endorphine : enképhalines, beta-endorphine, la dynorphine.

Ils sont impliqués dans la douleur, faim, soif et bien-être. Quand on les augmente, on diminue
la douleur et on augmente le bien être.

4. Autres petites molécules produites et libérées de manière

diffuse dans le cerveau

➢ NO : gaz produit par les cellules (déchet toxique car induit de l’oxydation). A petite
dose, il agit comme un messager dans le cerveau. Il traverse librement des
membranes. Il est produit dans les neurones et diffuse librement.

Il peut agir comme messager rétrograde : Suite à un PPSE (glutamate) qui génère une
activité classique et à l’activité du récepteur au glutamate, il y a production de NO qui
va aller dans le neurone qui a libéré le glutamate (rétrograde) et va moduler la libération
de glutamate : autorégulation : un feedback négatif

➢ ATP et Adénosine : Peut agir en intracellulaire ou à l’extérieur en extracellulaire sur des

récepteurs spécifiques.
 ➢ Lipides : endocannabinoïdes(anandamide). Les
cannabinoïdes activent les récepteurs au cannabis. On les a
trouvés de la même manière que les endorphines. Le plus
connu est l’anandamide qui est issu de la membrane et va agir
sur des récepteurs pour moduler la mémoire, l’appétit, contrôle
de la douleur, …

Il y a encore certainement beaucoup d’autres petites molécules qui agissent sur notre
cerveau qu’on ne connait pas encore.

5. Vue d’ensemble :
Les psychotropes

Les psychotropes sont les molécules exogènes qui agissent sur les récepteurs des neurones.

Les substances psychotropes peuvent être

- Des dépresseurs : alcool, opiacés, benzodiazépines,…
- Des stimulants : cocaïne, caféine, amphétamines, nicotine…
- Des perturbateurs : cannabis, THC, ecstasy… (modifient la perception)
- Les neuroleptiques, antipsychotiques : traitement des psychoses

➢ Substances qui agissent en modulant la quantité de neuromédiateurs présents : On

augmente par exemple la quantité de dopamine ou de noradrénaline par les
psychotropes :
- les anti-dépresseurs : augmentent les monoamines.
- cocaïne, ecstasy : augmentent la sérotonine.

➢ Action directe sur les récepteurs endogènes :

- Agonistes : agissent de la même façon que les molécules endogènes : opiacés,
cannabis, LSD, nicotine
- Antagonistes : antipsychotiques (médicaments qui luttent contre la psychose et
agissent par exemple en bloquant les récepteurs à la dopamine)

➢ En bloquant certains récepteurs : caféine

➢ En augmentant le nombre de récepteurs : alcool

1. Antidépresseurs :
Ils augmentent la présence des monoamines de manière non spécifique (on augmente tous
les monoamines en même temps : dopamine, sérotonine, noradrénaline) ou spécifique.

On agit sur le recyclage des monoamines qui

fonctionne comme celui de GABA ou du glutamate.
Une fois qu’une monoamine a agi sur son récepteur,
elle est récupérée par un transporteur cytoplasmique
puis par un transporteur vésiculaire qui permet de remplir la vésicule. La différence, c’est
qu’ils peuvent être dégradés dans le cytoplasme par la MAO (monoamine oxydase). Donc
dès qu’on ralenti le transporteur vésiculaire, les monoamines sont détruites.
Dans une dépression, on a remarqué qu’il y avait moins de monoamines disponibles dans la
synapse. On a donc premièrement créé des Inhibiteurs de MAO (monoamine oxydase) pour
avoir plus de monoamines.

Ensuite on a trouvé d’autres médicaments en cherchant des traitements contre

l’hypertension. Les muscles qui sont autour des vaisseaux sanguins sont contrôlé par le SNA
au moyen de la noradrénaline qui provoque la vasoconstriction (via la contraction des fibres
musculaires) et donc l’hypertension.

Pour réduire l’hypertension, on cherche à réduire la vasoconstriction

et donc l’action de la noradrénaline. Pour cela on inhibe le
transporteur vésiculaire, ce qui réduit la présence de noradrénaline dans les vésicules et
provoque sa destruction par la MAO. Le médicament qui permet en périphérie est la
réserpine qui bloque les transporteurs vésiculaires.
Mais ce médicament agit également sur le SNC en provoquant de la dépression comme
effet secondaire.

