Intoxications mdicamenteuses : nouveauts en toxicologie

Confrences d'actualisation SFAR 1998 V. Danel Unit de toxicologie clinique, centre hospitalier universitaire, BP 217, 38043 Grenoble cedex 9

POINTS ESSENTIELS Le syndrome srotoninergique est le plus souvent la consquence d'une interaction mdicamenteuse, plus rarement d'une intoxication. Le traitement du syndrome srotoninergique est, dans l'tat actuel des connaissances, symptomatique. Le dantrolne a t utilis dans quelques cas. L'intoxication aigu par la mthadone est caractrise par sa longueur d'volution. Le traitement est celui d'une overdose par opiacs. La toxicit aigu de la buprnorphine est surtout lie son association d'autres psychotropes ou son utilisation dtourne par voie intraveineuse. Le tramadol est une molcule originale, analgsique morphinique et inhibiteur de la recapture de la srotonine et de la noradrnaline. Les signes de l'intoxication sont la consquence de ces deux mcanismes d'action. De nouveaux antidpresseurs, slectifs de la recapture de la srotonine ou de la noradrnaline, sont apparus ces dernires annes. De plus en plus souvent en cause dans les intoxications aigus, leur toxicit aigu est modre. La toxicit aigu des IMAO-A est modre galement. Le risque principal est la survenue possible d'un syndrome srotoninergique, lors de certaines associations mdicamenteuses. La possibilit d'une soumission chimique doit tre voque par l'urgentiste et le ranimateur, devant un patient apparemment victime d'un dlit et amnsique des faits. Une grande rigueur est ncessaire pour prserver les chances d'un diagnostic correct. L'intrt de l'puration digestive en toxicologie est trs discut. Le charbon activ a pris le pas sur le lavage gastrique trop souvent pratiqu de faon systmatique. L'indication d'une puration digestive, et de ses modalits, doit tre pose au cas par cas en sachant que bien souvent le bnfice rel est modeste.

ACTUALITS SMIOLOGIQUES Syndrome srotoninergique De description complte assez rcente, il rend probablement compte de nombreuses situations de syndromes hyperthermiques d'origine mdicamenteuse toxique mal tiquets auparavant [1] [2] [3] [4] [5] . Il correspond une stimulation excessive et toxique de la transmission srotoninergique par un excs de srotonine, au niveau des neurones crbraux.

Circonstances d'apparition Les interactions mdicamenteuses reprsentent la cause la plus frquente de survenue d'un syndrome srotoninergique. Parmi les mieux documentes, on peut citer [1] [2] [3] : - inhibiteurs de la mono-amine-oxydase (IMAO) non-rversibles et Ltryptophane ; - IMAO non-rversibles et inhibiteurs de la recapture de la srotonine (ISRS) ; compte tenu de la longue demi-vie d'limination de certains mdicaments, le syndrome peut survenir lors de l'introduction d'un mdicament plusieurs semaines aprs l'arrt du prcdent ; - IMAO non-rversibles avec les antidpresseurs tricycliques, la pthidine, le dextromorphane ; - IMAO rversibles avec la clomipramine, la pthidine ; - IMAO-B (slgiline utilise dans le traitement de la maladie de Parkinson) avec des ISRS ou des antidpresseurs tricycliques ; - ISRS avec du L-tryptophane ; - ISRS associs au lithium, le lithium facilitant la transmission srotoninergique. Cette liste n'est srement pas exhaustive. D'une faon gnrale, l'association responsable comporte une molcule diminuant le catabolisme de la srotonine (comme un IMAO) et une molcule augmentant sa production (tryptophane) ou diminuant sa recapture (ISRS, antidpresseurs tricycliques par exemple). Des syndromes srotoninergiques ont t rapports aprs des surdosages par sertraline, fluoxtine, IMAO non rversibles [3] . Le moclobmide a t rendu responsable de syndromes svres lors d'intoxications polymdicamenteuses comprenant aussi de la fluoxtine, de la clomipramine, ou de l'amitriptyline [3] . Ainsi, un syndrome srotoninergique peut survenir aprs une intoxication aigu, associant moclobmide et ISRS ou moclobmide et antidpresseurs tricycliques. Il n'y a pas ncessairement de relations entre les doses ingres et la gravit du syndrome.

