Les modè les animaux de dé pression et

d’anxié té
Modèles expérimentaux : représentation simplifiée d’un processus :

- D’abord sur des modèles animaux

- Puis modèles cliniques (sur les patients)

On s’intéresse aux modèles animaux : important de savoir que l’expérimentation animale est
extrêmement règlementée depuis 1986 (par des directives européennes).

En France : décret en 1987 modifié en 2001, qui permet de :

- savoir ou récupérer les animaux (centre d’élevage)

- travailler dans des animaleries qui ont un agrément

Actuellement, dans les nouvelles directives (2010)  : règles des 3 R :

- réduire : on limite les animaux

- remplacer l’animal le plus possible par autre chose
- raffiner les protocoles : utiliser le moins d’animaux possibles en étant le plus fin possible

 L’éthique est de plus en plus importante, aussi chez l’animal.

Qu’est-ce qu’un modèle animal ? C’est une construction expérimentale qui doit permettre de
reproduire une partie ou l’ensemble de ce que pourrait être les symptômes d’une pathologie.

Remarque : on peut parfois mimer certains symptômes mais pas tous, parfois, on n’aura pas
d’équivalent de certaines pathologie sur l’animal (en donnant des produits), car les mécanismes
sous-jacent ne sont pas toujours les mêmes.

- Nosographie : classification des pathologies et de leurs troubles

- Dimensions subjectives : dans les troubles de l’humeur par exemple
- Faux modèles animaux : au niveau des modèles, on a parfois des modèles qui ne modélisent
pas nécessairement la pathologie

Exemple : sensation de douleur difficile à évaluer chez l’animal

Les modèles animaux des troubles de l’humeur  : on n’arrive pas toujours à coller parfaitement aux
troubles (approche peu probante dans les troubles de l’humeur), donc on va cibler dans ce cours les
modèles de la dépression et de l’anxiété.
Les critères de validation de modèles animaux  (McKinney & Bunney) : essentiellement 3 types :

- Modèle prédictif : permettent de prédire l’efficacité thérapeutique : 1 ou plusieurs

symptômes qui collent à la pathologie
- Modèle isomorphe : les symptômes sont semblables à ceux de la maladie (dans de rares
pathologies)
- Modèle homologue : causes sont semblables

Remarque : anxiété et dépression sont des pathologies proches, car dans la dépression, il y a une
notion d’anxiété.

Les traitements de l’anxiété : repose essentiellement sur les BENZODIAZEPINES (diazépam,

lorazépam…) qui agissent sur le récepteur du GABA sous-unité α. Ils renforcent l’effet inhibiteur du
GABA (hyperpolarisation par le chlore).

On sait que dans la dépression, il y a une notion d’anxiété.

Maintenant, on traitera plusieurs troubles anxieux avec des antidépresseurs de nouvelle génération
tels que les ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine) ou les IRSNa (inhibiteur de la
recapture de sérotonine et de noradrénaline).

Traitement avec des antidépresseurs (de différentes générations)  : des plus anciens au plus récents :

- les tricycliques
- les IMAO
- les nouvelles générations ISRNa et ISRS.

Classification des anxiolytiques en 2 groupes :

- Médicaments qui modifient la neurotransmission GABAergique  : BZD, hypnotiques non BZD

- Médicaments qui modifient la neurotransmission monoaminergique  : ISRS et IRSN : la

buspirone (anxiolytique non BZD) désensibilise le récepteur (agoniste 5-HT1A) : favorise la
libération de sérotonine et l’action de la monoamine.

Traitement de l’anxiété :

- Depuis les années 1960 : les BZD sont les médicaments les plus souvent prescrits (modulent
la transmission GABAergique)

- Durant les 20 dernières années : développement de composés modulant la transmission

5-HTergique (sérotonine : agoniste 5-HT1A, inhibiteur du transporteur de la 5-HT…) : ISRS

- Récemment : implication des neuropeptides (développement de ligands) : cholecystokinine,

tachykinines, neuropeptide Y : domaine de la recherche
Les modèles de l’anxiété :

Généralement, les tests d’anxiété sont validés en regard de leur sensibilité vis-à-vis des BZD et non
pas parce qu’ils modélisent tel ou tel comportement de type anxieux.

Conséquences : ces tests ne prédisent pas toujours l’efficacité anxiolytique de nouveaux composés
(exemple : buspirone).

L’efficacité des antidépresseurs sur les troubles anxieux  pose deux questions :

- Pertinence et validité des modèles expérimentaux d’anxiété

- Rôle de la sérotonine

La validation pharmacologique seule ne permet pas de définir un test comme un modèle d’anxiété

 Test du labyrinthe en croix surélevée :

La souris est au centre. Ce test est lié à la peur du vide de l’animal : il restera plus dans la partie
fermée que dans la partie ouverte.

