Cours magistral de Chimie Thérapeutique

UFR Sciences
Pharmaceutiques d’Abidjan

MEDICAMENTS ANTIDEPRESSEURS

Dr COULIBALY

Département de Chimie Thérapeutique, UFR Sciences Pharmaceutiques

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 Objectifs Pédagogiques

Objectifs

1. Classer les antidépresseurs du point de vue pharmaco chimique

2. Etablir les Relations Structure-activité en série des antidépresseurs

tricycliques

3. Citer les intérêts thérapeutiques des antidépresseurs

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 Sommaire

I. Rappel sur la dépression

II. Les antidépresseurs
II. 1- Antidépresseurs tricycliques (ATC).
II. 2- Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
II. 3- Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS).
II. 4- Antidépresseurs atypiques
III- Conclusion
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 Les médicaments anti-infectieux

Plan par Classe thérapeutique

 Introduction

 Structures chimiques et classification chimique

 Modes d’accès

 Relations « structure-activité »

 Classification pharmacologique

 Aspects thérapeutiques

 Conclusion
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 Rappel sur la Dépression

 La dépression n'est pas une maladie en soi, mais un désordre clinique qui se
manifeste par une variété de symptômes qui représentent probablement plusieurs
désordres neurochimiques / neuropathologiques dans le cerveau.
 La dépression est une sorte de trouble de l'humeur (manie, anxiété) avec des
symptômes tels que des sentiments intenses de tristesse, de désespoir, de manque
de motivation et d'incapacité à éprouver du plaisir dans les activités habituelles.
 «Hypothèse amine de la dépression»
affirme que la dépression est causée par une carence en monoamines, en particulier
en noradrénaline (noradrénaline, NE) et en sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT).
La dépression peut être soulagée par des médicaments qui augmentent la
disponibilité de noradrénaline et de sérotonine.

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Sérotonine (5HT) Noradrénaline (NA)
 Antidépresseurs / I. Introduction
I.1 Définition – Intérêt Thérapeutique
• Médicaments essentiels des épisodes dépressifs caractérisés ou majeurs d’intensité modéré et
sévère
• Ce sont des stimulants psychiques (psychoanaleptiques) mais leur action élective sur la
régulation de l’humeur les distingue des stimulant de la vigilance (amphétamines) qui aggravent
les dépressions endogènes.
• Schématiquement ils ont 3 activités
- Sur l’humeur triste : action thymo analeptique qui définit la qualité antidépressive du
médicament
- Sur l’anxiété : action sédative
- Sur l’inhibition : action psychotonique ou désinhibitrice
• La plupart des Antidépresseurs agissent en augmentant la concentration intrasysnaptique de la
Noradrénaline et de la Sérotonine
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• Les autres ont des mécanismes d’action différents
 Antidépresseurs
Les Antidépresseurs
/ I. Introduction

Définition – Intérêt Thérapeutique

 L'efficacité thérapeutique de tous les antidépresseurs n'est pas immédiate, mais

nécessite une administration répétée sur une période prolongée (au moins 2 à 3
semaines avant le début de l'amélioration).

 Classes d'antidépresseurs
1. Antidépresseurs tricycliques (ATC).
Imipramine, désipramine, nortriptyline, protryptyline, amytriptiline, doxépine.
2. Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO).
Isocarboxacide, phénelzine, tranylcypromine. Lithium (trouble bipolaire seulement)
3. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS).
Fluoxétine, sertraline, paroxétine, citalopram, escitalopram
4. Antidépresseurs atypiques.
Nouveaux ACT: duloxétine, venlafaxine, mirtazapine, trazodone
5
 Les Antidépresseurs
II.1. Antidépresseurs tricycliques (ATC)
Les antidépresseurs tricycliques (ATC) sont des composés chimiques utilisés
principalement comme antidépresseurs.
Ce sont les plus anciens antidépresseurs, également appelés antidépresseurs de 1ère
génération.
• Reliés structurellement aux antipsychotiques phénothiaziniques.
• Les antidépresseurs tricycliques peuvent être des amines tertiaires ou secondaires.
Ils augmentent les niveaux de NA et 5HT en empêchant leur recapture neuronale=>
durée prolongée des effets post-synaptiques