Clinique La forme modre, la plus frquente, peut se manifester par l'apparition d'une modification de l'tat mental, une agitation, des tremblements, des myoclonies, des sueurs, des frissons. Dans son expression la plus fruste, cette forme peut passer inaperue si le diagnostic n'est pas voqu [3] . La forme grave associe des troubles de conscience, des manifestations de dysautonomie neurovgtative, et des symptmes neuro-musculaires (tableau I) . Les examens de sang peuvent montrer une hyperleucocytose, une augmentation du taux de la cratine-phospho-kinase (CPK), une acidose mtabolique [2] .

Tableau I. Signes cliniques du syndrome srotoninergique Troubles de la conscience et du comportement Agitation Coma Confusion Hallucinations Manie Mutisme Troubles dysautonomiques Diarrhes Fluctuations de la pression artrielle Frissons Hyperthermie Mydriase Sueurs profuses Tachycardie Troubles neuro-musculaires Akathisie Convulsions Crises oculogyres Hyperrflexie osto-tendineuse Hypertonie gnralise Incoordination motrice Myoclonies diffuses Nystagmus horizontal ou vertical Opisthotonos Rhabdomyolyse Des critres diagnostiques ont t proposs par Sternbach en 1991 [5] : ils reposent sur l'anamnse, les signes cliniques, le diagnostic diffrentiel. Anamnse : l'apparition du syndrome concide avec l'introduction ou l'augmentation des doses d'un agent " prosrotoninergique " et d'au moins trois des signes cliniques suivants. Signes cliniques : confusion ou hypomanie, agitation, myoclonies, hyperrflexie osto-tendineuse, sueurs profuses, frissons, tremblements, diarrhe, incoordination, hyperthermie. Diagnostic diffrentiel : aprs limination des principaux diagnostics diffrentiels, d'une hyperthermie en particulier, le syndrome est survenu sans introduction ou modification rcente de la posologie d'un neuroleptique. Proche sur le plan smiologique du syndrome malin des neuroleptiques, la prsence de myoclonies est plus en faveur du syndrome srotoninergique. Mais aucun examen paraclinique n'est spcifique du syndrome srotoninergique.

Traitement La majorit des cas de gravit modre voluent favorablement en 24 72 heures aprs arrt des traitements en cours et un traitement symptomatique. Des dcs ont t rapports dans les formes graves. Bien qu'un rapprochement avec le syndrome malin des neuroleptiques soit tentant, un mdicament comme le parlodel, propos dans le traitement du syndrome malin, peut aggraver un syndrome srotoninergique [2] . Compte tenu de la difficult ventuelle diffrencier les deux situations, la plus grande prudence s'impose donc. La parent du syndrome srotoninergique avec l'hyperthermie maligne n'est pas trs claire non plus ; bien qu'il ne semble pas aggraver le syndrome, la place du dantrolne n'est pas encore bien dfinie.