Les chercherus ont alors l’idée d’inhiber le transporteur cytoplasmique

pour pour augmenter la quantité de monoamines disponibles en
extracellulaire. Les premiers inhibiteurs créés sont des antidépresseurs
Tricycliques (TOFRANIL (Imipramine)) qui agissent de manière non
spécifique (toutes les monoamines sont augmentées). Il y a donc des
effets secondaires car on agit sur toutes les monoamines.

➢ Il existe également des antidépresseurs spécifiques :

- CELEXA (citalopram) : Bloque le transporteur de la membrane cytoplasmique de la
sérotonine.
- PROZAC (fluoxétine) : Bloque le transporteur de la membrane cytoplasmique de la
sérotonine.

Le problème, c’est que l’effet n’est pas immédiat ! Il faut des mois pour que cela agisse ! On
augmente la sérotonine mais ce n’est pas le fait de l’augmenter qui permet directement de
ne plus être dépressif. En fait, l’augmentation de Sérotonine pendant un certain temps va
induire des modifications dans le cerveau qui vont permettre au cerveau de se rebalancer
lui-même et de retrouver une fonction normale progressivement. C’est donc beaucoup plus
complexe qu’on le pensait au départ.

2. Autres :
➢ Amphétamines : augmentent la libération de monoamines en bloquant la MAO et en
faisant fonctionner le transporteur cytoplasmique à l’envers (au lieu de récupérer les
monoamines, il va les mettre à l’extérieur). Il va donc y avoir une augmentation de
monoamines en extracellulaire, ce qui va stimuler le cerveau.

➢ Cocaïne : bloque les transporteurs de la membrane cytoplasmique des monoamines.

Stimulation car beaucoup de monoamines restent en extracellulaire.

➢ Antipsychotique :
o HALDOL (halopéridol) : antagoniste dopaminergique
o Clozapine : antagoniste sérotoninergique
 ➢ Caféine : bloque les récepteurs à l’adénosine. Effet stimulant car l’adénosine a un
effet calmant.

➢ Perturbateurs : agissent sur les récepteurs comme agonistes essentiellement sur le

récepteur à la sérotonine
- LSD : agoniste des récepteurs à la sérotonine (hallucinations).
- Mescaline : vient de cactus (hallucinations)
- Ecstasy (MDMA) : ne joue pas sur les récepteurs ! Augmente la libération de
sérotonine comme la cocaïne

➢ PCP (phencyclidine) : antagoniste du récepteur au glutamate NMDA. Deux grands

types de récepteurs au glutamate : AMPA (pour le PPSE) et NMDA (pas impliqué
directement dans le PPSE mais est impliqué dans d’autres fonctions comme la
mémoire : lié à la maladie d’Alzheimer mais joue aussi bcp d’autres rôles sur le
comportement). « Poussière d’ange ». Effets analgésiques et anesthésiques mais a
surtout des effets dissociatifs qui crée de l’hostilité, des délires, de l’agitation.

➢ Alcool : augmente notamment le nombre de récepteurs au GABA

3. Effets à long terme :

➢ L’abus de substances psychotropes induit :

- Une tolérance : pour une même quantité de substance l’effet diminue

- Une dépendance : perte d’autonomie liée au besoin (dérèglement de la
motivation : système de la récompense). Peut créer un phénomène de manque
(sensation désagréable due au sevrage)

Tous ces effets sont dus à l’adaptation du système nerveux à la stimulation d’origine
exogène. L’augmentation d’un neuromédiateur par une molécule exogène induit par
exemple la diminution de la synthèse endogène de ce neuromédiateur. Lorsque la
substance exogène n’est plus là, la quantité de neuromédiateur est trop faible, ce qui induit
la sensation d’inconfort. La reprise de la substance exogène permet de faire disparaître
cette sensation désagréable. Mais le processus de tolérance oblige à prendre la même
substance de plus en plus souvent et à des concentrations plus fortes. En cas de sevrage
prolongé, le système nerveux se réadapte et atteint un nouvel équilibre différent de la
situation de départ et en général plus fragile. Si on recommence à fumer par exemple, on
va très vite être à nouveau addicte.

L’addiction perturbe le contrôle des impulsions et le fonctionnement de la pensée rationnelle

permettant d’éviter les comportements dangereux.

L’addiction nous prive aussi de notre liberté !

➢ Comment on devient dépendant de la nicotine ?

La nicotine agit sur des récepteurs à ACh sur des neurones qui libèrent de la dopamine. Cette
dernière génère notamment la sensation de plaisir mais aussi entraine le système de
récompense.