Quelques tricyliques et hétérocycliques couramment utilisés

• Amitriptiline (Elavil®) - Métabolite est la nortriptyline
• Imipramine (Trofanil®) - le prototype d'ATC
• Desipramine (Norpramine®) - métabolite actif de l'imipramine.
• Clomipramine (Anafranil®)
• Doxépine (Sinequin®) 5
 Les Antidépresseurs
II.1. Antidépresseurs Tricycliques (ATC)
 Structure
A. IMINODIBENZYLES ou dibenzoazépines B) DIBENZOCYCLOHEPTENES ET COMPOSES
APPARENTES

N Cl N CH3
CH3
CH2 CH2 CH2 N CH2 CH2 CH2 N
CH3
CH3 CH3
CH CH2 CH2 N
R R
IMIPRAMINE Tofranil CLOMIPRAMINE Anafranil CH3
R R
AMITRIPTYLINE Elavil , Laroxyl

Dibenzoxépine
O S
N CH3
CH2 CH CH2 N
CH3 CH3 CH3 CH3
CH CH2 CH2 N CH CH2 CH2 N
R
TRIMIPRAMINE Surmontil CH3 CH3
R R
DOXEPINE Quitaxon DOSULEPINE Prothiaden
 Les Antidépresseurs
II.1. Antidépresseurs Tricycliques (ATC)
 Structure
C) DIBENZOXAZEPINES D) DIBENZOBICYCLOCTADIENES

Cl N
N
CH3
CH2 CH2 CH2 N
N CH3
H R
MAPROTILINE Ludiomil
R
AMOXAPINE Défanyl

5
 Les Antidépresseurs
1. Antidépresseurs Tricycliques (ATC)
 Mécanismes d’action des antidépresseurs
Ils sont inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.
 concentration de ces neurotransmetteurs dans la fente synaptique,
 amélioration de la neurotransmission et favorise un état psychologique
«normal».
 Les Antidépresseurs
II.1. Antidépresseurs Tricycliques (ATC)
 Mécanismes d’action des antidépresseurs
Trois types d'activité chez les antidépresseurs tricycliques :

 les molécules sédatives ou anxiolytiques : Maprotiline et Amoxapine par

exemple. Il faut donc les administrer le soir. Elles sont utiles dans le cas de
dépression anxieuse, agitée, réactionnelle, ou si le risque suicidaire est élevé ;

 les molécules antalgiques : Amitriptyline par exemple. La dose antalgique sera

alors minorée par rapport à la dose antidépressive (consensus entre 20-50 mg
le soir) ;

 les molécules intermédiaires ou psychotoniques : Clomipramine et imipramine

par exemple. Dans ce cas, on les prendra avant 17 heures. Elles sont utilisées
dans le cas d'inhibition psychomotrice, d'asthénie, mais sont à éviter si le
risque suicidaire est élevé car on observe une levée des inhibitions.
 Antidépresseurs Tricycliques

I.2 Relation activité structure (RSA)

• Les antidépresseurs tricycliques ont des structures similaires aux

phénothiazines antipsychotiques.
• Cependant, comme les angles entre les cycles tricycliques sont différents,
ils ont des activités différentes.
• La chaîne alkyle latérale et le groupe amino n'affectent pas autant
l'activité.

e 8
 Antidépresseurs Tricycliques

I.2 Relation activité structure (RSA)

•Structure générale: Deux cycles aromatiques maintenus en disposition oblique par un
troisième cycle central et une chaîne de trois ou parfois deux atomes liée à un groupe
amino aliphatique substitué par un monométhyle ou un diméthyle
• Le cycle central du cycle tricyclique des antidépresseurs est constitué de 7 ou 8
atomes. Cela permet à la molécule de se plier davantage et d'avoir un angle plus petit
par rapport aux phénothiazines.
• Par exemple, dans la chlorpromazine, l'angle entre deux cycles phényle est de 139 °,
alors que dans l'antidépresseur imipramine, il est de 130 °.

Phénothiazine (neuroleptique) Dibenzazépine (antidépresseur) 8

 Antidépresseurs Tricycliques

I.2 Relation activité structure (RSA)

•La chaîne latérale des antidépresseurs est composée de 3 atomes de carbone
similaires aux neuroleptiques. Dans certains composés, la chaîne latérale contient 2
atomes de carbone. La présence de 4 atomes de carbone ou la ramification diminue
l'activité.
• Le groupe amino est tertiaire ou secondaire, les substituants méthyle sur l'activité
d'augmentation du groupe amino. Les substituants plus gros que le méthyle, tels que
l'éthyle, réduisent l'activité et augmentent la toxicité.

e
8
 Antidépresseurs Tricycliques

I.2 Relation activité structure (RSA)