NOUVELLES INTOXICATIONS Mthadone La mthadone est une molcule opiace qui possde les mmes proprits et la mme puissance analgsique que la morphine. Son faible pouvoir euphorisant et sa longue dure d'action en font malgr tout un produit un peu part ; ses caractristiques particulires expliquent son utilisation comme traitement de substitution l'hrone. La mthadone est bien rsorbe aprs ingestion, le pic plasmatique se situe entre la 2e et la 4e heure. La demi-vie d'limination est de l'ordre de 25 heures, la dure d'action de 36 48 heures. Les symptmes de l'intoxication aigu sont ceux de l'overdose classique par opiacs : troubles de conscience, bradypne, myosis en tte d'pingle. La particularit de l'intoxication est essentiellement lie la longue dure d'action de la mthadone [6] . Le traitement est symptomatique et ventuellement antidotique (naloxone) comme pour une overdose par opiacs. La surveillance doit toutefois tre prolonge. Buprnorphine La buprnorphine est un opiode hmi-synthtique dot d'une activit mixte agoniste-antagoniste au niveau des rcepteurs centraux aux opiacs. Elle est disponible en France sous deux formes. Le Subutex est une forme fortement dose rserve au traitement de substitution des hronomanes, alors que le Temgsic est rserv au traitement de la douleur. Sa puissance analgsique est 25 40 fois celle de la morphine. Un effet " plafond ", li aux effets agoniste-antagoniste de la buprnorphine, limite en principe les effets du surdosage, au moins dans les conditions normales d'utilisation. L'intoxication aigu svre est le plus souvent le fait d'une association buprnorphine et psychotropes, en particulier les benzodiazpines, et/ou d'une utilisation dtourne des comprims sub-linguaux administrs par voie veineuse [7] . Le fort dosage du Subutex est un lment de gravit supplmentaire vident. Le traitement est identique celui de l'overdose par opiacs. L'efficacit partielle de la naloxone (forte affinit de la buprnorphine pour les rcepteurs) peut conduire devoir en augmenter les doses. L'analyse toxicologique de routine est ngative (recherche d'opiacs) en prsence de buprnorphine.

Tramadol Le tramadol (Topalgic) est une molcule originale, analgsique morphinique et inhibiteur de la recapture de la srotonine et de la noradrnaline ; l'affinit pour les rcepteurs morphiniques est faible. Le tramadol n'a pas d'effets dopaminergique ou cholinergique. La biodisponibilit par voie orale est excellente (90 %), le pic srique est atteint en 2 heures, la demi-vie d'limination est de 5 7 heures. L'intoxication aigu prsente des similitudes avec l'overdose par opiacs ; nanmoins l'essentiel des manifestations toxiques semblent plutt en rapport avec l'inhibition de la recapture des monoamines : agitation, confusion, tachycardie et hypertension [8] . Des convulsions de courte dure ont t observes. La dose toxique thorique est de l'ordre de 500 mg. La toxicit du tramadol est majore lors de l'ingestion concomitante de fluoxtine et d'amitriptyline qui sont des inhibiteurs enzymatiques du mtabolisme du tramadol. Le traitement est symptomatique. Antidpresseurs De nouvelles classes d'antidpresseurs sont apparues ces dernires annes ; trs largement prescrites, leur toxicit aigu est beaucoup moins importante que celles des classiques antidpresseurs tricycliques [9] . Inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine (ISRS) Appels galement antidpresseurs srotoninergiques, il s'agit en 1998 de la fluvoxamine (Floxyfral), de la fluoxtine (Prozac), de la paroxtine (Deroxat), du citalopram (Seropram), et de la sertraline (Zoloft). De nouvelles molcules apparaissent rgulirement. Le terme de slectivit regroupe en fait deux caractristiques : le blocage spcifique de la recapture de la srotonine d'une part, mais galement l'absence de fixation sur les rcepteurs postsynaptiques, cholinergiques, antihistaminiques, et adrnergiques, d'autre part ; cette absence de fixation postsynaptique explique la rduction des effets secondaires habituellement observs avec les antidpresseurs tricycliques. Contrairement aux antidpresseurs tricycliques qui partagent un noyau commun, les ISRS ont des structures chimiques assez diffrentes les unes des autres, bien qu'ayant un effet commun srotoninergique. C'est l'une des raisons pour lesquelles l'analyse toxicologique en routine est impossible. Dans la majorit des cas, l'intoxication aigu est bnigne, pratiquement asymptomatique ou avec des symptmes peu marqus : quelques troubles digestifs, une somnolence. Une dpression importante du systme nerveux central est rare, plus souvent le fait d'une association d'autres molcules psychotropes. Des signes anticholinergiques peuvent tre observs avec la fluoxtine et la paroxtine. Des convulsions, des troubles du rythme ou de la conduction, ont t observs de faon exceptionnelle avec la fluvoxamine, la fluoxtine, le citalopram [10] [11] [12] [13] . On peut dire d'une faon gnrale que la littrature actuelle est plutt rassurante ; cependant il est possible que le recul que nous avons sur ces intoxications soit insuffisant. Ainsi, une certaine prudence doit tre quand mme recommande dans la prise en charge de ces intoxiqus, en particulier sur les modalits de surveillance. Le danger principal de ces nouveaux antidpresseurs est l'apparition ventuelle d'un syndrome srotoninergique lors d'une association avec d'autres molcules, mme doses thrapeutiques (cf. cidessus).