On étudie le temps passé dans les parties ouvertes et fermés.

Avec les traitements (BZD) : l’animal passe plus de temps dans les parties ouvertes donc on arrive à
limiter son anxiété vis-à-vis du vide.

 Test du conflit :

On prive l’animal de nourriture ou de boisson puis on lui donne la possibilité de se procurer la

nourriture en appuyant sur un levier, mais ça entraine une punition (électrique)  l’animal réduit
vite le nombre d’appui.

Avec les traitements (BZD) : on augmente le nombre d’appui malgré les punitions.

 Test du freezing conditionné :

Un stimulus neutre est présenté quelques secondes avant un second stimulus (choc électrique).

 L’animal assimile les 2 stimuli et aura une réaction de peur/anxiété en s’immobilisant. Le seul
stimulus (neutre) de départ va provoquer cette peur.

Avec les traitements (en particulier BZD)  : le temps d’immobilisation sera réduit.

Remarque : si on multiplie les tests, c’est qu’aucun n’est parfait

 Test de la boîte claire/obscure :

Enceinte avec une partie sombre et une partie très éclairée, les rongeurs sont nocturnes et préfèrent
la partie sombre.

Spontanément, ils passent plus de temps dans la chambre obscure.

Avec les traitements (BZD) : augmentation de l’exploration du compartiment éclairé. Ces tests se font
avec des lots témoins pour comparer les comportements.

 Test d’Aron ou test des 4 plaques :

4 plaques sont reliées à un générateur qui envoie des chocs électriques.

On pose la souris et on la laisse regarder 15 secondes l’environnement, puis on enregistre pendant 1

minute les chocs électriques qu’elle prend quand elle est entre les 2 plaques. La souris témoin prend
1-2 chocs et s’isole.

Avec les traitements (BZD) : les souris traitées sont moins anxieuses vis-à-vis de ces chocs et
explorent : effet désinhibiteur.

Il existe aussi des modèles génétiquement modifiés au niveau de l’anxiété  :

- Des souris transgéniques qui n’expriment pas le récepteur 5HT 1A (KO) qui seront
anormalement anxieuses.

Conclusion sur les modèles d’anxiété :

- Ces modèles n’ont pas ou peu de validé prédictive quant aux effets anxiolytiques des AD,
pourtant largement démontrés en cliniques.
- On peut donc craindre qu’ils soient aussi peu performants pour d’autres produits et donc de
bien peu d’intérêt pour le dépistage de nouveaux anxiolytiques.
- Ces modèles sont plutôt ceux utilisés pour les BZD et on devrait plutôt les appeler des
« modèles de la psychopharmacologie des BZD ».

Les modèles de la dépression sont principalement de 2 types :

- Des modèles cherchant à induire des troubles comportementaux mesurables et

reproduisant des symptômes particuliers (troubles de l’activité, des comportements, du
sommeil…)

- Les autres modèles sont en fait des tests de screening médicamenteux : visent à savoir si un
nouveau produit à des effets similaires à un AD déjà connu

Les états dépressifs : se traduisent par différents types de comportements  :

- Mélancolie/Anhédonie : absence de plaisir pour toute activité

- Perte d’espoir, idées de culpabilité et dévalorisation de soi
- Perte d’appétit, troubles du sommeil et perturbation de l’activité psychomotrice (agitation
ou ralentissement)
- Idées morbides, suicidaires
- Difficultés pour se concentrer, penser et prendre des décisions
- Anergie, Asthénie
Les antidépresseurs :

Les antidépresseurs (aussi appelés thymoanaleptiques) sont capables, avec un délai de quelques
semaines, d’améliorer l’humeur dépressive et soulager la souffrance morale.

Si l’indication première des AD reste évidemment la dépression unipolaire endogène, il faut

connaître les extensions d’indication qui concernent maintenant d’autres entités psychiatriques
comme les troubles obsessionnels compulsifs (TOC), les troubles du comportement, des conduites
alimentaires mais également d’autres contextes nosographiques tels la prise en charge
thérapeutique de certaines douleurs.

La classe pharmacologique des AD reste très hétérogène tant au niveau des mécanismes d’action
qu’au niveau des effets indésirables, la différentiation entre les produits d’une même famille reste
toujours difficile.

Le rapport efficacité/tolérance reste l’élément principal dans le choix d’un AD.