•Il peut y avoir ou non une insaturation au niveau de la liaison C10-C11 de la
dibenz [b, f] azépine et de ses dérivés.
• Le pont CH 10-C11 peut être remplacé par ses groupes isostères –CH2 -N-, –CH2 -O- et
–CH2 -S-.
• Le remplacement de l'atome N en position 5 par l'atome C n'a pas d'incidence sur
l'activité.
• Les substitutions 3-chloro, 10-méthyle ou 10,11-diméthyle améliorent l'activité.
• L'élimination d'un des noyaux benzéniques de la structure tricyclique le rend
inactif.

e
8
 I. Antidépresseurs Tricycliques
I.4 Aspects thérapeutiques
• Principales indications
- Dépression, quelle que soit son intensité, et prévention des rechutes dépressives (toutes les molécules)
- Trouble panique (prévention de la récurrence des attaques de panique, clomipramine et imipramine)
- Trouble obsessionnel compulsif (clomipramine)
- Antalgique dans les algies rebelles et céphalées de tension (amitriptyline, clomipramine et imipramine)
- Énurésie de l'enfant (amitriptyline et imipramine)
- Troubles bipolaires (anciennement troubles maniaco-dépressifs)
• Effets secondaires
- Effets anticholinergiques périphériques : sécheresse buccale, constipation, rétention urinaire, mydriase, vision
trouble et tachycardie.
- Effets anticholinergiques centraux : confusion mentale, tremblements des extrémités, risques épileptogènes.
- Blocage α2 adrénergique périphérique : risque d'hypotension orthostatique, de tachycardie réactionnelle.
- Effets anti H1 (histamine) central : sédation, prise de poids car inhibition du centre de la satiété.
- Levée de l'inhibition suicidaire : il sera nécessaire d'associer un neuroleptique sédatif si on a des craintes pour le
patient.
- Dyskinésie tardive (mouvements anormaux involontaires du corps, en particulier du visage permanents même après
l'arrêt du traitement), surtout associée à l'amoxapine (Asendin), à l'amitriptyline (Elavil) et à l'imipramine (Tofranil)
- Troubles sexuels: baisse de la libido, troubles de l'érection...
 I. Antidépresseurs Tricycliques
I.4 Aspects thérapeutiques
• Contre-indications
Contre-indications absolues
- Hypertrophie bénigne de la prostate et antécédents de rétention aiguë d'urine glaucome aigu à angle fermé
infarctus du myocarde récent, coronaropathie non stabilisée
- Insuffisance cardiaque décompensée
- Bloc auriculo-ventriculaire de haut degré
- Association avec les IMAO non sélectifs
- Allaitement
Contre-indications relatives
-Insuffisance rénale et hépatique
- Epilepsie
- Grossesse (1er trimestre surtout)

• Surdosage
En cas de surdosage aux antidépresseurs tricycliques, on observera deux effets principaux :
- une cardiotoxicité : l'effet atropinique et l'effet quinidine like (la quinidine est un antiarythmique) vont entraîner
une augmentation du temps de conduction cardiaque et provoquer une arythmie.
- des convulsions : cela s'observe même chez les patients non épileptiques, et principalement en cas de surdosage à
la maprotiline.
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 II.2. Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

II. Définition – Intérêt Thérapeutique

• Les inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAOI) sont des produits chimiques qui
inhibent l'activité de la famille des enzymes monoamine oxydase. Ils ont une longue
histoire d'utilisation comme médicaments prescrits pour le traitement de la
dépression.
• Les IMAOs augmentent les niveaux de noradrénaline, sérotonine et dopamine en
empêchant leur métabolisme
• En raison des interactions potentiellement mortelles entre le régime alimentaire et les
médicaments, les inhibiteurs de la monoamine oxydase ont toujours été réservés
comme dernière ligne de traitement, uniquement lorsque d'autres classes
d'antidépresseurs (par exemple, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine et les antidépresseurs tricycliques) ont échoué.

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 II. 2. Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

Définition – Intérêt Thérapeutique

• La monoamine oxydase (MAO) est la principale enzyme responsable du métabolisme

de la réaction de désamination de la 5-HT, de la NA, de la tyramine et de la dopamine.