Inhibiteurs slectifs de la recapture de la srotonine et de la noradrnaline (IRSNA) Il s'agit en 1998 du milnacipram (Ixel) et de la venlafaxine (Effexor). On retrouve, comme avec les ISRS, l'absence de fixation sur les rcepteurs postsynaptiques, cholinergiques, antihistaminiques, et adrnergiques, ce qui explique la rduction des effets secondaires habituellement observs avec les antidpresseurs tricycliques. Nous n'avons pas assez de recul sur la toxicit des IRSNA en clinique ; il semble cependant qu'elle soit faible. La plupart des intoxications aigus sont peu ou pas du tout symptomatiques. Des troubles digestifs, une somnolence, peuvent tre observs. Les IRSNA n'ont a priori pas de toxicit cardiaque. Comme avec les ISRS, la survenue d'un syndrome srotoninergique est possible lors de certaines associations (IMAO non rversibles en particulier). Inhibiteurs de la monoamine-oxydase slectifs de type A (IMAO-A) Utiliss comme antidpresseurs de deuxime intention, les IMAO augmentent la concentration synaptique des catcholamines (dopamine, noradrnaline) et de la srotonine, en inhibant les monoamines oxydases (MAO) impliques dans le catabolisme de ces substances. Les IMAO classiques inhibent les MAO A et B de faon irrversible. Les IMAO-A inhibent de faon rversible, comptitive et spcifique, la monoamine oxydase de type A (mtabolisant surtout la srotonine et la noradrnaline) : toloxatone (Humoryl), moclobmide (Moclamine). L'activit inhibitrice de la moclobmide est plus puissante que celle de la toloxatone. effets thrapeutiques comparables, ces molcules sont beaucoup plus maniables et mieux tolres que les IMAO classiques. L'intoxication aigu isole est le plus souvent sans gravit pour des doses ingres infrieures 2 3 g. Au-del, peuvent apparatre une somnolence, plus rarement un coma, des myoclonies, un syndrome pyramidal, une tachycardie sinusale, plus rarement une bradycardie [6] [9] . La gravit de l'intoxication est surtout la consquence d'une association avec d'autres molcules, comme un antidpresseur tricyclique ou un ISRS, et l'apparition ventuelle d'un syndrome srotoninergique.

SOUMISSION CHIMIQUE Les proprits de certaines molcules, comme les benzodiazpines, sont parfois utilises des fins dlictueuses (vols d'argent, de chques ou cartes de crdit, relations sexuelles non consenties librement, etc.) [14] . Les victimes sont passives, comme soumises l'agresseur, et ne se souviennent pas de l'vnement. Les benzodiazpines courte demi-vie sont les plus utilises (triazolam, flunitrazpam, lorazepam). D'autres produits, comme les phnothiazines, les antihistaminiques, ou mme l'hydroxybutyrate de sodium (gamma-OH), utilis abusivement en particulier en Amrique du Nord pour ses effets euphorisants [15] , ont t utiliss. Les victimes potentielles sont les plus faciles entraner et persuader : les enfants, les adolescents, les personnes ges ; les jeunes femmes sont particulirement exposes aux agressions sexuelles. L'utilisation d'une telle soumission chimique chez l'enfant permet de parler d'enfant " battu chimiquement ".