- AD imipraminiques ou tricycliques (TCA)  : amitriptyline et l’imipramine : cardiotoxicité

- IMAO : effet secondaire de crises hypertensives avec la tyramine

o IMAO non sélectifs : phenelzine et pargyline
o IMAO sélectifs A

 Effets indésirables importants donc on a cherché d’autres molécules :

- ISRS : Prozac
- IRSN : Minalcipran
- Autres AD

Mécanisme d’action des AD : neurone noradrénergique et neurone sérotoninergique, avec un

rétrocontrôle négatif au niveau pré-synaptique.

Remarque : le traitement ne sera pas arrêté brutalement car sinon, il y aura un risque de rechute,
résistance, passage à la chronicité, suicide…
Chez l’individu normal : une boucle se fait sous l’influence d’un stress via l’hypothalamus,
l’hypophyse et le cortex surrénalien  en produisant du cortisol, qui va freiner l’hypothalamus et en
agissant sur la néoglucogenèse qui aura un effet de frein sur le stress.

 Donc importance du cortisol dans le stress, et du rétrocontrôle du cortisol sur les différentes
étapes de cet axe, agit également sur la néoglucogenèse.

Chez l’individu dépressif et anxieux : on n’a plus ce rétrocontrôle par le cortisol  entraine quand
même l’action sur la néoglucogenèse  mais on n’aura plus le même effet de frein non plus sur le
stress.

 Le stress s’auto entretien

Les symptômes modélisables chez l’animal  :

On peut faire :

- des mesures biochimiques : activité de l’axe corticotrope,…

- des mesures anatomiques : hypotrophie hippocampique
- des mesures comportemental : anhédonie
- des mesures de son activité exploratoire (mobilité)
- des paramètres végétatifs (cycle veille/sommeil, paramètres CV : fréquence cardiaque)

Les modèles de dépression :

 Le test de la nage forcée ou test de Porsolt  : le plus utilisé pour le screening des AD : on
place un rongeur dans un bocal, l’animal nage et essai de s’en sortir puis renonce et
s’immobilise par période plus ou moins longue. Chez un animal déprimé, s’immobilise plus
vite voir va se laissé couler. Renoncement à la nage. Traité avec des AD, ils seront combatifs
plus longtemps.

 Le test de suspension par la queue : la souris suspendu essai de se retourner pour se libérer.
Une souris dans un état non normal ne se battra pas. Les AD augmentent la durée du
comportement de lutte chez ces animaux.

 Test de résignation apprise : choc électriques inévitable, et ensuite incapacité d’échapper à

d’autres chocs alors qu’ils en ont la possibilité. Les AD préviennent ce déficit d’apprentissage.

Les modèles de stress : l’animal développe des troubles types anhédonique (perte de l’appétence
pour le sucre), des troubles végétatifs et neuroendocriniens. Ces troubles sont corrigés par les AD.

- Avantages : stress assez naturel : isolement, privation nourriture, perturbation cycle

veille/sommeil
- Inconvénients : chronophage, résultats difficilement reproductibles/interprétables

Modèles de stress précoces :

- Exposition de la mère à des stress répétés pendant la gestation

- Manipulation post-natale précoce
- Séparation de la mère 

Ces stress induisent des troubles comportementaux et neuroendocriniens qui persistent à l’âge
adulte :

- Une exagération de l’activité locomotrice face à un stimulus nouveau

- Une plus grande vulnérabilité au test de résignation apprise
- Une plus grande propension à s’auto-administrer des substances addictives
- Une Hyperactivité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Les antidépresseurs ont des effets variables sur ces troubles.

Un modèle génétique de dépression : les souris dépressives de Rouen : souris obtenues par
reproduction dirigée (souris qui présentaient des réponses différentes par la suspension par la queue
et la nage forcée, souris déprimée d’origine), on les a croisé entre-elles et la lignée sera dépressive :

- Consommation réduite de saccharose, agréable au goût

- Modification du cycle veille-sommeil
- Taux basaux de corticostérone sérique plus élevés
- Vitesse de renouvellement de la sérotonine plus faible
- Diminution du tonus sérotoninergique
 Modification neurochimiques qu’on trouve chez les patients dépressifs

Conclusion sur les modèles de dépression :

- Pas de modèles animaux de dépression permettant d’étudier les circuits neuronaux et les
mécanismes physiopathologiques des troubles de l’humeur.
- Ne pas chercher à modéliser le syndrome dépressif mais certains de ses symptômes comme
les troubles du sommeil, troubles cognitifs, les troubles psychomoteurs ou encore les
troubles des réponses aux évènements plaisants ou déplaisants.

Conclusion :

- un modèle n’un qu’un modèle : pas de modèle parfait, il faut croiser les résultats des
différents modèles