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 II.2. Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

 Structure

A) IMAO DE 1ère GENERATION (Non Sélectifs) B) IMAO DE 2ème GENERATION (Sélectifs de type A)
O O
O
H N
N CH3 N
N H
H
N CH3 Cl
R
R MOCLOBEMIDE Moclamine
IPRONIAZIDE Marsilid

Phenelzine (Nardil, Nardelzine (R)

2-phenylethylhydrazine
 II.2. Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

 Mécanismes d’action des antidépresseurs

Comme leur nom l'indique, les IMAO inhibent
l'activité des monoamines oxydases, un groupe
d'enzymes dégradant les monoamines comme
la sérotonine, et les catécholamines (dopamine
et noradrénaline notamment).
 Concentration de ces neurotransmetteurs
dans les synapses.

Il est également possible que la fumée de

cigarette contienne des IMAO, ralentissant la
dégradation de dopamine, et ainsi soutenant
l'addiction déjà présente à la nicotine
 II.3. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Définition – Intérêt Thérapeutique

 Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) sont les

antidépresseurs les plus couramment prescrits.
 Augmenter les niveaux de sérotonine spécifiquement en empêchant leur
recapture neuronale.
Même efficacité que les ATE, mais moins d’effets secondaires et pas de sédation
que beaucoup des composés tricyliques.
 Les ISRS sont structurellement distincts des tricycliques et ne sont pas
chimiquement liés ou "similaires" chimiquement les uns aux autres. Ainsi, si un
patient ne répond pas à un seul ISRS, il peut répondre à un autre ISRS.
Fluoxétine (Prozac®) Le premier SSRI approuvé par la FDA (1987),

Métabolite actif déméthylé, la norfluoxétine, entraînant une accumulation

considérable de médicament.
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 II.3. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
N C
O CH3
 Structure
N
CH3
Cl
Cl
F
R
CITALOPRAM (mélange racémique) Seropram
R NH
ESCITALOPRAM (énantiomère S) Seroplex
O

F O O
NHCH3
O R
N NH2 PAROXETINE SERTRALINE Zoloft
R R
CH3 Deroxat , Divarius
OCH3
F3 C O N
CH3 F3 C
R R
FLUOXETINE Prozac FLUVOXAMINE Floxyfral

- la Paroxétine (Paxil®) - la plus haute affinité pour le transporteur 5-HT, aucun métabolite actif
- Sertraline (Zoloft®) - a un métabolite actif desméthyl
- le citalopram (Celexa®) - le plus sélectif pour le transporteur 5-HT, le métabolite actif desméthyle
- Escitalopram (Lexapro®) - l'isomère S (+) du (±) citalopram, qui conserve la sélectivité 5-HT la plus élevée
- Fluvoxamine (Luvox®) - Pas de métabolites actifs, demi-vie plus courte (4-10 heures) que les autres ISRS 11
 II.4. Antidépresseurs atypiques
II.5 Définition
Les antidépresseurs atypiques
- Ils ne rentrent pas dans les autres classes d'antidépresseurs.
- Ce sont des médicaments uniques qui agissent différemment les uns des autres.
Ces antidépresseurs sont des antidépresseurs plus récents (de deuxième génération) et ont
tendance à avoir moins d'effets secondaires que les plus âgés (de première génération).

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 5. Antidépresseurs atypiques
II.5 Mode d’action
Ce sont soit
1- des inhibiteurs selectifs de la recapture de la serotonine et de la
noradrenaline (IRSNa)
CH3
H2N
CH3 N
H3C
OH
N CH3

O
CH3O
R R
MILNACIPRAN Ixel VENLAFAXINE Effexor

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 5. Antidépresseurs atypiques
II.5 Mode d’action
2 - soit des antagonistes spécifiques de la Sérotonine et de la
Noradrenaline :(nassa)
N
N N

N N
CH3 CH3
R R
MIANSERINE Athymil MIRTAZAPINE Norset

O CH3
O
S N

HN
COOH
R
TIANEPTINE Stablon

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 5. Antidépresseurs atypiques
II.5 Aspects thérapeutique

- Ils induisent peu d’effets indésirables et sont moins cardiotoxiques donc

présentent moins de risque en cas de surdosage

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 III. Conclusion

-Aucun Tricyclique ne possède une activité antidépressive supérieure à un autre

et le choix du médicament est déterminé en fonction des effets secondaires les
plus acceptables ou recherchés

- Les Tricycliques possèdent une structure proche de celle des phénothiazines

et les mêmes effets bloquants des récepteurs muscariniques, α adrénergiques
et histaminiques

- Leurs toxicités cardiaques surtout en cas de surdosage peut entrainer une mort
subite

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