Ds lors qu'il y a suspicion de soumission chimique (victime amnsique par exemple), le mdecin doit tre trs rigoureux dans sa dmarche diagnostique : recherche d'antcdents, traitements en cours, examen clinique complet, neurologique en particulier, analyse toxicologique. Tout examen complmentaire pouvant aider au diagnostic doit tre demand : lectroencphalogramme, examen tomodensitomtrique, par exemple. Il est important de garder des prlvements de sang et d'urines pour une analyse toxicologique la plus complte possible. En somme, sans prendre position sur l'ventualit d'un dlit, le mdecin doit tout faire pour runir les lments cliniques et paracliniques ncessaires au diagnostic et doit penser prserver au mieux les donnes d'examen en vue d'une ventuelle expertise.

PURATION DIGESTIVE Une confrence de consensus organise en 1992 sur l'puration digestive [16] avait dj permis de rflchir l'intrt ventuel des vomissements provoqus, du lavage gastrique, et du charbon activ dans les intoxications aigus. La tendance gnrale tait l'abandon des vomissements provoqus, des indications plus restreintes du lavage gastrique, et une mise en avant du charbon activ comme seul moyen d'puration digestive. Plus rcemment des prises de position communes plusieurs socits savantes europennes et nord-amricaines ont t publies [17] [18] [19] . Elles sont le rsultat d'un travail commun de l'EAPCCT (European association of poisons centres and clinical toxicologists) et de l'AACT (American academy of clinical toxicology) . Les conclusions de ce travail ont t adoptes par l'ABAT (American board of applied toxicology) et la CACC (Canadian association of control centers) . Les rsums de ces prises de position sont rapports ci-aprs. Sirop d'ipca " Le sirop d'ipca ne doit pas tre administr systmatiquement, lors de la prise en charge d'un patient intoxiqu. La quantit de marqueur pure par l'ipca, dans des conditions exprimentales, est trs variable et diminue avec le temps. Il n'y a pas de preuve clinique de l'effet bnfique du sirop d'ipca sur l'volution des patients et son utilisation en routine dans les services d'urgence doit tre abandonne. Les donnes sont insuffisantes pour recommander ou condamner l'utilisation d'ipca peu aprs une intoxication. L'ipca peut retarder l'administration, ou rduire l'efficacit, du charbon activ, des antidotes oraux, et de l'irrigation intestinale. L'ipca ne doit pas tre administr un patient prsentant des troubles de conscience, ou un patient qui a ingr un produit caustique ou un hydrocarbure avec alors un risque important d'inhalation. " [17] L'affaire est claire maintenant. Jamais aucune preuve clinique n'a t apporte de l'intrt du sirop d'ipca. Compte tenu de ses effets secondaires ventuels, il doit tre considr comme obsolte. Lavage gastrique " Le lavage gastrique ne doit pas tre pratiqu systmatiquement lors d'une intoxication aigu. La quantit de marqueur pure par le lavage gastrique dans des conditions exprimentales est trs variable et diminue avec le temps. Il n'y

a pas de preuve certaine d'un ventuel effet clinique bnfique ; le lavage gastrique peut entraner une morbidit significative. Le lavage gastrique ne doit pas tre envisag moins que le patient n'ait ingr une quantit potentiellement dangereuse (life-threatening) d'un toxique et qu'il puisse tre ralis dans les 60 minutes suivant l'intoxication. Mme dans ce cas, aucun effet clinique bnfique n'a t retrouv dans les tudes contrles. Le lavage gastrique est contre-indiqu lorsque les rflexes de protection des voies ariennes sont absents, moins que le patient ne soit intub. Il est galement contre-indiqu lors de l'ingestion de produits caustiques ou d'hydrocarbures avec risque important d'inhalation. " [18] Cette prise de position est beaucoup plus dure que celle du consensus de 1992. Elle laisse entendre que le lavage gastrique n'a finalement pas beaucoup d'intrt. Le lavage gastrique est sans doute encore trop souvent pratiqu ; mais est-il toujours vraiment prescrit, au sens d'une vritable prescription mdicale ? Faut-il abandonner le lavage gastrique ? Srement oui dans un trs grand nombre d'intoxications peu graves, mettant en cause des toxiques uniquement fonctionnels et potentiel toxique modr (la majorit des cas). Mais aucune rponse dfinitive ne peut tre donne de faon premptoire pour l'intoxication grave. En ralit, la prescription est faite au cas par cas en se posant chaque fois la question du bnfice attendu et des risques ventuels ; dans de nombreux cas, les risques ventuels sont en effet plus importants que le bnfice attendu. Charbon activ (en dose unique) " Le charbon activ en dose unique ne doit pas tre administr de faon systmatique lors de la prise en charge d'un patient intoxiqu. Les tudes chez le volontaire sain ont montr que l'efficacit du charbon activ dcrot avec le temps ; elle est maximale dans l'heure qui suit l'intoxication. L'administration de charbon activ peut tre envisag si le patient a ingr une quantit potentiellement toxique d'un poison (absorbable par le charbon activ) jusqu' une heure avant ; les donnes sont insuffisantes pour recommander ou condamner le charbon activ plus d'une heure aprs l'intoxication. Il n'y a pas de preuve de l'efficacit du charbon activ sur l'volution clinique. Le charbon activ ne doit pas tre administr si les voies ariennes du patient ne sont pas protges. " [19] Ce texte permet de rappeler que la dmonstration de l'efficacit du charbon activ a toujours t faite chez le volontaire sain sur des observations pharmaco- ou toxicocintiques. Aucune tude clinique contrle ne permet de mettre en avant une quelconque relle efficacit clinique. Ce texte rappelle aussi la ncessit d'une administration prcoce. Pass le dlai d'une heure aprs l'ingestion du toxique, il est possible qu'aucune mthode d'puration digestive ne soit efficace en ralit.

INTOXICATIONS EN VOIE DE DISPARITION Certaines intoxications aigus devraient bientt disparatre, les mdicaments en cause ayant t retirs du march en raison de certains de leurs effets secondaires. On peut ainsi citer parmi les mdicaments supprims ces dernires annes [20] quelques intoxications ou surdosages assez frquents [21] . - Le zipprol (ancien Respilne), antitussif priphrique ayant galement une action anticholinergique et une action centrale. Ses proprits psychodysleptiques expliquaient un usage toxicomaniaque. La survenue de convulsions lors de l'usage toxicomaniaque, ainsi que ce dtournement d'usage, ont entran son retrait du march en 1995. Le Respilne actuel contient un driv morphinique, la pholcodine. - La minaprine (Cantor), psychotrope antidpresseur. fortes doses, elle est antagoniste de la glycine et du GABA, et possde une action proche de la strychnine. L'intoxication aigu se traduit par des convulsions prcoces, voire un tat de mal qui peut voluer vers le coma post-critique. La survenue d'agranulocytoses lors de son utilisation thrapeutique ont justifi l'arrt de commercialisation en 1996. - La terfnadine (Teldane), antihistaminique H1 qui entrane essentiellement une dpression nerveuse centrale. La survenue exceptionnelle de torsades de pointes ont entran son retrait du march en 1997. - L'atrium 100 mg (1997). La forme 300 mg existe toujours, mais la survenue d'atteintes hpatiques lors de traitements prolongs a limit les indications au sevrage alcoolique, le traitement ne devant pas dpasser 4 semaines. Association de carbamates (fbarbamate et difbarbamate) et de phnobarbital, l'intoxication aigu associe les signes de l'intoxication par barbituriques (dpression nerveuse centrale) aux signes de l'intoxication par carbamates mdicamenteux (dpression nerveuse centrale, insuffisance circulatoire aigu). - Les anorexignes srotoninergiques (Isomride, Pondral) dont l'intoxication aigu est comparable une intoxication par amphtamines. Leur responsabilit dans l'apparition de valvulopathies a entran leur retrait du march en 1997.

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